string(5) "21042"

Общеизвестно, что сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) являются основными причинами инвалидности и смерти населения экономически развитых стран. В 2002 г. в России CCЗ среди трудоспособного населения 25–64 лет составили среди мужчин 36%, у женщин 41% всех причин смерти. В структуре смертности от ССЗ ишемическая болезнь сердца (ИБС) и мозговой инсульт (МИ) служили причинами смерти в 55% и 24% у мужчин и в 41% и 36% у женщин, сответственно [1]. Сохра­ня­ющаяся тенденция медленного роста высоких показателей смертности от ССЗ в России и стойкая тенденция к снижению или стабилизация в динамике смертности от ССЗ в странах Западной Европы еще больше увеличивает этот разрыв. Во второй половине ХХ века возникла концепция так называемых «факторов риска», общих для таких, казалось бы, различных заболеваний, как ИБС (во всех ее проявлениях), цереброваскулярных заболеваний, гипертонической болезни (эссенциальной артериальной гипертонии), хронической сердечной недостаточности. Была убедительно доказана связь указанной выше патологии с гиперхолестеринемией или увеличением холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), курением и сахарным диабетом. Стали придавать значение избыточному содержанию некоторых субстанций (таких как триглицериды), липопротеинов (а), гомоцистеина, С–ре­­активного белка, нарушению системы фибринолиза. Наконец, имеют значение также избыточная масса тела (ожирение центрального типа), принадлежность к мужскому полу, частые ССЗ в семье.

Клиницистам давно известно, что у лиц, длительно страдающих АГ, с гораздо большей частотой (по сравнению с лицами, имеющими нормальные показатели АД) развиваются инфаркт миокарда, мозговой инсульт, изменения сосудов глазного дна и хроническая почечная недостаточность. Эта закономерность хорошо демонстрируется предложенной в 1991 г. Dzau и Вraunwald схемой «сердечно–сосудистого континуума», представляющего из себя цепь связанных между собой событий, начиная от факторов риска (включающих и АГ), и заканчивающихся хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Эта «цепь» может быть прервана на любом этапе развитием инфаркта миокарда, мозгового инсульта, внезапной смертью (коронарной или аритмической).

С позиций современных знаний движущим фактором, ведущим к поступательному движению в цепи сердечно–сосудистого континиума, следует прежде всего назвать широкий спектр расстройств нейрогормо­нальной регуляции. Эти расстройства выражаются в нарушении баланса факторов так называемого «прессорного, антидиуретического, пролиферативного зве­на» (катехоламины, ангиотензин II, альдостерон, вазопрессин, система эндотелинов, фактор роста, аргинин–вазопрессин, система цитокинов, ингибитор активатора плазминогена) и «депрессорного, диуретического, антипролиферативного звена» (система натрийуретических пептидов, простациклин, брадикинин, тканевой активатор плазминогена, монооксид азота, адреномедуллин). Это нарушение баланса наблюдается как на плазменном (циркулирующем), так и на тканевом уровне. При этом если эффекты циркулирующих систем носят приспособительный и кратковременный характер, то тканевые системы вызывают хронические неблагоприятные и трудно устранимые последствия. При­ме­ни­тельно к АГ следует также учитывать роль самого по­вышения АД, оказывающего гемодинамическую нагрузку на всю систему кровообращения. Так, данные исследования MRFIT [2] продемонстрировали четкую зависимость риска вероятности развития ИБС от уровня АД и позволили количественно оценить вклад в степень этого риска систолического (САД) и диастолического давления (ДАД): у лиц с АГ (независимо от степени повышения САД и ДАД) наибольший риск развития сердечно–сосудистых осложнений был выше по сравнению с лицами, имевших АД<120 и 80 мм рт.ст. При этом был отмечено большее значение САД, нежели ДАД. В известном Фрамингемском исследовании при повышении АД также был выявлен рост риска летальной ИБС, при этом подтвердилась более значимая роль САД для развития всех проявлений ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная смерть). Интересно отметить, что у мужчин с возрастом выявилась большая значимость САД, тогда как ДАД с возрастом обнаруживало тенденцию к снижению. Произошло смещение акцента в сторону большей значимости САД, что в 2004 году активно обсуждалось в рамках XIV Европейского Конгресса по артериальной гипертензии.

Еще в раннем исследовании HDFP [3] была показана польза сочетаний различных антигипертензивных препаратов. Появление в конце 60–х годов первых b–адреноблокаторов (ББ) и антагонистов кальция (АК) первого поколения не только улучшило результаты лечения, но и подтвердило возможность создания новых антигипертензивных комбинаций лекарственных препаратов. Однако своеобразным «препятствием» для развития комбинированной терапии явилось появление в начале и середине 90–х годов XX века новых классов высокоэф­фективных антигипертензивных препаратов – ингиби­торов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), а затем и блокаторов рецепторов к ангиотензину II (БРА II), и АК 2–3–го поколения. Тем не менее выявившийся со временем «эффект ускользания» вновь обратил взор исследователей к проблемам комбинированной терапии. Было показано [4], что к концу первого года монотерапии (любыми антигипертензивными препаратами) количество респондеров уменьшается на 10–25%, что требовало увеличения дозы препарата (подчас связанной с появлением нежелательных побочных эффектов). Большие многоцентровые исследования дополнительно показали, что достижение целевых величин АД было возможно лишь при применении двух или даже трех препаратов. Так, в исследовании НОТ [5] для снижения ДАД до 90 мм рт.ст. у 57% больных потребовалась комбинированая терапия, а чтобы снизить ДАД до 85 и 80 мм рт.ст. она оказалась необходимой для 65 и 72% больных соответственно. Ком­бинированная терапия была необходима для снижения АД более чем у 60% больных в исследовании LIFE [6] и более чем 80% – в исследовании INVEST [7].

Основные принципы комбинированной терапии были сформулированы еще в 1988 г. [M. Epstein и J.Oster] и заключались в следующем:

1. Простота назначения и удобство для врача и пациента.

2. Простота процесса титрования.

3. Повышение больного приверженности к лечению.

4. Потенцирование антигипертензивных эффектов (аддитивное действие, лучший контроль за АД при недостаточном ответе на один из компонентов).

5. Ослабление побочных эффектов за счет снижения дозы одного или обоих компонентов.

При этом оказалось, что стоимость комбинированных препаратов обычно меньше, нежели стоимость входящих в нее компонентов, назначаемых по отдельности. Концепция комбинированной терапии постепенно выходила на первое место, чему способствовал как накапливающийся опыт клиницистов, так и появившиеся публикации в зарубежной и отечественной литературе [8–10].

В настоящее время в отечественных и европейских рекомендациях по лечению АГ обращается внимание на требования рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов:

•составляющие комбинацию препараты должны иметь не только доказанную клиническую эффективность, но и доказанное влияние на конечные точки;

•соотношение польза/цена должна быть у комбинированных препаратов не хуже, нежели у новых антигипертензивных препаратов;

•должны быть проведены полноценные клинические испытания по стандартам GCP.

Комбинированная терапия позволяет также уменьшать побочные действия одного препарата через влияние другого с помощью следующих механизмов:

–биохимического (снижения гипокалиемии комбинацией тиазидных диуретиков с иАПФ или калийсберегающими диуретиками);

–гемодинамического (блокады β–адреноблока­то­рами рефлекторной тахикардии и мышечной дрожи, вызванной антагонистами кальция вазодилатацией);

–других (таких как отеки, возникающие при лечении антагонистами кальция и купируемые добавлением иАПФ или диуретиков).

Следует дифференцировать два варианта комбинаций антигипертензивных препаратов: с фиксированными комбинациями (два препарата в одной таблетке) и свободными дозами, каждый из которых имеет как достоинства, так и недостатки.

Для получения эффекта от использования комбинированной терапии с фиксированными дозами требуется соблюдение ряда правил [Mancia G, 1994]:

•механизм действия применяемых в комбинации компонентов должен быть различным и дополняющим;

•используемые препараты должны иметь гипотензивный синергизм в сравнении с каждым медикаментом в отдельности;

•препараты должны обладать минимальным влиянием на гемодинамические и гуморальные параметры;

•комбинация должна вызывать минимальный побочный эффект.

Помимо перечисленного, комбинированная антигипертензивная терапия должна обладать органопротективным эффектом: вызывать регресс гипертрофии левого желудочка, уменьшать ремоделирование сосудов, снижать альбуминурию (особенно при наличии СД 2 типа).

Перечисленные принципы оказались весьма жизнеспособными и способствовали не только укреплению позиций концепции комбинированной терапии, но также привели к появлению на фармацевтическом рынке самых различных сочетаний лекарственных препаратов. Некоторые сложности при применении комбинированной терапии связаны, по меньшей мере, с двумя обстоятельствами: используются ли фиксированные комбинации или же два (или три) препарата даются раздельно (и каждый из них подвергается титрованию). Второй путь, конечно, более сложен, но и потенциально более эффективен. Тогда как фиксированные комбинации более просты для использования (это касается и врача, и пациента). Однако в мире существует не столь уж много фиксированных комбинаций, при этом большинство из них включает тиазидный диуретик (преимущественно гидрохлортиазид). Между тем среди комбинаций иАПФ и АК на фармацевтическом рынке страны до последнего времени была представлена лишь одна в виде сочетания иАПФ трандолаприла и АК верапамила SR 240. Тем более представляет интерес новая комбинация иАПФ лизиноприла и АК амлодипина («Лизонорм»®, Gedeon Richter, Венгрия), зарегистрированная в России под наименованием «Экватор». Препарат содержит 10 мг лизиноприла (Диротона) и 5 мг амлодипила (Нормодипина). 70–дневное исследование GAMLET [11,12], соответствующее плану многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо–контролируемого, было посвящено выяснению антигипертензивной эффективности данной лекарственной комбинации. В исследование включались больные 18–65 лет с нелеченной или плохо контролируемой АГ (АД 140–179/90–99 мм рт.ст.). Средний возраст больных был 48,6±10 лет, рост 170,4±9,4 см, вес тела 80,9±14,8 кг, индекс массы тела 27,7±3,7 кг/м2, 23,5% больных курили. Критериями исключения были следующие: пациенты с вторичной (симптоматической) АГ, серьезными сердечно–сосу­дистыми и почечными осложнениями (инфаркт миокарда или нарушения мозгового кровообращения за прошедшие три месяца, почечная недостаточность), злокачественными новообразованиями, тяжелыми заболеваниями печени или легких, гиперкалиемией и ожирением (ИМТ > 35 кг/м2). Также исключались больные с ангионевротическими отеками и женщины фертильного возраста при отсутствии надежной контрацепции. Если АД составляло или превышало 180/110 мм рт.ст., то больные исключались из исследования (и получали соответствующую антигипертензивную терапию). Сам период исследования состоял из 14–дневного вводного периода (получения плацебо) с последующим 8–не­дельным активным терапевтическим периодом, когда больных рандомизировали на 3 группы: 1–я группа – 10 мг лизиноприла в сутки; 2–я группа – 5 мг амлодипина в сутки; 3–я группа – комбинация обоих препаратов в тех же дозах. Больные всех трех групп каждое утро от 8 до 9 часов получали две таблетки: 1–я группа – лизиноприл и плацебо, 2–я группа – амлодипин и плацебо, 3–я группа – лизиноприл и амлодипин. Таблетки плацебо по внешнему виду не отличались от лизиноприла и амлодипина. АД измерялось в день включения (14–й день), в начале исследования (0 день), а также на 14 и 70–й дни приема препаратов утром (перед приемом таблеток). Хорошо отвечающими на терапию считали тех пациентов, у которых АД нормализовалось (<140/90 мм рт.ст.) или снижалось, по крайней мере, на 20/10 мм рт.ст.

Оценивая долгосрочный эффект лечения, следует отметить, что после проведенной терапии как САД так и ДАД у всех больных трех групп значительно снизилось. Суммарно в группе амлодипина АД снизилось с 155,4 (±10,2)/97,7 (±4,9) до 140,8 (±13,7)/86,3 (±7,1) мм рт.ст.; в группе лизиноприла – с 156,4 (±10,4)/97,3 (±5,7) до 139,8 (±12,9)/87,2 (±7,7) мм рт.ст.; в группе комбинированной терапии – с 156,4 (±9,6)/97,5 (±5,0) до 136,3 (±11,9)/86,0 (±6,6) мм рт.ст.

Систолическое давление в группе комбинированной терапии снижалось более выраженно (статистически достоверно) по сравнению с группой монотерапии амлодипином (–20,1±13,6 и –14,7±13,0 мм рт.ст.). Снижение САД в группе комбинированной терапии также превосходило изменения давления в группе лизиноприла (–16,8±10,2), однако различия были статистически недостоверны. Различия между группой комбинированной терапии и обобщенной группой, получавшей любой вид монотерапии, были статистически достоверны (р<0,023).

Максимальный эффект препаратов в отношении ДАД не показал статистически достоверных различий между тремя группами.

Среди лиц, хорошо реагирующих на терапию, в период продолжительного действия препаратов не было отмечено достоверных различий между группами комбинированной терапии (68,9%), амлодипина (73,3%) и лизиноприла (69,3%). По сравнению с этим в период максимального эффекта комбинированная терапия была статистически более эффективной (90,1%) по сравнению с группами больных, получавших амлодипин (79,3% при р=0,033) или лизиноприл (75,8% при р=0,008), а также с обобщенными данными больных, получавших любой вид монотерапии (р=0,009). Статистически достоверных различий между двумя группами больных, получавших монотерапию, установлено не было.

Частота сердечных сокращений (ЧСС) во всех трех группах больных незначительно снизилась за период исследования. У получавших амлодипин это снижение было следующим: с 80,7 (±9,5) до 77,8 (±10,9), у больных группы лизиноприла – с 80,8 (±7,7) до 78,6 (±11,69), а в группе комбинированной терапии – с 80,0 (±8,7) до 78,0 (±10,69). Эти изменения не были статистически достоверными (впрочем, это и не удивительно, т.к. применяемые препараты не должны оказывать влияние на ЧСС). С другой стороны, это ставит вопрос о необходимости добавления к терапии (во всех группах) препаратов, снижающих ЧСС (например, β–адренобло­ка­то­ров или ивабрадина), так как указанные величины ЧСС находятся на грани с ЧСС>80/мин., а эта величина является независимым фактором риска развития сердечно–сосудистых заболеваний [13].

Всего 3 пациента были исключены из исследования в связи с нежелательными явлениями (один – в связи с головной болью, второй – в связи с повышением АД в период приема плацебо, третий – в связи с необходимостью внутрисердечного исследования и предстоящей операции на сердце). В группе больных, получавших амлодипин, 9 человек отметили нежелательные эффекты (вероятно, связанные с терапией), 7 – предъявляли жалобы, не связанные в терапией. В группе лиц, получавших лизиноприл, у 8 были жалобы, связанные с лечением, а у 5 – не связанные с лечением. В группе комбинированной терапии – у 7 отмечались явления, возможно, связанные с терапией, а у 7 – не были обусловлены приемом препарата. Однако во всех группах выраженность жалоб не препятствовала продолжению лечения.

Таким образом, все пациенты, принимавшие участие в исследовании, хорошо реагировали на прием препаратов, у большинства больных АД нормализовалось или существенно снизилось. Эффективность в группе комбинированной терапии во время ожидаемого максимального эффекта превосходила аналогичные показатели в группах монотерапии. Весьма существенно, что данное исследование доказало большую эффективность в снижении САД по сравнению с монотерапией. Общеизвестно. что САД находится в более тесной связи с развитием различных осложнений, наблюдаемых у больных АГ, нежели ДАД, к тому же эффективность различных препаратов в снижении САД менее выражена, чем при снижении ДАД. Практические врачи знают, как сложно снизить САД менее 140 мм рт.ст., особенно у пациентов старшей возрастной группы. В отечественном исследовании [14] 42 больных АГ со 2–й степенью повышения АД были разделены на три группы, одна из которых получала монотерапию амлодипином (Нормодипином) в среднем 8,9±0,6 мг/сут., другая – монотерапию лизиноприлом (Диротоном) в средней дозе 17,5±1,4 мг/сут., третья – комбинацию Нормодипина (6,8±0,7 мг/сут.) и Диротона (8,7 мг/сут.). Спустя 12 недель комбинированная терапия Нормодипином и Диротоном привела к достоверно большему снижению АД, нежели в группах больных, получавших монотерапию. Существенно, что у больных, получавших комбинацию препаратов, был больший индекс Е/А, показатели эндотелий–зависимой вазодилатации (ЭЗВД) были также выше у больных, получавших комбинацию Нормодипина и Диротона. В другом исследовании [15] лечение 40 больных с рефрактерной АГ (ранее получавших не менее 3 препаратов) комбинацией Нормодипина (10 мг) и Диротона (20 мг) привело к снижению АД менее 140/90 мм рт.ст. в 92% случаев. Добавление небольшой дозы гидрохлортиазида (12,5 мг) привело к нормализации АД у всех 100% больных. В исследовании [16] 70 больных ИБС в сочетании с АГ I–II степени повышения АД были рандомизированы на две группы. Пациенты 1–й группы (средний возраст 80,7±2,7 года) получали препарат Экватор (10 мг лизиноприла и 5 мг амлодипина в одной таблетке) 1 раз в сутки. Пациенты 2–й группы получали лизиноприл (Диротон, «Гедеон Рихтер») в сочетании с амлодипином (Нормодипин, «Гедеон Рихтер») в эквивалентных дозах. По данным СМАД исходно среднесуточное САД у больных 1–й группы составляло 161,3±10,8 мм рт.ст., среднесуточное ДАД – 96,5±6,7 мм рт.ст., у больных 2–й группы – 154,7±9,4 и 95,8±7,1 мм рт.ст. соответственно. Спустя 3 месяца лечения выявлена различная степень снижения АД в обеих группах больных. Так, у больных 1–й группы среднесуточное САД составило 123,9±10,3 мм рт.ст., среднесуточное ДАД – 71,2±7,6 мм рт.ст., в то время как у больных 2–й группы – 128,9±10,3 и 78,1±5,3 мм рт.ст. соответственно. У пациентов обеих групп заметно снизилась вариабельность показателей АД (более выраженная положительная динамика отмечена у больных 1–й группы, р<0,05). У пациентов 1–й группы выявлена более высокая приверженность к лечению – индекс комплаентности увеличился на 48,8% и составил 84%, в то время как у больных 2–й группы этот показатель увеличился на 28,4% и составил 67%. Качество жизни больных в обеих группах улучшилось: снизился уровень реактивной и личностной тревожности, возросли показатели физического функционирования, ролевого физического функционирования, общего здоровья, жизнеспособности и психического здоровья. Следует иметь в виду, что пациенты пожилого и старческого возраста со сниженной интеллектуальной функцией, получающие фиксированную комбинацию препаратов, не испытывают психологического дискомфорта, связанного с ежедневным приемом сразу нескольких препаратов [17,18].

Высокие качества комбинации ингибитора АПФ и антагониста кальция были также подтверждены в закончившемся крупном международном исследовании ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) [19]. В данном исследовании сравнивалось влияние двух режимов комбинированной антигипертензивной терапии на частоту сердечно–сосудистых осложнений у 10700 больных АГ высокого риска – у 60% пациентов имелся сахарный диабет, у 46% – ИБС, 13% больных имели в анамнезе мозговой инсульт. Средний возраст больных – 68,4±6,9 лет, средний индекс массы тела (ИМТ) был равен 31,0±6,3 кг/м2. Медикаментозный режим был следующим: первые 2 месяца одна группа больных получала сочетание иАПФ и антагониста кальция (беназеприл 40 мг и амлодипин 5 мг), другая – беназеприл 40 мг и диуретик гидрохлортиазид – 12,5 мг). Затем в течение 3 месяцев у одной группы больных доза увеличивалась до 40 мг беназеприла и 10 мг амлодипина, у другой группы больных – до 40 мг беназеприла и 25 мг гидрохлортиазида. Можно было добавлять β– и α–адреноблокаторы, клонидин и петлевые диуретики (для достижения целевых величин АД для большинства пациентов – <140/90 мм рт.ст. и для больных сахарным диабетом или поражением почек <130/80 мм рт.ст.). Исследование было прекращено досрочно через 3 года, так как были получены четкие доказательства более высокой эффективности комбинации антагониста кальция с иАПФ. При одинаковом контроле за АД в группе больных, получавших иАПФ и антагонист кальция, был достоверно (на 20%) снижен риск развития сердечно–сосудистых осложнений (первичная конечная точка) по сравнению с группой больных, получавших комбинацию иАПФ и диуретика. Данное исследование еще раз подтверждает целесообразность комбинации иАПФ и антагониста кальция.

Комбинация лизиноприла (Диротона) и амлодипина (Нормодипина) – «Экватор» весьма благоприятна в силу следующих обстоятельств:

•более выраженный и уравновешенный антигипертензивный эффект;

•предотвращение поражений органов–мишеней или их прогрессирования (органопротективный эф­фект);

•благотворное влияние на дисфункцию эндотелия;

•развитие отеков лодыжек, как наиболее частого побочного эффекта АК дигидропиридиновой группы, возникает реже и менее выражено;

•препараты обеих групп метаболически нейтральны, поэтому отсутствуют нежелательные эффекты (нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия).

Комбинированная терапия с помощью препаратов с фиксированными дозами (два препарата в одной таблетке) имеет ряд преимуществ для больного – простота дозирования, удобство однократного приема. Для врача также имеется ряд положительных моментов в виде уверенности в желании больного следовать предписанным рекомендациям (compliance), возможности обходиться меньшими дозами входящих в состав таблетки препаратов и меньшей вероятности появления дозозависимых побочных эффектов. В настоящее время в лечении артериальной гипертонии (гипертонической болезни) принцип комбинированной терапии следует признать приоритетным, при этом комбинация двух препаратов в одной таблетке является весьма удобной для больных, что увеличивает приверженность пациентов к постоянному лечению.

Литература
1. Оганов Р.Г. Развитие профилактической кардиологии в России. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004; 3(3), ч.1, с.10–14.
2. MRFIT research group. Multiple Risk Factor intervention Trial. Risk factor changes and mortality results. JAMA 1982;248:1465–77.
3. The HDFP cooperative group. Five–year findings of the Hypertension and Follow–up Program. I.Reduction in mortality of persons with high blood pressure, including mild hypertension. JAMA 1979; 242: 2562–71.
4. Materson DJ, Reda Dj, Cushman Wc et al. Single–drug therapy for hypertension in men: a comparison of six antihypertensive agents with placebo. N.Engl.J Med 1992; 328:914–921.
5. Hansson L, Zanchetti, Carruthers SG et al. Effect of intensive blood–pressure lowering and low–dose aspirin with hypertension: principle results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755–62.
6. Dahlof D, Devereux RB, Kjeldsen et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE). Lancet 2002; 359:995–1003.
7. Pepine CJ, Handberg–Thurmond E. Rationale and design of the International Verapamil СР/Trandolapril Study (INVEST). JACC 1998; 32: 1228–37.
8. Opie L.H., Messerly F.H. Combination Drug Therapy for Hypertension. 1997.Lippincott–Raven Publishers. Philadelphia New Yorc. P.176.
9. Шабалин А.В. Комбинированная антигипертензивная терапия: состояние, достижения. 2001. Новосибирск. С.96.
10. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. 2007. М., Mеdia Medica. С.183.
11. Чаба Фаршанд. «Преимущества комбинации лизиноприла и амлодипина при лечении артериальной гипертонии».Гипертония и нефрология // Журн. Венгерского общества гипертонии и нефрологии.– 2005; 21М4, 8 (2): 72–78.
12. Pal D. Роль комбинации амлодипина и лизиноприла фиксированной дозы (лизинорм) в современной терапии гипертонии.
13. Palatini P. Heart rate as a cardiovascular risk factor. Eur Heart J 1999;1 (Suppl B), B3–B9.
14. Давидович И.М., Петричко Т.А.//Комбинированная терапия амлодипином и лизиноприлом в лечении больных артериальной гипертонией: эффективность низкодозовой комбинации. Терап.архив,2006, № 5, с.1–4.
15. Остроумова О.Д., И.И.Шапошник, Ролик Н.Л. и соавт.//Возможности комбинированной терапия ингибиторами АПФ и дигидропиридиновыми антагонистами кальция // Качественная клиническая практика, 2004,№ 3,с.1.
16. Вологдина И., Порошина Е., Розов А. и соавт. Комбинированная терапия больных старческого возраста сердца и артериальной гипертензией // Врач, 2009, № 4, с.26–30.
17. Bangalore S, Kamalakkannen G, Panjrath G et al. Fixed–dose combination improves medication compliance: a meta–analysis // J Clin Hypertens/ 2006;8 (suppl A):72.
18. Waeber B, Burnier M, Brunner HR. Compliance with antihypertensive therapy // Clin Exp Hypertens. 1999;21:973–985.
19. Weber MA, Bakris GL, Dahlof B et al. Вaseline characteristics in the Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial: A Hypertensive population at high cаrdiovascular risk. Blood Pressure, 2007; 16: 13–19.