string(5) "21382"

Артериальная гипертония (АГ) – основной фактор риска сердечно–сосудистых осложнений и смертности во всем мире. Определяющее значение в снижении сердечно–сосудистого риска принадлежит нормализации повышенного артериального давления (АД). Метаана­лиз 61 проспективного исследования показал, что уменьшение САД уже на 2 мм рт.ст. приводит к снижению количества инсультов на 7%, а ИБС – на 10% [1]. Частота контролируемой АГ остается достаточно низкой во всем мире и составляет в России 21,5% [2].
Большинству пациентов для достижения контроля АД требуется комбинированная терапия, при этом предпочтение отдается фиксированным комбинациям с целью улучшения приверженности пациентов к длительному лечению. Современные рекомендации по АГ допускают возможность использования комбинированной терапии в качестве стартовой у пациентов с АГ 2–3–й степени и/или высоким риском [2–4].
Ввиду приоритетной важности снижения повышенного АД для улучшения прогноза больных АГ документ, посвященный перспективам обновления рекомендаций Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов, подчеркивает необоснованность ранжирования антигипертензивных препаратов на первый и последующий выбор [5].
Блокаторы ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) показаны большому контингенту пациентов, включая больных с сердечной недостаточностью, дисфункцией ЛЖ, диабетической нефропатией, любыми проявлениями ИБС, сахарным диабетом и метаболическим синдромом, в связи с чем блокаторы РААС остаются наиболее часто применяемыми в клинической практике препаратами [2–4]. И ингибиторы АПФ, и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА II) оказывают дозозависимые органопротективные эф­фек­ты при нечастых побочных реакциях, не связанных с повышением доз препаратов.
Сочетание блокатора РААС с тиазидным диуретиком или антагонистом кальция представляют 4 из 6 комбинаций с доказанной эффективностью и хорошей переносимостью, наиболее часто используемых в рандомизированных клинических исследованиях [5]. Комбинация блокаторов РААС с тиазидными диуретиками считается классической, позволяет эффективно снижать АД и обладает хорошим профилем безопасности и переносимости.
Комбинация блокаторов РААС и антагониста кальция является относительно новым подходом, показания для использования которого в последние годы существенно расширились. Дополнение блокатора РААС антагонистом кальция не только приводит к усилению антигипертензивного эффекта, но позволяет добиться синергизма органопротективных свойств двух классов препаратов [6]. Например, амлодипин, один из наиболее часто ис­пользуемых препаратов группы АК, обладает рядом дополнительных благоприятных эф­фектов: уменьшает окислительный стресс, толщину комплекса интима–медиа, ригидность артерий, подавляет пролиферацию ГМК, активность матриксной металлопротеазы–1 и коллагенолитическую активность, повышает экспрессию eNOS. Эти эффекты оказывают выраженный протективный эффект на органы–мишени.
Исследование ASCOT–BPLA (Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm) предоставило убедительные доказательства клинических преимуществ комбинированной терапии с использованием антагониста кальция (АК, амлодипина) и иАПФ (периндоприла) по сравнению с терапией β–адреноблокатором (ББ, атенололом) и тиазидным диуретиком (ТД, бендрофлюметиазидом) [7]. В исследовании участвовали 19257 больных АГ, которые были рандомизированы к приему комбинации АК/иАПФ или комбинацией ББ/ТД. В результате отмечалось достоверное (p=0,0247) снижение общей смертности на 11%; на 23% достоверно реже развивался фатальный и нефатальный инсульт (p=0,003) и на 24% была меньше сердечно–со­судистая смертность (p=0,001). При этом безопасность терапии АГ при использовании комбинации новых антигипертензивных средств была достоверно выше – вероятность развития новых случаев СД оказалась ниже на 30% в группе больных, получавших амлодипин и периндоприл.
Весомые доказательства эффективности комбинации блокатора РААС и АК были получены в исследовании ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension) [8]. Целью данного исследования было сравнение влияния двух режимов фиксированной комбинированной терапии на частоту сердечно–сосудистых осложнений у 11506 больных АГ высокого риска (у 60% больных имелся СД, у 46% – ишемическая болезнь сердца (ИБС), у 13% – инсульт в анамнезе). Исследо­ва­тели ставили перед собой задачу продемонстрировать, что у па­ци­ентов высокого риска фиксированная комбинация пре­парата, блокирующего РААС, с АК имеет преимущество по сравнению с традиционной комбинацией блокатора РААС с тиазидным диуретиком. по влиянию на сердечно–сосудистый прогноз. Участники были рандомизированы к приему комбинациии беназеприла 40 мг/амлодипина 10 мг или комбинации беназеприла 40 мг/гидрохлоротиазида 25 мг. Средний возраст участников составил 68 лет, почти у всех был анамнез неэффективной антигипертензивной терапии (74,7% пациентов получали 2 антигипертензивных препарата и более, но только у 37,3% пациентов был достигнут целевой уровень АД <140/90 мм рт.ст.), имелись ассоциированные клинические состояния или поражение органов–мишеней. Критериями включения были анамнез ИМ, нестабильной стенокардии, реваскуляризации коронарных артерий, инсульта, поражение периферических артерий, СД, ГЛЖ или поражения почек. Критериями исключения являлись симптомная сердечная недостаточность или снижение ФВ<40%. Смешанной первичной конечной точкой являлась сердечно–сосудистая заболеваемость и смертность. К сердечно–сосудистой заболеваемости относились нефатальный клинически подтвержденный острый ИМ, инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, внезапная сердечная смерть с успешной реанимацией и процедуры по ре­васкуляризации коронарных артерий. К сердеч­но–со­судистой смертности относились случаи внезапной сердечной смерти, фатальный ИМ, инсульт, смерть после интервенционных вмешательств на коронарных артериях, смерть от застойной сердечной недостаточности или других сердечно–сосудистых причин.
Исследование было прекращено через 3 года, досрочно, так как были получены четкие доказательства более высокой эффективности комбинации блокатора РААС с АК.
В момент окончания исследования у 75,4% пациентов, получавших комбинацию блокатора РААС и АК, и у 72,4% пациентов, получавших комбинацию блокатора РААС и ТД, был достигнут целевой уровень АД (рис. 1), что сделало это исследование одним из наиболее успешных по достижению контроля АД. Сопоставимость контроля АД в группах терапии была подтверждена результатами подисследования с использованием суточного мониторирования АД. В группе пациентов, получавших блокатор РААС/амлодипин, частота первичной точки уменьшилась на 19,6% по сравнению с группой, получавшей блокатор РААС/ТД (9,6 против 11,8%; ОР 0,80, 95% ДИ 0,72–0,90; p<0,001) (рис. 2). Аналогично снизилась и частота вторичной точки, к которой относилась суммарная смертность от сердечно–сосудистых заболеваний, нефатальных ИМ и нефатальных инсультов (ОР 0,79; 95% ДИ 0,67–0,92; p=0,002).
Интерпретируя результаты исследования ACCOMPLISH, следует помнить, что оно не отражало общую популяцию пациентов с АГ, а ограничилось группой высокого риска: 60% пациентов имело СД, 36% перенесли реваскуляризацию коронарных артерий, 23,5% перенесли ИМ, 11,5% – госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии. Согласно европейским рекомендациям, этой группе в первую очередь показаны АК, а не ТД. Пациенты с симптомами СН или подтвержденной ФВ<40% исключались из исследования. У всех пациентов отмечалось стойкое уменьшение частоты первичной точки, за исключением числа пациентов, госпитализированных с СН. Частота событий в груп­пе блокатора РААС/АК составляла 10,7%, в группе блокатора РААС/ТД – 12,8% (ОР 0,83; p<0,001). Однако в группе блокатора РААС/АК в 2 раза чаще выявлялись периферические отеки (1792/5744, 31,2% против 772/5762, 13,4%).
Результаты исследования ACCOMPLISH существенно расширили возможности применения комбинации блокатора РААС и АК; они доказывают, что и при выборе комбинаций препаратов важно руководствоваться определенными показаниями (табл. 1). Так, у больных ИБС, метаболическим синдромом, ожирением, СД пред­почтительным является применение комбинации блокатора РААС с АК, в то время как у пациентов с сердечной недостаточностью преимущество имеют комбинации с ТД.
Могут ли быть результаты ACCOMPLISH перенесены на комбинацию сартанов с антагонистами кальция? Метаанализы рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих иАПФ и БРА II у больных АГ, показывают антигипертензивную эквивалентность представителей этих классов препаратов, однако прием БРА II ассоциирован с более благоприятным профилем переносимости [9]. БРА II также эффективно снижают риск развития ИМ, сердечно–сосудистую и общую смертность, как и иАПФ, и при этом оказываются более эффективными препаратами для снижения риска развития инсульта [10] (табл. 2).
В последние годы получены существенные данные, подтверждающие высокую эффективность комбинации АК/БРА. Дополнительным преимуществом комбинации АК/БРА по сравнению с комбинацией АК/иАПФ является лучшая переносимость (например, отсутствие сухого кашля) и лучшая приверженность пациентов. Одной из наиболее удачных комбинаций препаратов этих двух классов представляется комбинация двух наиболее изученных препаратов в своих классах: амлодипина и валсартана.
Эффективность амлодипина изучалась в ряде исследований у больных АГ, в частности в ALLHAT, VALUE, ASCOT, ACCOMPLISH [7,8,10–12]. Эффектив­ность валсартана изучена в таких крупных исследованиях, как VALUE, Val–Heft, VALIANT.
Учитывая множество данных, свидетельствующих о преимуществах терапии препаратов этих классов по от­дельносa:2:{s:4:"TEXT";s:66401:"ти, их фиксированная комбинация (Эксфорж) была подвергнута пристальному изучению, как терапия для лечения больных АГ с неадекватно контролируемым АД на фоне монотерапии этими препаратами, а также для замены терапии у больных, принимающих амлодипин и валсартан в виде свободных комбинаций. Ре­зуль­таты проведенных клинических исследований показали мощный антигипертензивный эффект, органопротективные свойства данной комбинации, уменьшение количества нежелательных явлений [13].
В последние годы накоплены данные, подтверждающие способность комбинации БРА II и АК улучшать клинические исходы [14,15].
Недавние японские исследования KYOTO HEART и JIKEI Heart Study показали преимущество сартанов по сравнению с любой терапией, не включающей БРА по влиянию на прогноз.
В исследовании JIKEI Heart Study [14] изучалась эффективность валсартана в японской популяции среди пациентов с АГ и высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. По дизайну это было мультицентровое, проспективное рандомизированное исследование с закрытыми конечными точками. Был включен 3081 пациент в возрасте 20–79 лет, получавший стандартную антигипертензивную терапию (кроме БРА) по поводу АГ, ИБС, СН или комбинации этих расстройств. При этом 67% пациентов получали АК, 35% – иАПФ, 32% – β–блокатор, 10% – диуретик. После рандомизации в дополнение к этой терапии пациенты начинали принимать валсартан в суточной дозе 40–160 мг или другой антигипертензивный препарат. Первичной конечной точкой было изменение сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности. Данное исследование, как и исследование ACCOMPLISH, было досрочно прекращено в связи с наличием достоверных доказательств преимущества терапии с добавлением валсартана по сравнению с контрольной группой.
Результаты исследования показали, что добавление валсартана на 39% уменьшало частоту первичной конечной точки (92 пациента; 6% vs 149, 9 – 7%; ОР 0,61; 95% ДИ 0,47–0,79, p=0,0002), а также частоту инсульта (ОР 0,60; 95% ДИ 0,38–0,95, p=0,028), стабильной стенокардии (ОР 0,35; 95% ДИ 0,20–0,58, p=0,0001) и ХСН (ОР 0,53; 95% ДИ 0,31–0,94, p=0,0293). Между группами не было выявлено значимых различий по уровню АД. Также не было отмечено преимуществ валсартана по уменьшению смертности, включая смертность от сердечно–сосудистых заболеваний, и снижению риска инфаркта миокарда. Таким образом, добавление валсартана к общепринятой терапии в большей степени, чем другая дополнительная терапия, предотвращало развитие сердечно–сосудистых событий. При этом положительные результаты были получены именно в группе, получавшей комбинацию валсартана и АК (почти 70% пациентов).
Основной задачей мультицентрового проспективного рандомизированного исследования KYOTO HEART [15] была оценка дополнительного влияния валсартана на заболеваемость и смертность при присоединении его к стандартному лечению АГ в группах высокого риска. В исследование был включен 3031 японский пациент (43% женщин, средний возраст 66 лет) с неконтролируемой АГ (среднее САД ≥140 мм рт.ст., среднее ДАД ≥90 мм рт.ст. на двух последовательных визитах в поликлинику). В течение 4 нед. до исследования пациенты принимали антигипертензивный препарат (не сартан), а затем, при отсутствии контроля над АГ, их включали в исследование. Ингибиторы АПФ не добавлялись к терапии ни в одной из групп. В исследование включались пациенты с различными проявлениями ИБС (стенокардия напряжения или инфаркт миокарда за полгода до исследования), инсульт или ТИА за полгода до исследования, облитерирующим атеросклерозом периферических артерий и/или факторами риска сердечно–сосудистых заболеваний (СД 2–го типа, курение, дислипидемия, ожирение), а также с подтвержденной ГЛЖ. Из исследования были исклю