Количественный эффект статинов на содержание холестерина липопротеидов низкой плотности, риск развития ишемической болезни сердца и инсультов (систематический обзор и мета–анализ)

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №12 от 09.06.2011 стр. 783
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Лоу М.Р., Уальд Н.Дж., Радника А.Р. Количественный эффект статинов на содержание холестерина липопротеидов низкой плотности, риск развития ишемической болезни сердца и инсультов (систематический обзор и мета–анализ) // РМЖ. 2011. №12. С. 783

Введение В настоящее время общеизвестна важная роль статинов в снижении уровня холестерина в плазме крови и в предотвращении развития ишемической болезни сердца (ИБС) [1–3]. Однако в отношении этих препаратов еще остается немало вопросов и проблем, которые требуют своего объяснения. Во–первых, мы не знаем, какое влияние оказывают различные статины в разных дозах на уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС–ЛНП). Во–вторых, пока нет полной ясности в том, насколько эффективно использование статинов в качестве средств профилактики сердечно–сосудистых осложнений у пациентов с ИБС. При мета–анализе наиболее крупномасштабных клинических испытаний было показано, что частота развития ИБС на фоне применения статинов уменьшается на 30% [1–3]. Однако, скорее всего, эта оценка занижена, так как в первые два года (т.е. до того момента, как эффект снижения концентрации ХС–ЛНП проявляется полностью [4]) риск развития ИБС не анализировался. Кроме того, в ряде исследований использовались не самые эффективные статины, а результаты были недостоверны из–за несоблюдения протокола лечения. В–третьих, мета– ана­лиз данных рандомизированных испытаний продемонстрировал, что статины снижают распространенность инсультов примерно на 30% [5–8], между тем как в процессе когортных исследований не было выявлено никакой взаимосвязи между содержанием холестерина в крови и частотой встречаемости инсультов [9].

В настоящее время общеизвестна важная роль статинов в снижении уровня холестерина в плазме крови и в предотвращении развития ишемической болезни сердца (ИБС) [1–3]. Однако в отношении этих препаратов еще остается немало вопросов и проблем, которые требуют своего объяснения. Во–первых, мы не знаем, какое влияние оказывают различные статины в разных дозах на уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС–ЛНП). Во–вторых, пока нет полной ясности в том, насколько эффективно использование статинов в качестве средств профилактики сердечно–сосудистых осложнений у пациентов с ИБС. При мета–анализе наиболее крупномасштабных клинических испытаний было показано, что частота развития ИБС на фоне применения статинов уменьшается на 30% [1–3]. Однако, скорее всего, эта оценка занижена, так как в первые два года (т.е. до того момента, как эффект снижения концентрации ХС–ЛНП проявляется полностью [4]) риск развития ИБС не анализировался. Кроме того, в ряде исследований использовались не самые эффективные статины, а результаты были недостоверны из–за несоблюдения протокола лечения. В–третьих, мета– ана­лиз данных рандомизированных испытаний продемонстрировал, что статины снижают распространенность инсультов примерно на 30% [5–8], между тем как в процессе когортных исследований не было выявлено никакой взаимосвязи между содержанием холестерина в крови и частотой встречаемости инсультов [9].
Методы
Для получения объективной картины использования статинов в современной кардиологической практике были проведены три вида анализа. Первый из них – мета–анализ результатов 164 краткосрочных (продолжительностью нескольких недель) рандомизированных плацебо–контролируемых клинических испытаний 6 различных статинов (аторвастатина, флувастатина, ловастатина, правастатина, симвастатина и розувастатина), применявшихся в фиксированных дозах [w1–w164]. Изучалась эффективность снижения уровня общего и ХС–ЛНП в зависимости от дозировки препарата и исходной концентрации холестерина в крови. Во второй мета–анализ вошло 58 рандомизированных испытаний (в том числе 8 из упомянутых выше 164). По снижению содержания в крови холестерина и частоте развития событий ИБС оценивали сокращение риска основных исходов в зависимости от концентрации ХС–ЛНП и продолжительности лечения. Эта работа дополняла данные, полученные в 1994 г. [4,10,11]. Для третьего мета–анализа были взяты результаты 9 когортных и 58 рандомизированных испытаний: изучался эффект, который оказывает снижение уровня ХС–ЛНП на частоту встречаемости тромбоэмболических и геморрагических инсультов, фатальных и нефатальных инсультов.
Краткосрочные клинические исследования:
статины и уменьшение концентрации ХС–ЛНП
В результате поиска по базам данных Medline, Cochrane Collaboration и Web of Science (см. www.smd.qmul.ac.uk/wolfson/bpchol; полный список ссылок доступен в онлайн–версии статьи) в мета–анализ были включены все двойные слепые исследования вне зависимости от возраста участников и нозологической формы. В большинстве случаев это были клинически здоровые лица с повышенным относительно средних значений содержанием холестерина в крови, у некоторых пациентов были диагностированы артериальная гипертония, сахарный диабет или ИБС. Кри­терии исключения: отсутствие группы плацебо, продолжительность испытаний менее двух недель, использование вариабельных доз (титрование), применение гипохолестеринемических препаратов в комбинации, отсутствие рандомизации, а также хроническая почечная недостаточность или трансплантация органов в анамнезе пациентов.
Эффективность препаратов определяли по показателю уменьшения концентрации ХС–ЛНП на фоне приема определенной дозы лекарства, который вычисляли, как разницу между изменениями в группе получавших лечение и группе плацебо (в случае перекрестных исследований – как разницу между уровнями ХС–ЛНП в когорте получавших терапию и в когорте плацебо).
Рандомизированные исследования: снижение уровня холестерина в крови и события ИБС
Поиск по литературным базам данных был расширен – рассматривались и другие методы уменьшения концентрации сывороточного холестерина (не только с помощью статинов). Оказалось, что критериям включения удовлетворяют 25 предыдущих (до 1994 г.) и 33 более поздних исследования [6]. Из мета–анализа были исключены исследования, в которых: (1) изучались изменения значений других факторов риска, помимо липидов; (2) снижение показателей ХС–ЛНП составило менее 0,2 ммоль/л; (3) наблюдалось менее 5 случаев ИБС; (4) не было контрольной группы без лечения. Вычисляли разницу между абсолютными изменениями уровня ХС–ЛНП в группах лечения и плацебо. Поскольку в 17 из 25 более ранних исследований уровень ХС–ЛНП в крови не определялся, пришлось воспользоваться показателями общей сывороточной концентрации холестерина. К случаям ИБС относили смерть от сердечной недостаточности или инфаркт миокарда без смертельного исхода, игнорируя возникновение этих явлений у конкретных индивидуумов в дальнейшем и исключая бессимптомные инфаркты. В каждом исследовании мы оценивали количество случаев ИБС и изменения уровня ХС–ЛНП (с поправкой на плацебо) через 1 и 2 года, 3–5 и более 6 лет от момента начала исследований. Эти данные фиксировались для всех участников, прошедших рандомизацию, вне зависимости от приверженности лечению (предполагалось, что концентрация ХС–ЛНП возвращалась к исходным значениям, когда пациенты прекращали участие в исследовании).
Объединив показатели отношения шансов (лечение/плацебо) для всех событий, мы провели стратификацию в соответствии с продолжительностью схемы терапии, чтобы получить суммарную оценку. Результаты каждого исследования были стандартизованы в соответствии со снижением концентрации ХС–ЛНП на 1,0 ммоль/л.
Когортные и рандомизированные
исследования: уровень холестерина в крови
и частота инсультов
Мы обнаружили 9 когортных исследований, касающихся изучения уровня холестерина в крови и встречаемости инсультов, диагностированных как тромбоэмболические или геморрагические с помощью компьютерной томографии или при посмертном вскрытии. Нам удалось выявить разницу по частоте развития инсультов при каждом изменении концентрации ХС–ЛНП на 1 ммоль/л. Кроме того, нами были систематезированы данные о распространенности инсультов во всех 58 рандомизированных исследованиях.
Результаты
Детали 164 краткосрочных клинических исследований представлены на веб–сайте www.bmj.com. В общей сложности в них приняли участие около 38 тыс. человек (24 тыс. получали активную терапию, 14 тыс. – плацебо).
Графическое изображение взаимосвязи между ответом на лечение и дозировкой каждого из препаратов (2,5–30 мг/сут) можно найти на веб–сайте www.bmj.com. В таблице 1 отражены расчетные показатели снижения уровня ХС–ЛНП в зависимости от используемого статина и его дозировки, которые вычислялись со стандартизацией на среднее содержание ХС–ЛНП до начала этих исследований (4,8 ммоль). Примерно в половине случаев имел место случай ИБС. Розувастатин в дозировке 5 мг/сут, аторвастатин – 10 мг/сут и ловастатин/симвастатин в дозировке 40 мг/сут снижали концентрацию ХС–ЛНП на 35% (т.е. на 1,8 ммоль/л). В то же время флувастатин и правастатин даже в максимальной дозировке (80 мг/сут) лишь незначительно влияли на этот показатель. Розувастатин в дозировке 10 мг/сут, аторвастатин – 20 мг/сут и ловастатин/симвастатин – 80 мг/сут уменьшали содержание ХС–ЛНП примерно на 45% (2,1 ммоль/л), в то время как розувастатин в дозе 80 мг/сут – на 60% (2,8 ммоль/л).
Независимо от уровня ХС–ЛНП до начала терапии статины достоверно снижают его, причем в абсолютном значении (ммоль/л) эффект выражен сильнее при более высокой исходной концентрации. В процентном отношении он не зависит от исходного уровня ХС–ЛНП. Показатели снижения концентраций общего и ХС–ЛНП обнаруживают выраженную корреляцию между собой (r=0,83). Наконец, статины повышают содержание ХС–ЛНП в среднем на 0,07 ммоль/л (0,06–0,08) независимо от дозы препарата.
Мета–анализ 58 рандомизированных испытаний с участием 76 359 человек, которым проводилась активная терапия, и 71 962 лиц, вошедших в группу контроля, показал: в этих группах было зафиксировано 5440 и 7102 события ИБС соответственно. При этом у 52% пациентов ранее были диагностированы сердечно–сосудистые заболевания.
В таблице 2 представлены данные об уменьшении частоты случаев ИБС в зависимости от продолжительности лечения; результаты каждого из исследований стандартизованы по снижению уровня ХС–ЛНП на 1,0 ммоль/л (в среднем для всех клинических исследований). В 1–й год сокращение частоты этих событий составило 11%, на 2–й год – 24%, за первые два года в комбинации – 18%, с 3–го по 5–й годы в комбинации – 33%, а на 6–й и последующие годы – 36%. Снижение показателя было одинаковым для событий ИБС со смертельным исходом и без него и не зависело от способа уменьшения содержания холестерина в крови (фибраты, ниацин, статины или соблюдение диеты), а также наличия или отсутствия исходного диагноза ИБС.
Все эти исследования можно объединить в три кластера: снижение уровня ХС–ЛНП на 0,5 ммоль/л (n=21); 1,0 ммоль/л (n=24) и 1,6 ммоль/л (n=5). Через два и более года терапии частота случаев возникновения ИБС сократилась на 20, 31 и 51% соответственно; чем выше исходная концентрация ХС–ЛНП, тем меньше происходит событий ИБС.
Мета–анализ результатов 9 когортных исследований [w201–w209] убедительно показывает снижение частоты тромбоэмболических инсультов на 15% (6–21% при р<0,001) и увеличение частоты геморрагических инсультов на 19% (10–29% при р<0,001). Это подтверждает отсутствие взаимосвязи между уровнем холестерина и распространенностью инсультов, выявленное в ходе мета–анализа данных 45 когортных исследований [9]. В них фиксировались только фатальные инсульты и смертельные исходы вследствие одной из двух разновидностей инсультов, поскольку в возрасте примерно 60 лет (средний возраст для всех испытаний) около половины инсультов с летальным исходом являются тромбоэмболическими и половина – геморрагическими [12]. Что же касается нефатальных инсультов, то 76% из них относятся к тромбоэмболическим и 24% – к геморрагическим (они в клинической практике распределяются примерно в соотношении 71 и 29% соответственно). Ожидаемое сокращение частоты инсультов без смертельного исхода при уменьшении уровня ХС–ЛНП на 1 ммоль/л составляет 7%, а частоты инсультов в целом – 6%.
Снижение концентрации холестерина в крови
и ИБС
В 56 из 58 клинических исследований имеются сведения о летальных исходах вследствие инсультов, а в 40 – данные о развитии нефатальных инсультов.
В таблице 3 представлены основные результаты по частоте инсультов, полученные в процессе рандомизированных клинических испытаний и упомянутых выше 9 когортных исследований. В среднем показатель риска инсультов по всем исследованиям сократился в среднем на 20% (р<0,001), хотя это значение было весьма вариабельным. В отсутствие верифицированных сердечно–сосудистых заболеваний степень снижения риска развития инсультов достигла той величины (6%), которую прогнозировали на основании исходов когортных исследований. Однако при наличии ранее диагностированной сердечно–сосудистой патологии этот показатель был выше (22 против -6% при р<0,001). Возможно, это связано с тем, что у пациентов, страдающих сердечно–сосудистыми заболеваниями, чаще развиваются тромбоэмболические инсульты. Снижение уровня ХС–ЛНП позволяет предотвратить именно тромбоэмболические, но не геморрагические инсульты. Это служит причиной более выраженного эффекта лечения у лиц с исходно диагностированными сердечно–сосудистыми заболеваниями, с одной стороны, а также объяснением более резкого по сравнению с прогнозируемым сокращения частоты инсультов без смертельного исхода (23 против -7% при р<0,001). Следует также отметить, что большинство инсультов без смертельного исхода относятся к тромбоэмболическим.
Таким образом, для указанных популяций (в которых до 80% всех инсультов развиваются у пациентов с верифицированными сердечно–сосудистыми заболеваниями) сокращение частоты инсультов на 20% при снижении концентрации ХС–ЛНП на 1,0 ммоль/л является специфическим. Если говорить о популяции в целом, то согласно данным медицинской статистики около 25% инсультов впервые происходят у лиц с ранее диагностированными сердечно–сосудистыми заболеваниями [w217–w219]. Следовательно, при снижении уровня ХС–ЛНП на 1,0 ммоль/л частота встречаемости инсультов по популяции в целом сократится на 10% (суммарно – 25% из когорты лиц с верифицированными сердечно–сосудистыми заболеваниями и 75% из группы лиц без таких заболеваний; табл. 3).
Побочные эффекты
В ходе 48 из 164 клинических исследований эффективности статинов, как средств снижения уровня ХС–ЛНП, наблюдались различные побочные явления, возможно, обусловленные приемом лекарств [1063 случая в группе статинов (n=14917) и 923 случая в группе плацебо (n=10568)]. Мета–анализ этих данных не выявил наличия какого–либо дополнительного риска у лиц, принимавших статины. О возникновении побочных эффектов чаще (на 1%) сообщали пациенты основной группы.
Достоверно известно лишь о двух побочных эффектах статинов. Речь идет о рабдомиолизе и печеночной недостаточности вследствие гепатита. Впрочем, абсолютный риск этих осложнений минимален. В ходе исследований, посвященных изучению побочных явлений статинов (35 тыс. испытуемых и 158 тыс. человеко/лет наблюдения в основной и контрольной группах), рабдомиолиз был диагностирован (вариабельный критерий) у 8 и 5 пациентов основной и контрольной групп соответственно, что не вызвало серьезного ухудшения здоровья и не привело к летальному исходу. О развитии печеночной недостаточности не сообщалось. По результатам первого маркетингового исследования, проводившегося с 1987 г. по май 2001 г. под эгидой FDA, в США было зарегистрировано 42 смертельных исхода вследствие рабдомиолиза, спровоцированного статинами (не церивастатином, который не использовался в испытаниях) [13]. Частота летальных исходов составила 1 на 1 млн. человеко/лет. Кроме того, на фоне применения статинов зафиксировано 30 случаев печеночной недостаточности [14], частота которой также составила 1 на 1 млн. человеко/лет.
Вопросы, касающиеся возможного отрицательного влияния снижения уровня холестерина в крови, были сняты ранее [9]. Это подтверждают данные, полученные в ходе 58 рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности статинов в качестве средств снижения концентрации холестерина и профилактики развития ИБС. При уменьшении содержания холестерина сыворотки крови на 1,0 ммоль/л отношение шансов (активная терапия/плацебо) составило 0,87 (0,73–1,03; 675 летальных исходов) для циркуляторных нарушений, кроме ИБС и инсульта; 1,06 (0,96–1,16; 2 293 летальных исхода) – для злокачественных новообразований; 0,94 (0,72–1,23; 324 летальных исхода) – для травм и самоубийств; и 0,88 (0,78–1,01; 1 363 летальных исхода) – для прочих заболеваний, кроме сердечно–сосудистых нарушений и злокачественных новообразований.
Обсуждение
Результаты рандомизированных клинических исследований напрямую свидетельствуют о том, что при снижении концентрации ХС–ЛНП на 1,6 ммоль/л риск развития ИБС через 2 года сокращается вдвое, причем добиться уменьшения содержания ХС–ЛНП можно с помощью статинов в небольших дозах (например, симвастатина в дозе 20 мг/сут; табл. 1). Некоторые статины обладают более выраженным эффектом (в частности, 80 мг/сут аторвастатина снижают уровень ХС–ЛНП на 2,6 ммоль/л, а 80 мг/сут розувастатина – на 2,8 ммоль/л), что обусловливает дальнейшее сокращение частоты развития ИБС. Вряд ли уместно делать какие–либо выводы об уменьшении рисков на основании результатов рандомизированных испытаний. Впрочем, с этой целью можно в известной мере использовать данные, полученные в процессе когортных исследований, поскольку исходы клинических испытаний и когортных исследований весьма близки при условии исключения из анализа двух первых лет лечения.
Согласно данным когортных исследований, у пациентов в возрасте 60 лет снижение концентрации сывороточного ХС–ЛНП на 2,2 ммоль/л (под действием 40 мг/сут аторвастатина, 80 мг/сут ловастатина или 20 мг/сут розувастатина) уменьшает риск ИБС примерно на 70% [9]. Однако нельзя забывать, что побочные эффекты также зависят от дозы [13]. По розувастатину исследований вообще мало. Так как статины в средних дозах заметно сокращают риск ИБС, можно попытаться подобрать адекватные по своему действию дозы широко используемых препаратов предыдущего поколения, что, на наш взгляд, удешевило бы стоимость лечения, поскольку в 2003 г. был получен патент на симвастатин, в то время как патент на ловастатин прекратил действие. В дозе 40 мг/сут оба лекарственных препарата снижают уровень ХС–ЛНП на 1,8 ммоль/л. В возрасте 60 лет это сокращает частоту событий ИБС на 61% (51–71%) [9], что вдвое превышает их общепризнанную профилактическую эффективность (30%) [1–3].
Причины недооценки влияния на ИБС
Почему существующие оценки эффективности статинов занижены? Во–первых, при проведении 5 из 7 наиболее крупных исследований по статинам использовался правастатин – относительно низкоэффективный препарат (табл. 1). Во–вторых, на протяжении первых двух лет показатели риска уменьшаются незначительно, поэтому при включении этих данных в анализ превентивный эффект недооценивался. В–третьих, исследования с применением статинов сопряжены со специфической проблемой: необходимо четко понимать, насколько отличаются результаты анализа в соответствии с принципом назначенного лечения от истинного фармакологического действия, связанного с несоблюдением протокола лечения.
Влияние снижения уровня ХС–ЛНП на частоту инсультов
Предполагаемое сокращение частоты инсультов на 10% (относительный риск 0,90) при уменьшении концентрации ХС–ЛНП на 1,0 ммоль/л эквивалентно сокращению частоты инсультов на 17% (9–25%) при уменьшении концентрации ХС–ЛНП на 1,8 ммоль/л. Этого можно добиться приемом статинов (относительный риск 0,83). Если интерпретировать результаты когортных исследований, то выяснится, что повышение частоты встречаемости геморрагических инсультов на фоне более низкого уровня ХС–ЛНП имеет неустойчивый характер. И хотя увеличение риска развития геморрагического инсульта вполне возможно, не стоит отказываться от статинов, как средств профилактики сердечно–сосудистых заболеваний. Доказательства очевидны: статины достоверно сокращают частоту событий ИБС на 61% и инсультов в целом на 17% (преимущественно за счет профилактики инсультов без смертельного исхода). Риск же геморрагического инсульта перевешивается превентивным действием статинов в отношении событий ИБС и тромбоэмболических инсультов.

Реферат подготовлен к.м.н. Е.Б. Третьяк
по материалам статьи M.R. Law, N.J. Wald,
A.R. Rudnicka «Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart
disease, and stroke: systematic review
and meta–analysis»
BMJ 2003, v. 326: 1423–1427

Таблица 1. Уменьшение концентрации ХС–ЛНП в абсолютном* (ммоль/л, 95% доверительный интервал) и процентном** соотношении на фоне приема статинов в зависимости от конкретного препарата и ежедневной дозы (суммарно для 164 рандомизированных плацебо–контролируемых клинических исследований)

Таблица 2. Снижение риска (95% доверительный интервал) случаев ИБС* в зависимости от уменьшения концентрации сывороточного ХС–ЛНП за годы исследований (58 клинических испытаний)

Таблица 3. Изменение риска развития инсультов при снижении концентрации ХС–ЛНП на 1,0 ммоль/л (результаты рандомизированных клинических и когортных исследований в зависимости от наличия исходного диагноза сердечно–сосудистых заболеваний и разновидности инсульта)




Литература
1. LaRosaJC, He J, Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease. JAMA 1999;282:2340–6.
2. Pignone M, Phillips C, Mulrow C. Use of lipid lowering drugs for primary prevention of coronary heart disease: meta–analysis of randomised trials. BMJ 2000;321:1–5.
3. Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, Heyse JF, Furberg CD. Cholesterol reduction yields clinical benefit. Impact on statin trials. Circulation 1998;97:946–52.
4. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994;308:367–72.
5. Crouse JR; Byington RP, Furberg CD. HMG–CoA reductase inhibitor therapy and stroke risk reduction: an analysis of clinical trials data. Atherosclerosis 1998;138:11–24.
6. Blauw GJ, Lagaay AM, Smelt AHM, Westendorp RGJ. A meta–analysis of randomised, placebo controlled, double–blind trials with HMG–CoA reductase inhibitors. Stroke 1997;28:946–50.
7. Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, Hennekens CH. Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality. JAMA 1997;278: 313–21.
8. Bucher HC, Griffith LE, Guyatt GH. Effect of HMGcoA reductase inhibitors on stroke. Arm Intern Med 1998;128:89–95.
9. Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure and stroke: 13 000 strokes in 450 000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995;346:1647–53.
10. Law MR, Wald NH, Wu T, Hackshaw A, Bailey A. Systematic underestimation of association between serum cholesterol concentration and ischaemic heart disease in observational studies: data from the BUPA study. BMJ 1994;308:363–6.
11. Law MR, Thompson SG, Wald NJ. Assessing possible hazards of reducing serum cholesterol. BMJ 1994;308:373–9.
12. Sudlow CL, Warlow CP. Comparable studies of the incidence of stroke and its pathological types: results from an international collaboration. International Stroke Incidence Collaboration. Stroke 1997;28:491–9.
13. Staffa JA, Chang J, Green L. Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. N£ngi/M «22002; 346:539–40.
14. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Statins and hepatotoxicity. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/ 00/backgrd/3622b2b_safety_review.pdf (accessed 8 Apr 2003).

Комментарий к статье М.Р. Лоу, Н.Дж. Уальда, А.Р. Радника «Количественный эффект статинов на содержание холестерина липопротеидов низкой плотности, риск развития ишемической болезни сердца и инсультов (систематический обзор и мета–анализ)
Профессор Д.В. Преображенский

Связь коронарного атеросклероза с повышенными плазменными концентрациями холестерина (ХС) была установлена более 100 лет назад. Однако из–за отсутствия эффективных гиполипидемических препаратов лечение гиперхолестеринемии долгое время ограничивалось диетотерапией. В 50–е годы прошлого века были предприняты попытки использовать растительные стеролы для снижения ХС у человека. Позднее для лечения гиперхолестеринемии стали использовать тиреоидные гормоны, никотиновую кислоту, холестирамин, клофибрат, неомицин и экстрогены. Кли­ни­ческое применение этих медикаментозных подходов было довольно ограниченным. Либо гипохолестеринемическое действие этих лекарственных препаратов незначительным, либо из–за побочных эффектов не удавалось достигнуть терапевтических доз препаратов.
В 70–е годы прошлого века появился новый класс гипохолестеринемических препаратов, — ингибиторы редуктазы 3–гидро–3–метилглутарил–коэнзима А, или статины. Статины совершили настоящую революцию в лечение атерогенной гиперхолестеринемии. По гипохолестеринемической эффективности они значительно превосходят другие препараты, а благодаря хорошей переносимости могут длительно использоваться у значительной части больных с гиперхолестеринемией.
Основной механизм действия статинов одинаков и заключается в уменьшении внутриклеточного синтеза ХС путем торможения редуктазы 3–гидро–3–метилглутарил–коэнзима А. Вместе с тем они значительно отличаются друг от друга по некоторым другим своим свойствам. Первые статины – мевастатин и ловастатин – были естественного происхождения и выделены из грибков. Симвастатин и правастатин – второе поколение статинов — представляют собой химически модифицированные производные ловастатина. В отличие от первого и второго поколения ингибиторов редуктазы 3–гидро–3–метилглутарил–коэнзима А новые статины – аторвастатин, розувастатин и питавастатин — являются полностью синтетическими веществами. Статины различаются также степенью липофильности, которая определяет их фармакокинетические свойства. Так, например, аторвастатин, симвастатин и ловастатин являются липофильными веществами, (причем наибольшей липофильностью обладает аторвастатин), в то время как флувастатин и розувастатин – более гидрофильными. Правастатин вообще следует относить к гидрофильным веществам. Кроме того, статины различаются по выраженности гипохолестеринемического действия. Клиническое значение этих различий до конца неяснено, так как очень мало длительных рандомизированных исследований по сравнению различных статинов между собой. Аторвастатин (Липримар, фармацевтическая компания «Пфайзер») является одним из самых эффективных и наиболее изученных статинов. Поэтому в комментарии мы будем преимущественно ссылатся на исследования по изучению аторвастатина.
Одной из основных задач выполненного M. Law и соавт. систематического обзора было непрямое сравнение выраженности гипохолестеринемического действия различных статинов на основании анализа результатов краткосрочных исследований. Они пришли к заключению, что наиболее выраженное влияние на ХС–ЛНП оказывают аторвастатин и розувастатин, несколько менее эффективным оказался симвастатин. Значительно меньшее влияние на ХС–ЛНП оказывают правастатин и флувастатин. Эти выводы можно считать предварительными, но они отчасти подтверждаются результатами единичных длительных сравнительных исследований, выполненных за последние годы.
Так, в рандомизированном исследовании PROVE–IT (2004) сравнивалась эффективность и безопасность аторвастатина (80 мг/сут) и правастатина (40 мг/сут) у 4162 больным с острым коронарным синдромом. Терапию статинами начинали в течение первых 10 дней после госпитализации. Первич­ными исходами считали время до компонентов первичной точки (смерть от любой причины, инфаркт миокарда [ИМ], нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации, реваскуляризация миокарда и инсульт). Наблюдение за больными продолжалось в среднем 24 мес.
За 2 года наблюдения частота первичных исходов составила 26,3% у больных, получавших стандартную дозу правастатина, и 22,4% у больных, получавших высокую дозу аторвастатина, что указывает на снижение относительного риска на 16% (р=0,005). Более высокая клиническая эффективность аторвастатина начала обнаруживаться на 30 день терапии и в дальнейшем сохранялась. Из отдельных компонентов первичного исхода достоверные различия между группами были в отношении потребности в реваскуляризации миокарда (снижение на 14% при лечении аторвастатином) и риске развития нестабильной стенокардии (на 29%). Снижение общей смертности на 28% и смертности от ИМ – на 18% были статистически недостоверным.
Таким образом, липофильный аторвастатин оказался более эффективным средством профилактики осложнений ИБС, чем гидрофильный правастатин. Это вполне согласуется с данными систематического обзора, выполненного M. Law и соавт. (2003). Прямое сравнение аторвастатина и розувастатина в длительных рандомизированных исследованиях, насколько известно, никогда не проводилось.
Согласно данным систематического обзора, снижение концентрации ХС–ЛНП на 1 ммоль/л, достигнутое с помощью любой гиполипидемической терапии, сопровождается снижением риска развития осложнений ИБС на 11% в первый год лечения, на 24% во второй год и на 33% при длительности терапии от 3 до 5 лет. Такое заключение в общем было подтверждено в выполненных в последующие годы рандомизированных плаце­бо–контролируемых исследованиях с применением различных статинов. Так, в крупных исследованиях, длительность которых в среднем составляла около 5—6 лет, риск развития осложнений ИБС снизился на 25—38%. В частности, в исследовании ASCOT–LLA (2003) снижение общей частоты развития нефатального ИМ или смерти от ИБС снизилось под влиянием небольшой дозы аторвастатина (10 мг/сут) в среднем на 36% (р=0,0005). Особенно эффективным аторвастатин оказался у больных, которые одновременно получали амлодипин.
Согласно данным систематического обзора, гиполипидемическая терапия снижает также риск развития мозгового инсульта (в среднем на 10% на каждые 1 ммоль/л снижения ХС–ЛНП). Этот вывод также нашел подтверждение в выполненных в последующие годы рандомизированных плаце­бо–контролируемых исследованиях с применением различных статинов. Так, в крупных исследованиях, длительность которых в среднем составляла около 5–6 лет, риск развития нефатального и нефатального инсульта снизился в среднем на 25%. В частности, в исследовании SPARCL (2003) у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения, при лечении аторвастатином вероятность развития повторного инсульта достоверно снизилась (в среднем на 16%).
Таким образом, все три вывода, сделанные в систематическом обзоре M. Law и соавт. (2003) на основании результатов многочисленных, но кратковременных исследовании, получили подтверждение в длительных и крупных рандомизированных исследованиях.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak