Клопидогрел в профилактике тромботических осложнений у пациентов с коронарным атеросклерозом после чрескожных коронарных вмешательств

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 05.05.2010 стр. 675
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Лупанов В.П. Клопидогрел в профилактике тромботических осложнений у пациентов с коронарным атеросклерозом после чрескожных коронарных вмешательств // РМЖ. 2010. №10. С. 675

Одним из ведущих направлений в фармакотерапии ишемической болезни сердца (ИБС), профилактике развития инфаркта миокарда (ИМ) и улучшении прогноза больных является рациональное назначение оральных дезагрегантов, и прежде всего клопидогрела. Механизм действия клопидогрела заключается в ингибировании АТФ–зависимой агрегации тромбоцитов путем необратимого связывания с белковым рецептором мембраны P2Y12. Обычно клопидогрел применяется в сочетании с малыми или средними дозами ацетилсалициловой кислоты (АСК), т.к. отмечается синергизм действия этой комбинации в подавлении цикла арахидоновой кислоты и АДФ–индуцированной активации тромбоцитов, а также в уменьшении коллаген– и тромбин–индуцированной агрегации [1] .

Одним из ведущих направлений в фармакотерапии ишемической болезни сердца (ИБС), профилактике развития инфаркта миокарда (ИМ) и улучшении прогноза больных является рациональное назначение оральных дезагрегантов, и прежде всего клопидогрела. Механизм действия клопидогрела заключается в ингибировании АТФ–зависимой агрегации тромбоцитов путем необратимого связывания с белковым рецептором мембраны P2Y12. Обычно клопидогрел применяется в сочетании с малыми или средними дозами ацетилсалициловой кислоты (АСК), т.к. отмечается синергизм действия этой комбинации в подавлении цикла арахидоновой кислоты и АДФ–индуцированной активации тромбоцитов, а также в уменьшении коллаген– и тромбин–индуцированной агрегации [1] .
В 1997 году клопидогрел был разрешен к применению после исследования СARPIE (Clopidоgrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) [2], проведенному у 19185 пациентов с атеросклеротическими проявлениями в различных артериальных бассейнах. Длительность исследования колебалась от 1 года до 3 лет (в среднем 1,9 года). Исследование показало способность клопидогрела (75 мг/сут.) более эффективно, чем АСК (325 мг/сут.), снижать суммарный риск таких осложнений, как ишемический инсульт, ИМ и сердечно–сосудистую смерть (статистически значимое снижение риска составило 8,7%). Лучшие результаты лечения клопидогрелом были получены у пациентов с перемежающейся хромотой, после коронарного шунтирования, с сахарным диабетом, с атеросклеротическим поражением нескольких сосудистых бассейнов и рецидивирующими ишемическими событиями.
В течение последних нескольких лет в научной литературе активно обсуждаeтся проблема, касающаяся позднего тромбоза покрытых лекарствами стентов. Поводом для ее возникновения стали результаты некоторых аутопсийных исследований, в которых наблюдались замедленная реэндотелизация, отложения фибрина и инфильтрация воспалительными клетками в области опорных участков стента, что может свидетельствовать о высоком потенциальном риске тромбоза [3]. Тромбоз может развиться как во время процедуры или непосредственно после имплантации стента, так и в последующем отдаленном периоде.
Возврат симптомов заболевания (стенокардии) более чем через 6 мес. после успешного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) обычно связан с прогрессированием атеросклеротического процесса в другом сосуде и значительно реже является результатом внутристентового рестеноза.
Антитромбоцитарная терапия при ЧКВ. На ре­зультат ЧКВ влияет адекватность проводимой медикаментозной терапии, направленной на уменьшение риска тромботической окклюзии артерии как в ближайшем, так и в отдаленном послеоперационном периоде.
Существует большое количество современных антитромботических препаратов различных классов, рациональное применение которых позволяет существенно улучшить ближайший и отдаленный результат ЧКВ, а также значительно уменьшить риски как тромботических, так и геморрагических осложнений [4]. К основным препаратам, применяющимся для профилактики тромботических осложнений при выполнении ЧКВ, относятся антитромбоцитарные препараты, такие как АСК, производные тиенопиридинов (тиклопидин, клопидогрел, прасугрель) [5,6].
АСК блокирует циклооксигеназу–1 тромбоцитов, нарушая синтез в них тромбоксана А2. Таким образом, АСК необратимо подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном, АДФ и тромбином.
Механизм антиагрегантного действия тиенопиридинов (тиклопидин и клопидогрел) связан с подавлением АДФ–индуцированной агрегации тромбоцитов путем необратимого связывания с белковым рецептором мембраны Р2Y12.
Тиклопидин – эффективное антитромботическое средство, но обладающее нежелательными побочными эффектами, среди которых возможность развития гиперхолестеринемии и нейтропении; описаны также случаи тромбоцитопении, анемии и тромботической тромбоцитопенической пурпуры.
После того как клопидогрел в сравнительных исследованиях [7] показал в 2 раза лучший профиль безопасности по сравнению с тиклопидином, он практически полностью заменил тиклопидин в большинстве клинических ситуаций и клинических рекомендациях.
В настоящее время интервенционная кардиология является одной из основных сфер применения клопидогрела. При использовании нагрузочной дозы препарата в 300 мг ингибирование агрегации тромбоцитов начинается через 2 часа и достигает пика через 48 часов. Учитывая синергизм действия, клопидогрел чаще применяется в сочетании с АСК. Двойная антитромбоцитарная терапия (АСК + клопидогрел) позволила в 90–х годах XX века во многом справиться с острыми и подострыми осложнениями ангиопластики и коронарного стентирования, снизив частоту развития тромбоза стента до уровня менее 1% [8–10]. Однако она не смогла повлиять на рестеноз.
Схемы и оптимальная продолжительность на­значения клопидогрела. В настоящее время со­гласно международным рекомендациям при проведении ЧКВ всем больным следует заранее назначать двухкомпонентную антитромбоцитарную терапию. При этом клопидогрел можно назначать: 1) в нагрузочной дозе 300–600 мг (совместно с АСК, доза которой будет зависеть от конкретной клинической ситуации) не менее чем за 6 ч до вмешательства; 2) либо следует начать принимать клопидогрел в дозе 75 мг в сутки (совместно с АСК в дозе 100 мг в сутки) за 5–7 дней до планового ЧКВ, что позволит достичь оптимального уровня подавления агрегации тромбоцитов.
Адекватная антиагрегантная терапия перед проведением ЧКВ включает: АСК 75–125 мг (более 5 дней, либо 325 мг однократно) и клопидогрел 300–600 мг (за 5 дней по 75 мг, либо за 24 ч однократно). После ЧКВ назначается АСК в дозе 75–125 мг в сутки постоянно и клопидогрел 75 мг при имплантации непокрытых металлических стентов (НМС) – как минимум, в течение 4 не­дель, в идеале – 12 месяцев, при имплантации стентов, выделяющих лекарства (СВЛ) – на срок не менее 1 года (табл. 1).
Тромбоз стентов, выделяющих лекарства, и риск преждевременной отмены клопидогрела. В большинстве ранних исследований с установкой стентов, покрытых сиролимусом, двойная антитромбоцитарная терапия продолжалась в среднем 2–6 месяцев, за исключением одного исследования, в котором все больные получали терапию в течение 12 месяцев. В этих сериях наблюдений частота острого и подострого тромбоза стента находилась в интервале 0,2–1,1% [12].
Научная группа из Роттердама [13] опубликовала результаты серии наблюдений 2602 пациентов (998 со стентами «Cypher» и 1202 cо стентами «TAXUS»), в которых поздний тромбоз развивался у 15 человек (0,23%).
Таким образом, первичные наблюдения показывают, что частота позднего тромбоза стента является относительно низкой, однако, это осложнение характеризуется крайне неблагоприятным исходом (9–месячный уровень смертности равнялся 49%).
Следует подчеркнуть, что острый тромбоз (в течение первых суток после вмешательства) и подострый тромбоз стента (любой тромбоз стента, возникающий более чем через 30 суток до 1 года после имплантации стента) относительно просто диагностировать в стационаре, поскольку изменение клинической ситуации потребует проведения дополнительной коронарной ангиографии, которая способна подтвердить наличие тромба. Постановка диагноза значительно затрудняется при развитии отдаленных клинических осложнений, при которых роль тромбоза стента определить достаточно сложно.
При увеличении времени от проведения ЧКВ диагностика тромбоза затруднена; например, если пациент внезапно умирает через 15–16 месяцев после процедуры. При отсутствии аутопсийного исследования не представляется возможным определить, связано ли это значимое событие с тромбозом стента или оно обусловлено, главным образом, прогрессированием ИБС и коронарного атеросклероза. Таким образом, все еще остается некоторая неопределенность в отношении позднего тромбоза стента, несмотря на то, что его частота не является особенно высокой (0,23–0,35%). Тромбоз стента является одной из основных причин ИМ, экстренной операции коронарного шунтирования, повторного ЧКВ и летального исхода.
Проблеме позднего тромбоза стента было посвящено исследование BASKET LATE [14]. Цель его заключалась в сравнительной оценке частоты поздних тромбозов у больных с имплантацией СВЛ или НМС после прекращения терапии клопидогрелом. В этом исследовании участвовало 743 пациента (у 433 был установлен СВЛ, у 244 – НМС). Через год от вмешательства потребность в реваскуляризации пораженного сосуда была достоверно ниже в группе с имплантацией СВЛ (4,5% против 6,7%). Тем не менее, частота дополнительных событий, связанных с тромбозом стента, имела тенденцию к повышению у больных с имплантацией СВЛ, чем у больных с имплантацией НМС (2,6% против 1,3%). Эта зависимость не была статистически достоверной – возможно, в связи с малым числом наблюдений и недостаточной «мощностью» исследования. Другими словами, на каждые 100 больных с имплантацией СВЛ приходится 3 случая смерти или инфаркта миокарда; в то же время данное вмешательство позволяет предотвратить 5 случаев повторной реваскуляризации пораженного сосуда. Данный компромисс имеет большое клиническое значение, если у большинства больных проводится имплантация СВЛ.
В нескольких исследованиях показано возникновение поздних тромбозов стентов у пациентов после имплантации СВЛ после преждевременного прекращения приема клопидогрела [15,16]. Spertus J.A. и соавт. [17] опубликовали анализ из регистра PREMIER 500 больных с острым инфарктом миокарда, леченных с применением стентов, выделяющих лекарства. Смерт­ность пациентов, которые в течение последующих 11 месяцев прекратили терапию тиенопиридинами, была 7,5% в сравнении с 0,7% у тех, кто не прекращал терапию (отношение рисков 9,0, р<0,0001). Хотя сведения о частоте тромбоза не сообщались, можно предположить, что многие смерти были обусловлены коронарной болезнью сердца. Рекомендации ВНОК, Евро­пейские, AHA/ACC [18,19] советуют постоянно применять клопидогрел, по крайней мере, в течение 12 месяцев после имплантации стентов.
В рекомендациях Американской коллегии торакальных врачей по антитромботическому лечению и тромболитической терапии [11] указывается, что профилактическая терапия АСК и клопидогрелом должна проводиться в течение 1 года. В некоторых случаях эти сроки предлагается увеличить, однако пока отсутствуют данные для обоснования более длительной (более 1 года) двойной антитромбоцитарной терапии [20,21].
Оптимальная нагрузочная доза клопидогрела. Впервые целесообразность нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг была доказана в 2002 году в исследовании CREDO [22]. В этом же исследовании было установлено также оптимальное время ее введения (за 6 ч до планового ЧКВ) и оптимальная продолжительность комбинированной терапии клопидогрелом и АСК после ЧКВ (12 месяцев). В дальнейшем целесообразность нагрузочной дозы 300 мг была подтверждена на популяции пациентов с острым коронарными синдромами, а также в подгруппе пациентов, получивших инвазивное лечение (PCI–CURE при ОКС без подъема ST и PCI–CLARITY – при остром ИМ) [23, 24].
В двух группах больных ИБС в течение 30 дней после ЧКВ назначали клопидогрел в дозе 75 и 150 мг в сутки. Большая доза препарата ассоциировалась со снижением реактивности тромбоцитов и большим увеличением ингибирования тромбоцитов по сравнению с общепринятой дозой 75 мг в сутки [25]. Увеличение нагрузочной дозы клопидогрела до 600–900 мг и более существенно снижает агрегацию тромбоцитов по сравнению со стандартной дозой. Исследование RELOAD [26] показало, что такой эффект высоких нагрузочных доз отмечается и у больных стабильной стенокардией, которые ранее длительно принимали клопидогрел. В исследованиях [27,28] было продемонстрировано достоверное уменьшение частоты сердечно–сосудистой смертности и несмертельного инфаркта миокарда после применения высоких доз клопидогрела в ближайшем и отдаленном (до 6 мес.) периоде.
В августе 2009 года группа исследователей представила предварительные результаты клинического исследования CURRENT–OASIS 7 на конгрессе Евро­пейского общества кардиологов в Барселоне. В этом крупнейшем клиническом исследовании [29], в котором приняло участие 25087 пациентов, по оценке различных режимов дозирования препарата клопидогрел плюс АСК у различных групп пациентов с острым коронарным синдромом: нестабильная стенокардия, ИМ без подъема сегмента ST, ИМ с подъемом сегмента ST. Иссле­дование проводилось с целью оценки эффективности и безопасности интенсивного режима применения клопидогрела (нагрузочная доза 600 мг в первый день, затем поддерживающая доза 150 мг в сутки во 2–7–й день, затем 75 мг в 8–30–й день) по сравнению с зарегистрированной (стандартной) дозировкой клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг в первый день, затем 75 мг – во 2–30–й дни) у пациентов, которым планировалось использовать раннюю инвазивную стратегию лечения при помощи ЧКВ. Группы были рандомизированы и по дополнительному приему АСК– в низкой дозе 75–100 мг и в высокой дозе 300–325 мг. Комбинированная первичная конечная точка (смерть от сердечно–сосудистого заболевания, ИМ или инсульт через 30 дней) для всей исследуемой популяции при оценке различий между высокодозированным и стандартным режимами клопидогрела не достигла статистически достоверных отличий (4,2% против 4,4%, ОР 0,95, р=0,37). Для клинически значимых подгрупп, в отношении которых был проведен заранее запланированный предварительный анализ, таких как группа ЧКВ (70% исследуемой популяции, 17232 пациента) наблюдались значимые различия в отношении конечных исходов. В данной подгруппе анализ показал улучшение исходов у пациентов, получавших препарат в более высокой дозировке (600 мг – нагрузочная доза в 1–й день, 150 мг во 2–7–й день, 75 мг в 8–30–й день) по сравнению со стандартной дозировкой (300 мг – нагрузочная доза в 1–й день, 75 мг – во 2–30–й дни), что подтверждается снижением комбинированной конечной точки (количество случаев летального исхода в связи с сердечно–сосудистыми заболеваниями, ИМ и инсульта на 15,4% (4,5% по сравнению с 3,9%, р=0,037). Кроме того, анализ показал значительное (на 42%) снижение относительного риска доказанного тромбоза стента (1,2% против 0,7%, р=0,001) при применении клопидогрела в высокой дозировке по сравнению со стандартным приемом дозирования.
Параметры достижения основной конечной точки безопасности оценивались по строгим критериям кровотечений, разработанным группой OASIS, при этом наблюдалось достоверное увеличение частоты кровотечений при применении высоких доз клопидогрела по сравнению со стандартным режимом терапии во всей исследуемой популяции (2,5% по сравнению с 2,0%, ОР 1,25, р=0,01) и в популяции ЧКВ (1,6% против 1,1%, ОР 1,44, р=0,006). При этом не наблюдалось статистически значимых отличий по частоте внутричерепных кровотечений как в общей популяции, так и в популяции ЧКВ.
Данные исследования СURRENT–OASIS 7 могут стать основанием для широкого использования на практике удвоенных нагрузочной и поддерживающей доз клопидогрела. Причем речь идет о краткосрочном применении поддерживающей дозы (1 неделя), которое не может существенно сказаться на общей стоимости лечения. Кроме обоснования целесообразности практического применения удвоенных доз клопидогрела в связи с ЧКВ, данные CURRENT–OASIS 7 важны с точки зрения значимости результатов сравнительных испытаний этого препарата с новыми антитромбоцитарными агентами - прасугрелем, тикагрелором. Проявятся ли преимущества новых лекарственных средств при их сравнении с удвоенной дозой клопидогрела у пациентов, подвергнутых ЧКВ, покажут дальнейшие исследования.
Долгосрочный прогноз больных ИБС в течение двух лет после ЧКВ. При использовании НМС риск тромбоза стента практически ограничивался госпитальным периодом (7–10 дней) и сводился к минимуму спустя месяц после имплантации. Широкое внедрение в клиническую практику СВЛ отмечено тенденцией к сохранению тромбогенности этих эндопротезов в более поздние сроки. В нескольких исследованиях было показано, что риск позднего тромбоза СВЛ сохраняется на стабильном уровне в течение второго года после вмешательства [30,31,32], что требует дополнительных исследований и поиска решений данной проблемы.
Eisenstein E.L. и соавт. [33] сообщили об обсервационном исследовании с участием 4666 больных ИБС (длительность наблюдения 6, 12, и 24 мес. после стентирования). У больных, леченных с применением НМС (3165 чел), продолженное использование клопидогрела не повлияло на частоту случаев смерти и ИМ между 6 и 12 месяцами. В противоположность этому у больных с СВЛ (1501 чел) продолженное использование клопидогрела через 6, 12, и 24 месяца ассоциировалось с уменьшением частоты случаев смерти или комбинированной суммарной точки (смерть + ИМ) во всех временных интервалах (табл. 2). В случае прекращения приема клопидогорела при имплантации СВЛ частота неблагоприятных исходов сопоставима с таковой, если установлены НМС.
Современным методом оценки рестеноза после ЧКВ является внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) или коронарная ангиоскопия [34,35]. Измерение размеров артерии посредством ВСУЗИ (минимальные и максимальные диаметры, площадь поперечного сечения), площадь и структура атеросклеротических бляшек (в том числе атером, не видимых на коронарографии), оценка вероятности атеротромбоза, осложнений ЧКВ (диссекций) дополняют и уточняют данные ангиографического исследования. Выполнен­ные ВСУЗИ через 6 и 9 мес. после имплантации СВЛ выявили низкую степень (менее 50%) эпителизации эндопротезов вследствие высокой антипролиферативной активности лекарственного вещества. Металли­ческая поверхность стента остается морфологическим субстратом тромбоза и способствует повышенному риску его возникновения. Некоторые исследования выявили также глубокое деструктивное воздействие рапамицин–покрытых стентов на сосудистую стенку с образованием локальных сосудистых аневризм в отдаленном периоде, что также является существенным фактором риска развития острых сосудистых осложнений. ВСУЗИ помогают определить степень эндотелизации после имплантации стентов [36].
В таблице 3 представлены предикторы тромбоза СВЛ (drug–eluting stents), принимая во внимание применение пациентами длительной двойной антитромбоцитарной терапии.
Представляется логичным увеличить длительность комбинированной антитромбоцитарной терапии у больных с имплантацией СВЛ в связи с дистальным стенозом левой основной коронарной артерии. Это обосновывается двумя причинами: поражение в области бифуркации является одним из факторов, определяющих риск тромбоза стента, и тромбоз в этой области практически всегда приводит к немедленной смерти. Больные сахарным диабетом также могут рассматриваться в качестве кандидатов на более продолжительное профилактическое антитромбоцитарное лечение. Сахарный диабет является высокотромбогенным состоянием, и хотя пока еще нет более точной информации, представляется логичным продление комбинированной антитромбоцитарной терапии на несколько больший период (более 1 года) у этой категории больных. Результаты немногочисленных наблюдательных исследований показали, что при отсутствии кровотечений и других противопоказаний двойная антитромбоцитарная терапия может быть продолжена более года, однако максимальная ее длительность пока не определена [38].
Представленные выше положения о сроках лечения клопидогрелом требуют дополнительного подтверждения в рандомизированных клинических исследованиях, которые должны продемонстрировать не только пользу такой терапии, но и риски кровотечения, а также оценить ее экономическую эффективность. Основными причинами прекращения двойной антитромботической терапии после ЧКВ с имплантацией стента с лекарственным покрытием являлись: кровотечение, прием сопутствующей антикоагулянтной терапии, хирургические вмешательства, гастрит и гастроэзофагальный рефлюкс, аллергия [39].
Долгосрочная тройная антитромботическая терапии после ЧКВ. У пациентов, перенесших ЧКВ, применение антагонистов витамина К не рекомендуется, если к ним нет специальных показаний [38]. Однако иногда пациенты с установленным стентом имеют абсолютные показания к приему витамина К. В таком случае, несмотря на потенциально более высокий риск кровотечений, необходимо использовать тройную антитромботическую терапию: варфарин (целевое МНО 2,0–2,5) + АСК 75 мг в сутки + клопидогрел 75 мг в сутки.
В проспективном многоцентровом исследовании SNENTICO [40] у 349 пациентов было показано, что использование тройной антитромбоцитарной терапии (от 2 до 12 мес.) увеличивает риск осложнений, в первую очередь тяжелых и средних кровотечений. Больные были разделены на две группы: первая – группа из 234 пациентов, которые прекратили прием антикоагулянтов (22±31 день), вторая (125 пациентов), в которой терапия не прекращалась. Основные характеристики групп были сопоставимы. Частота инсультов в двух группах достоверно не отличалась. Тяжелые и средней тяжести кровотечения встречались в 2,1 и 6,4% (р=0,04) [41]. При необходимости приема тройной антитромботической терапии и высоком риске кровотечений эксперты рекомендуют в случае установки НМС снизить длительность применения клопидогрела до 2–4 недель. При установке СВЛ и доказанной необходимости приема клопидогрела не менее 12 месяцев – исключить из тройной схемы АСК [40].
Из–за важности двойной антитромботической терапии АСК и клопидогрелом после имплантации стента, особенно если рассматривается СВЛ, лечащим врачам следует убедиться в том, что пациент может следовать предписаниям двойной антитромботической терапии продолжительностью 1 год. Пациентов также следует проинструктировать о необходимости проконсультироваться со своим лечащим врачом перед прекращением любой антитромботической терапии, поскольку резкое прекращение ее может сопровождаться риском тромбоза стента – сoбытия, которое может привести к инфаркту миокарда или даже смерти. Врачам других специальностей следует отложить плановые хирургические процедуры до истечения 12 мес. после имплантации СВЛ. Если хирургическое вмешательство должно быть выполнено быстрее, чем до истечения 12 мес., пациенту следует оставить поддерживающую терапию АСК и минимизировать перерыв в приеме тиенопиридинов [42] .
Специалистами по чрескатеторной кардиоваскулярной терапии предложены рекомендации, когда не следует имплантировать СВЛ во избежание возможных осложнений [43,44]: если запланировано проведение любого хирургического лечения; при наличии у пациента искусственного клапана; при приеме антибиотиков по типу макролидов; при гиперчувствительности к полимеру; если запланировано проведение бифуркационного стентирования; при размере сосуда более 3,5 мм; при стентировании аутовенозных шунтов; при стентировании устьевых стенозов; при наличии у пациента низкой фракции выброса; при остром инфаркте миокарда; при наличии у пациента почечной дисфункции (недостаточности); при стентировании кальцинированного поражения.
В исследовании, проведенном в ФГУ РКНПК Мин­здравсоцразвития РФ [45], наблюдали больных ИБС, которым с марта 2002 г. по сентябрь 2004 г. проводили ЧКВ с имплантацией НМС (275 больных) или стентов с СВЛ (338 больных). К каждому больному осуществлялся индивидуальный подход: решение о необходимости вмешательства и его виде решались лечащим врачом на основании рекомендаций специалистов по инвазивной кардиологии и сердечно–сосудистой хирургии. В течение 3,5 лет наблюдения частота развития основных неблагоприятных событий (общая смертность, сердечно–сосудистая смертность, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт или транзиторная ишемическая атака) в двух группах достоверно не различались (10,7 и 12,4% соответственно). Частота развития поздних тромбозов стента в течение 3,5 лет наблюдения составила: после имплантации СВЛ – доказанных 0,89 % и НМС 0,36%, вероятных – 3,3 и 2,9% соответственно (р>0,05). Потреб­ность в проведении повторной реваскуляризации миокарда (ЧКВ/КШ) при использовании СВЛ составила 10,9% и НМС – 21,5% с достоверным снижением относительного риска развития на 49% вследствие снижения частоты развития внутристентового рестеноза. По данным многофакторного анализа, прямое стентирование и прекращение приема тиенопиридинов в течение 2 месяцев после процедуры являлись основными факторами риска развития позднего тромбоза при использовании СВЛ. После проведения стентирования к моменту окончания наблюдения (3,5 года) пациенты продолжали принимать АСК (90%), b–блокаторы (80%), статины (69%), ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина (65%). Средний срок приема тиенопиридинов составил в группе СВЛ 8,7 мес., в группе НМС 7,1 мес. Приверженность больных к приему лекарственных препаратов оказывало влияние на отдаленный прогноз после проведения вмешательства.
ЧКВ на коронарных артериях является эффективным методом лечения ИБС и ее обострений. Остается проблема рестеноза после вмешательства, хотя его частоту удалось снизить путем использования СВЛ. Благодаря появлению коронарных СВЛ эндоваскулярные методы заняли лидирующие позиции в лечении ИБС. Достигнуто радикальное снижение частоты развития рестеноза стента благодаря антипролиферативным свойствам препаратов, нанесенных на металлическую основу эндопротеза (паклитаксела, сиролимуса и его производного эверолимуса). Наибольшее преимущество от использования СВЛ получают пациенты, страдающие сахарным диабетом, имеющие протяженные поражения коронарных артерий и поражения в артериях малого диаметра, а также с рестенозом после баллонной ангиопластики или стентирования, так как для этих пациентов характерна значительно более высокая частота осложнений и повторных реваскуляризаций.
Основной причиной, которая может ухудшать прогноз пациентов с ИБС после имплантации СВЛ, является поздний тромбоз. Наиболее вероятными механизмами, приводящими к увеличению его частоты, считаются замедление процесса эндотелизации, реакция гиперчувствительности, развитие неполного прилегания стента к стенке сосуда [46,47]. Двойная антитромботическая терапия должна применяться у всех больных, перенесших ЧКВ (баллонную ангиопластику и/или стентирование) [48,49]. Рекомендуется неограниченно долго (пожизненно) принимать АСК в суточной дозе 75–100 мг. Больные с имплантацией СВЛ должны получать в течение 1 года комбинацию антитромбоцитарных препаратов – АСК 100 мг/сут. и клопидогрела 75 мг/сут. Пациентам, перенесшим стентирование, рекомендуется принимать клопидогрел, а не тиклопидин. Через год после имплантации СВЛ все больные должны продолжать принимать АСК (или клопидогрел 75 мг/сут., если АСК плохо переносится) на протяжении всей последующей жизни. Если перед вмешательством врач предполагает повышение заболеваемости, возможных осложнений или недостаточную приверженность к последующему антитромботическому лечению, следует рассмотреть возможность имплантации НМС стента (двойная антитромбоцитарная терапия проводится только в течение 1–3 месяцев), а не СВЛ.
Основная причина подострого или позднего тромбоза стента заключается в прекращении антитромбоцитарной терапии (даже через 1 год после вмешательства, когда больной принимает только АСК) [50,51]. У пациентов с непереносимостью АСК, перенесших ЧКВ, единственной альтернативой является клопидогрел. У пациентов, перенесших ЧКВ, при отсутствии иных абсолютных показаний применение непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К) не рекомендуется. Необ­ходимо, чтобы врачи общей практики, хирурги и анастезиологи не останавливали антитромбоцитарную терапию (в том числе прием АСК). Вопросы прекращения приема антитромбоцитарных препаратов у больных с имплантированными стентами требуют тщательного обсуждения с участием кардиологов, анастезиологов, хирургов и врачей общей практики.
Заключение. Двойная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел в комбинации с АСК) стала основой стратегии предупреждения тромбоза стентов после ЧКВ. Оптимальная продолжительность двойной антитромбоцитарной терапии составляет 12 месяцев, независимо от типа стента. Преждевременное прекращение двойной антитромбоцитарной терапии заметно увеличивает риск тромбоза стента – катастрофического события, которое часто приводит к инфаркту миокарда и/или смерти. Если не ожидается, что больной по экономическим или другим причинам будет соблюдать 12–месячную двойную антитромбоцитарную терапию, это должно рассматриваться, как серьезный аргумент в пользу отказа от применения СВЛ. Необ­ходимо после ЧКВ перед выпиской больных предупредить их о риске преждевременного прекращения приема АСК и клопидогрела. Если необходимы плановые операции (процедуры), при которых существует значительный риск пери– или послеоперационного кровотечения, то они должны быть отложены до того момента, когда больной закончит 12–месячный курс приема клопидогрела.
В России клопидогрел зарегистрирован под различными названиями. Немаловажным фактором при выборе препарата является его стоимость, учитывая длительный курс лечения клопидогрелом. Одним из аналогов клопидогрела является Лопирел – препарат производства компании Актавис, Исландия. Лопирел подтвердил свою биоэквивалентность оригинальному клопидогрелу (рис. 1) [52]. Показаниями к применению Лопирела являются: профилактика атеротромбоза у больных, перенесших ИМ, ишемический инсульт, заболевания периферических артерий, острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q на ЭКГ).

Таблица 1. Применение клопидогрела при чрескожных коронарных вмешательствах [11]
Таблица 2. Прогноз больных ИБС в течение двух лет после ЧКВ в зависимости от типа стента и приема клопидогрела [33]
Таблица 3. Клинические и ангиографические предикторы тромбоза стентов, выделяющих лекарства, при применении длительной двойной антитромбоцитарной терапии [37]
Рис. 1. Кривые концентрации препаратов клопидогрела в крови: тестового (Лопирел, производство компании Актавис) и референсного (оригинальный клопидогрел)

Литература
1. Cadroy Y., Bossavy J.P., Thalamas C. et al. Early potent antithrombotic effect with combined aspirin and a loadoing dose of clopidogrel on experimental arterial thrombogenes in humans. Circulation 2000; 101: 2323–2828.
2. CARPIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CARPIE). Lancet 1996; 348: 1329–1339.
3. Ong A.T., McFadden E.P., Regar E. et al. Late angiographic stent thrombosis (LAST) events with drug–eluting stents. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 2088–2092.
4. Сулимов В.А. Антитромботическая терапия при чрескожных коронарных вмешательствах. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2008; № 3: 91–100.
5. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Батыралиев Т.А. и др. Тиенопиридины в лечении и профилактике сердечно–сосудичстых заболеваний. Часть III. Терапевтическое применение клопидогрела в качестве монотерапии (без ацетилсалициловой кислоты). Кардиология 2009; 12: 63–67.
6. Добровольский А.В. Клопидогрел в лечении заболеваний сердечно–сосудистой системы. Русский мед. журнал 2009; № 8: 558–569.
7. Bhatt D.L., Bertrand M.E., Berger P.B. et al. Meta–analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with clopidogrel after stenting. JACC 2002; 39: 9–14.
8. Kelly R.V., Steinhubl S. Changing roles of anticoagulant and antiplatelet treatment during percutaneous coronary intervention. Heart 2005; 91 (suppl III): 16–19.
9. Явелов И.С. Результаты применения стентов, выделяющих лекарства, и металлических стентов без лекарственного покрытия: объединенный сетевой метаанализ. Consilum Medicum 2008; том 10, № 5: 116–127.
10. King III S.B. Applying drug–eluting stents in clinical practice. Am J Cardiol 2007; 100 (suppl): 25K–31K.
11. 2007 Focused Update of the ACC/АHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC 2008: 51: 172–209.
12. Cutlip D.E, Windecker S., Mehran R. et al. Clinical end points in coronary stent trials. A case for standardized definitions. Circulation 2007; 115: 2344–2351.
13. Serruys Р. W., Ruygrok P., Neuzner J. et al. A randomised comparison of an everolimus–eluting coronary stent with a paclitaxel–eluting coronary stent. Eurointerv. 2006; 2: 286–294.
14. The BASKET–LATE Study. Basel stent cost–effectiveness trial – late thrombotic events trial. Herz 2006; 31(3): 259.
15. Warnholtz A., Ostad M.A.,Velich N. et al. A single loading dose of clopidogrel causes dose–dependent improvement of endothelial dysfunction in patients with stable coronary artery disease: results of a double–blind, randomized study. Atherosclerosis 2008; 196 (2); 689–695.
16. Ho P.M., Fihn S.D., Wang L. et al. Clopidogrel and long–term outcomes after stent implantation from acute coronary syndrome. Am Heart J 2007; 154(5): 846–851.
17. Spertus J.A., Kettelkamp R., Vance C.et al. Prevalence,predictors,and outcomes of premature discontinuation of thienopyridine therapy after drug–eluting stent placement: results from the PREMIER registry. Circulation 2006; 113 (24): 2803–2809.
18. Першуков И.В., Батыралиев Т.А. Тромбоз стентов, выделяющих лекарственные вещества, и его фармакологическая профилактика. Кардиология 2007; № 7: 60–67.
19. Kelly R.V., Steinhubl S. Changing roles of anticoagulant and antiplatelet treatment during percutaneous coronary intervention. Heart 2005; 91 (suppl III): 16–19.
20. Grines C.L., Bonow R.O., Casey D.E. et al. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 734–739.
21. Bemardi V., Szarfer J., Sammay G. et al. Long–term versus short–term clopidogrel therapy in patients undergoing coronary stenting (from the Argentine Randomized Clopidogrel Stent ( RACS) trial). Am J Cardiol 2007; 29(3): 349–352.
22. Steinhubl S.R., Berger P.D., Mann III J.T et al. for the CREDO Investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. A randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 2411–2420.
23. The PCI–CURE study (Mehta S.R., Yusuf S., Peters R.J, et al). Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long–term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Lancet 2001; 358: 527–533.
24. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. PCI– CLARITY study. Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy (CLARITY) – Thrombolysis in Myocardial TIMI) 28 Invertigators. JAMA 2005; 294(10): 1224–1232.
25. Angiolillo D.J., Bernardo E., Palazuelos J. et al. Functional impact of high clopidogrel maintenance dosing in patients undergoing elective percutaneous coronary interventions. Results of a randomized study. Thromb Haemost 2008; 99:161–168.
26. Collet J.P., Silvain J., Landivier A. et al. Dose effect of clopidogrel reloading in patients already on 75–mg maitenance dose: the Roload with Clopidogrel Before Coronary Angioplasty in Subjects Treated Long Term with Dual Antiplatelet Therapy (RELOAD) study. Circulation 2008; 118 (12):1225–1233.
27. Patti G., Colonna G., Parceri V. et al. Randomized trial of high loading dose of cljpidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from the ARMYDA – 2 (Antiplatelet therapy of Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty) stud.
28. Lotrionte M., Biondi–Zoccai G.L, Agostoni P. et al. Metaanalysis appraising high clopidogrel looding in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2007; 100: 1199–1206.
29. Mehta S.R., Bassand J.P., Chrolavicius S. et al. Disigh and rationale of CURRENT–OASIS 7 in randomized 2 ×2 factorial trial evaluating optimal dosing strategies for clopidogrel and aspirin in patients with ST and non–ST–elevation acute coronary syndromes managed with an early invasive strategy. Am Heart J 2008; 156(6): 1080–1088.
30. Самко А.Н. Рентгеноэндоваскулярные методы лечения больных хронической ишемической болезнью сердца. В кн. ’’Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца’’/ Под ред. акад. Е.И. Чазова, чл.–кор. РАМН В.В. Кухарчука, проф. С.А. Бойцова). М.: Медиа Медика, 2007, стр. 504–519.
31. Bavry A.A., Kumbhani D.J., Helton T.J. et al. Late thrombosis of drug–eluting stents: a meta–analysis of randomized clinical trials. Am J Med 2006; 119: 1056–1061.
32. Буза В.В., Лопухова В.В., Левицкий И.В. и др. Поздние тромбозы после имплантации коронарных стентов с лекарственным покрытием. Кардиология 2007; 47(6): 85–87.
33. Eisenstein E.L., Anstrom K.J., Kong D.F.,et al. Clopidogrel use and long–term clinical outcomes after drug–eluting stent implantation. JAMA 2007; 297:159–168.
34. Takano M., Yamamoto M., Xie Y. et al. Serial long–term evaluation of neointimal stent coverage and thrombus after sirolimus–eluting stent implantation by use of coronary angioscopy. Heart 2007; 93: 1533– 1536.
35. Awata M., Kotani J., Uematsu M. et al. Serial angioscopic evidence of incomplete neointimal coverage after sirolimus–eluting stent implantation. Comparison with bare–metal stents. Circulation 2007; 116: 910–916.
36. Moses J.W., Dangas G., Mehran R., Mintz G.S. Drug–eluting stents in the real world: how intravascular ultrasound can improve clinical outcome. Am J Cardiol 2008; 102 (9A): 24J–28J.
37. Grines C.L., Bonow R.O., Casey, D.E.Jr, et al. Prevention of Premature Discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Stents A Science Advisory From the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, With Representation From the American College of Physicians. AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA Science Advisory. Circulation 2007; 115: 813 – 818.
38. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Российские рекомендации. ВНОК. Кардиоваскул. терапия и профилактика, 2009; № 8, приложение 6, – 20 с.
39. Latib A., Morici N., Consgrave J. et al. Incidence of bleeding and compliance on prolonged dual antiplatelet therapy (aspirin+thienopyridine) following drug–eluting stent implantation. Am J Cardiol 2008; 102, 1477–1481.
40. Gilard M., Blanchard D., Helft G., et al. Antiplatelet therapy in patients with anticoaculants undergoing percutaneous coronary stenting (from STENTIng and oral anticoagulants [STENTICO] ). Am J Cardiol 2009; 104: 338–342.
41. Yong G., Rankin J., Ferguson L. et al. Randomized trial comparing 600– with 300 mg loading dose of clopidogrel in patients with non–ST elevation acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention: results of the Platelet Responsiveness to Aspirin and Clopidogrel and Troponin Increment after Coronary intervention in Acute coronary Lesions (PRACTICAL) trial. Am Heart J 2009; 157(1): 60: e1–e9.
42. Eisenberg M.J., Richard P.R., Libersan D., Filion K.B. Safety of short–term discontinuation of antiplatelet therapy in patients with drug–eluting stents. Circulation 2009; 119: 1634–1642.
43. Горгадзе Т.Т., Данилов Н.М, Савченко А.П., Чазова И.Е. Эндоваскулярные методы исследования и лечения в кардиологии: время юбилеев и сомнений. Системные гипертензии, 2008; № 2: 67–70.
44. Савченко А.П., Руденко Б.А. Клиническая эффективность эндоваскулярных технологий при лечении ишемической болезни сердца. Кардиолог. Вестник 2008, № 1: 5–11.
45. Буза В.В., Карпов Ю.А., Самко А.Н. и др. Отдаленные результаты коронарного стентирования: роль антиагрегантной терапии. Русский мед. журнал 2008: том 16, № 21: 1419–1422.
46. Шалаев С.В., Кремнева Л.В. Комбинированная антитромбоцитарная терапия в лечении и профилактике сердечно–сосудистых заболеваний. Атеротромбоз 2008; № 1: 37–44.
47. Рекомендации по антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеросклероза (подготовлены Е.П. Панченко с участием Е.С. Кропачевой). Атеросклероз 2009; №1 (2), 38–48.
48. Ежов М.В. Преимущества длительного применения клопидогрела у больных ишемической болезнью сердца. Русский мед. журнал 2009, том 17, № 18: 1140–1143.
49. Лупанов В.П., Самко А.Н., Бакашвили Г.Н. Реальна ли угроза позднего тромбоза стента с лекарственным покрытием? Сравнение стентов с лекарственным покрытием. Фокус на эверолимус. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; 8(5): 80–91.
50. Roy P., Bonello L., Torguson R. et al. Temporal relation between clopidogrel cessation and stent thrombosis after drug–eluting stent implantation. Am J Cardiol 2009; 103: 801–805.
51. Лупанов В.П., Самко А.Н. Профилактика тромботических осложнений при чрескожных коронарных вмешательствах. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; 8(8): 85–96.
52. SFBC Anapharm 2050, Boul. Rene-Levesque Ouest Sainte-Foy (Quebec) Canada, G1V 2K8.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak