string(5) "21377"

В настоящее время в арсенале врачей–кардиологов имеется большое количество различных комбинаций препаратов, в том числе включающих тиазидный диуретик в малой дозе. Между тем достаточно долго существовало мнение, касающееся спорных аспектов применения тиазидных диуретиков как при моно–, так и при комбинированной терапии. Этот вопрос подробно освещен в публикации С.В. Недогоды [2], в которой разбираются различные механизмы антигипертензивного действия препарата, а также возможные негативные явления при их назначении (в различных дозах). Не касаясь подробного анализа этой важной темы, вполне можно сделать вывод, что тиазидсодержащая комбинация позволяет сразу воздействовать на большое количество самых различных звеньев патогенеза АГ, при этом существенно сокращается время подбора терапии и возрастает приверженность пациентов к лечению.
Следует отметить, что с самого начала создания тиазидсодержащих комбинаций проводился направленный поиск оптимальных доз как любого иАПФ, так и тиазидного диуретика. Это, по–видимому, объяснялось как различной тяжестью больных (одновременное наличие сахарного диабета, перенесенного инфаркта миокарда или инсульта) так и «поддаваемостью» АГ и возможностью развития побочных явлений (в том числе влияния на липидный и углеводный обмены). В связи с этим на фармацевтическом рынке мы и сталкиваемся с различными соотношениями компонентов комбинации. Например, в комбинации эналаприла и гидрохлоротиазида имеется три варианта сочетаний:10–20 мг эналаприла и 12,5–25,0 мг гидрохлоротиазида. В сочетании квинаприла и гидрохлоротиазида – два варианта сочетаний (квинаприл 10 и 20 мг, гидрохлоротиазид – 12,5 мг). В современных рекомендациях по лечению АГ даются четкие критерии для назначения комбинированной терапии.
Следует признать, что именно комбинация ингибитора ангиотензин превращающего фермента (иАПФ) и диуретика (в малой дозе), кроме свой высокой эффективности, является наиболее дешевой из всех фиксированных комбинаций лекарственных препаратов (это является немаловажным фактом для больного, учитывая длительность лечения). Рациональность такой комбинации определяется следующими факторами [3]:
• Эффективность антигипертензивного действия диуретиков ограничивается развивающейся гиперренинемией, поэтому комбинация с иАПФ вполне логична;
• Низкорениновая АГ плохо отвечает на прием иАПФ, добавление же диуретика повышает чувствительность к такой комбинации [4];
• иАПФ снижают эффект ангиотензина II (АТ II) в отношении высвобождения альдостерона, так что вторичный гиперальдостеронизм уменьшается с последующей задержкой калия, диуретики же способствуют удалению калия.
• Влияние диуретиков на увеличение уровня мочевой кислоты, глюкозы уменьшается при одновременном назначении иАПФ [5,6];
• иАПФ потенцируют натрийуретический эффект диуретиков; добавление диуретика к иАПФ способствует уменьшению дозы иАПФ, следовательно антигипертензивный эффект обеих составных частей комбинации следует признать синергичным [6].
Преимущества комбинированной антигипертензивной терапии были обобщены еще в 1988 г. Epstein M. и соавт. [7]:
• Простота и удобство использования для врачей и больных;
• Простота подбора доз, что усиливает приверженность к лечению;
• Возможность уменьшения дозозависимых побочных эффектов за счет снижения дозы одного или двух препаратов;
• Меньшая стоимость лечения, чем при монотерапии.
Весьма существенно, что комбинации иАПФ + диуретик выпускаются в различных дозировках составляющих ее частей. Примером подобного сочетания является «Ко–Диротон»® (Gedeon Richter) – комбинация лизиноприла (10 и 20 мг) и гидрохлоротиазида (12,5 и 25 мг), составные части которого имеют хорошую доказательную базу.
В работе [8] 24 больных с АДдиаст 90–120 мм рт.ст. в течение 12 недель получали лизиноприл, гидрохлоротиазид или комбинацию этих препаратов. В последущем пациенты получали комбинацию, приведшую к нормализации АД; было отмечено, что комбинация лизиноприла и гидрохлоротиазида более эффективна, нежели составляющие ее части. Эти результаты были подтверждены при лечении 394 больных АГ составными частями комбинации (лизиноприл и гидрохлоротиазид), более убедительные данные были получены при сочетании этих двух препаратов [9]. В исследовании [10] 24–не­дельное наблюдение 505 больных с умеренной АГ показало, что комбинации лизиноприла в дозе 10 мг с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 или 25 мг не отличались друг от друга по эффективности, однако назначение одного лишь гидрохлоротиазида в дозе 25 мг у некоторых пациентов приводило к нарушениям липидного и углеводного обменов.
Исследование [11] еще раз показало целесообразность комбинированной терапии: больные АГ в течение 4 недель получали лизиноприл в достаточно большой дозе (40 мг) или комбинацию 20 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида, при этом целевые величины при комбинированной терапии были получены в 82% случаев, тогда как монотерапия обусловила лишь 45% целевых величин АГ. В большом мультицентровом исследовании у больных пожилого возраста (68,83±5,8 лет) проводилось изучение эффективности комбинации лизиноприла (20 мг) и гидрохлоротиазида (12,5 мг) у 405 больных с систоло–диастолической гипертонией (171,3±14,0/103,7±5,1 мм рт.ст.) и 165 больных с систолической гипертонией (179,63±9,4/83,63±5,4 мм рт.ст.). Спустя 6 недель у больных с систоло–диастолической гипертонией АД в среднем снизилось на 19,63±0,9/ 9,93±0,09 мм рт.ст., а у больных с изолированной АГ – на 11,83±1,3/8,53±1,5 мм рт.ст. Неблагоприятных побочных эффектов не было отмечено [12]. В рандомизированном слепом параллельном исследовании (26 не­дель) сравнивались антигипертензивные эффекты кандесартана (8 мг) + гидрохлоротиазид (12,5 мг) – 237 больных и лизиноприла (10) мг) + гидрохлоротиазид (12,5 мг) – 116 больных. Ре­зультаты снижения АД были примерно одинаковы [13]), однако побочные явления в виде сухого кашля были чаще у больных, получавших лизиноприл + гидрохлоротиазид (примерно 12% больных вы­нуждены прекратить прием этой комбинации). В исследовании [14] назначение в течение 12 недель 30 больным тиазидсодержащей комбинации (5 мг лизиноприла и 12,5 гидрохлоротиазида) привело к снижению АД со 161,8±18,6/ 93,9±8,9 до 137,3±12,2/84,1±6,5 мм рт.ст. Побочные явления в виде сухого кашля были отмечены в одном случае, что послужило причиной отмены препарата). Подтвердилась нейтральность действия данной комбинации в отношении липидного, углеводного обменов и электролитов крови.
Ко–Диротон, обусловливая «чисто» антигипертензивный эффект, может использоваться и у так называемых «проблемных» больных – при наличии у больного АГ хронической сердечной недостаточности, выраженной гипертрофии левого желудочка, метаболического синдрома, избыточной массы тела, сахарного диабета. Вполне оправдано применение Ко–Диротона при ре­фрактерной гипертонии, а также при тенденции к увеличению числа сердечных сокращений (когда нецелесообразно иАПФ сочетать с дигидропиридиновыми антагонистами кальция).
В настоящее время мы являемся свидетелями появления новых комбинаций иАПФ и диуретика. Поскольку в подавляющем большинстве из них доза гидрохлоротиазида составляет 12,5 мг (редко – 25,0 мг), особую актуальность приобретает вопрос оптимальной дозировки иАПФ. Однако, этот аспект комбинированной терапии должен учитывать и особенности конкретного больного, потому и существует несколько вариантов комбинации иАПФ и диуретика, отличающихся друг от друга различными дозами иАПФ. Напомним еще раз, что в составе Ко–Диротона имеется 10 и 20 мг лизиноприла.
Комбинированная антигипертензивная терапия должна назначаться сразу (минуя этап монотерапии) у больных АГ при уровне АД более 160/100 мм рт.ст., а при наличии сахарного диабета и/или почечной недостаточности – при уровне АД 150/90 мм рт.ст. и выше.

Литература
1. Конради А.О. Комбинированная терапия на «старте» лечения артериальной гипертензии. Расширение показаний. Артериальная гипертензия. 2009; 1(15):46–49.
2. Недогода С.В. Тиазидсодержащие антигипертензивные комбинации: миссия выполнена. Русский медицинский журнал 2009; 8 (347):528–533.
3. Opie LH Combination Drug Therapy for Hypertension. Lippincot–Raven Publishers. 1997. p.35–42.
4. Veterans Administration Cooperative Study Group on Abtihypertensive Agents. Captopril: evaluation of low doses and the addition of diuretic for the treatment of mild and to moderate hypertension. Clin Sci 1982; 14:127–131.
5. Weinberger MH. Comparison of captopril and hydrochlorothiazide alone and in combination in mild to moderate essential hypertension. Br J Clin Pharmacol 1982; 14:127–131.
6. Scholze J, Group for the East Fermany Collabopative Trial. Short report; ramipril and hydrochlorothiazide combination therapy in hypertension: a clinical trial of factorial design.J Hypertens 1993; 11:217–221.
7. Epstein M, Oster JR Practical Management.–Miami, Fla:Battersea.
8. Kochar MS, Bolek G, Kalbfleich J et al. A 52–week Comparison of Lisinopril, Hydrochlorothiazide and Their Combination in Hyperte4nsion. J Clin Pharm 1987; 27:373–377.
9. Pool J, Gennary J, Goldstein R et al. Controlled Multicenter Study of Antihypertensive effect of lisinopril, hydrochlorothiazide, lisinopril plus hydrochlorothiazide in treatment of 394 patients with mild and moderate hypertension. J of Cardiovasc Pharm 1987; 9(Suppl.3):S36–S42.
10. Chrysant SG. Antihypertensive Effectivenes of Low–Dose lisinopril–hydrochlorothuiazide combination. 1994; 154:737–743.
11. Leduc JJ, Madonna O, Gressen V. Evaluation du lisinopril et de assotiation lisinopril–hydrochlorothiazide dans hypertension arterielle legede a moderee. Therapie 1994; 49:17–22.
12. Mancia G, Grassi G. Antihypertensive of combined lisinopril and hydrochlorothiazide in elderly patients with systodiastolic or systolic hypertension: results of multicenter trial. J cardiovascular Pharm 1997; 30:548–553.
13. McInnes GT, Kape KP, Istad H et al. Comparison of the AT1–receptor blocker, candesartan cilexettill, and ACE inhibitor, lisinopril, in fixed combination winh low dose hydrjchlorothiazide in he]ypertensive patients. J Human Hypertens 2000;14:263–269.
14. Рябихин Е.А., Можейко М.Е. Органопротективные эффекты фиксированной комбинации ингибитора ангиотензин–превращающего фермента лизиноприла и диуретика гидрохлоротиазида. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2009; 6:25–28.