В США в прошлом году Byrd et al. опубликовали ретроспективный анализ регистра пациентов с АГ, в котором была предпринята попытка выяснить, кому чаще назначается комбинированная антигипертензивная терапия с первого момента при диагностике АГ [1]. Проанализировав базу данных, состоящую из более чем 150 тыс. пациентов с АГ, авторы исследования сделали вывод о том, что пациентам с умеренной и тяжелой АГ чаще назначается комбинированная терапия АГ, а пациентам с мягкой АГ – монотерапия. Чаще комбинированная терапия АГ проводилась более молодым пациентам и пациентам, перенесшим инфаркт миокарда. В то же время авторов исследования удивил тот факт, что в качестве начальной комбинированная терапия реже использовалась в группах пациентов с СД, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и имеющих хроническое заболевание почек.
Что касается эффективности моно– и комбинированной терапии АГ, то за 12 мес. наблюдения преимущество комбинированной терапии было очевидным (OR 1,16; р<0,001) вне зависимости от того, использовались фиксированные комбинации (OR 1,16; р<0,001) или раздельно назначавшиеся препараты (OR 1,14; р<0,001). Важным фактом, выявившимся в ходе исследования, оказалась меньшая необходимость в добавлении антигипертензивных препаратов к их исходному количеству, если комбинированная терапия назначалась сразу же.
В таблице 1 представлены комбинации антигипертензивных препаратов, рекомендованные к первоочередному назначению группой экспертов ESH/ESC в 2009 г.
Приведенные выше данные ретроспективного анализа регистра пациентов с АГ позволяют сделать вывод о предпочтительном назначении комбинированной антигипертензивной терапии большинству из них. Но хочется выделить популяции пациентов, которым с клинической точки зрения в первую очередь целесообразно назначать комбинированную терапию. В этой связи хотелось бы отметить следующие группы:
• пациенты с АГ, имеющие высокий и очень высокий сердечно–сосудистый риск;
• пациенты с рефрактерной АГ;
• пациенты с АГ, СД и поражением почек;
• пожилые пациенты с АГ.
Все современные рекомендации (национальные и зарубежные) указывают на целесообразность назначения комбинированной антигипертензивной терапии пациентам с АГ высокого и очень высокого риска. Эти рекомендации базируются на ключевых многоцентровых исследованиях и не вызывают сомнений в своей оправданности. Поэтому в данной статье хотелось бы чуть подробнее остановиться на более сложном выборе клинициста, когда речь идет о рефрактерной (или резистентной) АГ.
О рефрактерной АГ можно говорить в случае, если пациенту проводится трехкомпонентная антигипертензивная терапия (один из препаратов – обязательно диуретик, все назначаются в среднетерапевтических дозах), однако не удается достичь целевых цифр АД. Распространенность рефрактерной АГ составляет 20–30% от числа всех пациентов с АГ [2,3]. Причины рефрактерной АГ приведены в таблице 2. В то же время почти в 70% случаев рефрактерной АГ точную причину повышения АД установить не представляется возможным. Совокупность механизмов, подкрепленных действием провоцирующих факторов, к числу которых относятся избыточная задержка жидкости, ожирение, прием лекарственных средств, повышающих АД (НПВП, пероральные контрацептивы, кортикостероиды, симпатомиметики, антидепрессанты и др.), приводит к развитию неконтролируемой АГ [4].
При лечении рефрактерной АГ необходимо отдавать предпочтение диуретикам и мощным периферическим вазодилататорам (к их числу относятся антагонисты кальция дигидропиридинового ряда и α–адреноблокаторы). В отношении других классов препаратов существуют далеко не однозначные мнения. Тем не менее ряд авторов приводят данные о меньшей эффективности препаратов, влияющих на ренин–ангиотензин–альдостероновую систему (РААС), и b–адреноблокаторов у пациентов с рефрактерной АГ. В то же время появившиеся относительно недавно в рекомендациях по лечению хронической сердечной недостаточности антагонисты альдостерона (спиронолактон, эплеренон), продемонстрировавшие существенный вклад в увеличение продолжительности жизни при ежедневном приеме в малых дозах, уже давно использовались в клинической практике при рефрактерной АГ. В настоящее время все больше исследований подтверждает целесообразность их применения также в небольших дозах (25–50 мг/сут.) при плохо контролируемой АГ из–за развития вторичного гиперальдостеронизма.
В одном проспективном исследовании пациенты с рефрактерной АГ, помимо уже проводившегося лечения комбинацией ингибитор АПФ/сартан + диуретик, получали дополнительную терапию спиронолактоном в дозе 12,5–25 мг/сут. Через 6 мес. это привело к дополнительному снижению уровня систолического АД (САД) на 25 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) – на 12 мм рт.ст. [5]. В связи с этим в научной среде возникло предположение о необходимости применения двойной блокады РААС с использованием ингибитора АПФ и сартана для улучшения контроля АД при рефрактерной АГ.
В проспективном открытом исследовании с перекрестным дизайном, проведенном Alvarez–Alvarez B. et al. [6], 42 пациента с рефрактерной АГ, доказанной при проведении суточного мониторирования АД, получали в течение 12 нед. в дополнение ингибитор АПФ, если до начала исследования они находились на терапии сартаном, и, наоборот, дополнительно принимали сартан, если ранее получали терапию ингибитором АПФ. Затем после 4–недельного «отмывочного» периода к одному из препаратов (иАПФ или сартан) пациентам еще на 12 нед. добавляли спиронолактон в дозе 25 мг/сут. с возможностью повышения дозы до 50 мг/сут. Результаты исследования показали, что двойная блокада РААС ингибитором АПФ и сартаном снижала среднесуточное САД на 7,1 мм рт.ст., а ДАД – на 3,4 мм рт.ст. В то же время добавление к терапии спиронолактона снижало среднесуточное САД на 20,8 мм рт.ст., а ДАД – на 8,8 мм рт.ст. Данное исследование не только продемонстрировало малую эффективность комбинации ингибитора АПФ и сартана у пациентов с рефрактерной АГ, но и послужило доказательством необходимости назначения спиронолактона всем пациентам с неконтролируемым уровнем АД, уже получающим 3 и более антигипертензивных средств.
Следующая группа пациентов, которым показана комбинированная терапия, – это пациенты с АГ, имеющие СД 2–го типа и признаки начального поражения почек, например, микроальбуминурию или протеинурию. Следует отметить, что от 60 до 80% пациентов с СД 2–го типа умирают от сердечно–сосудистых осложнений, большая часть (около 75%) из которых напрямую связана с повышенным уровнем АД (табл. 3). АГ также существенно ускоряет развитие почечной недостаточности и диабетического поражения сосудов сетчатки у пациентов с СД 2–го типа [7,8]. По имеющейся статистике, около 2/3 пациентов, страдающих СД 2–го типа, не достигают целевых уровней АД (т.е. < 130/80 мм рт. ст.) [9].
Эпидемиологическое исследование в провинции Онтарио (Канада) выявило, что 27% пациентов с СД 2–го типа и неконтролируемым уровнем АД вообще не получают медикаментозной терапии [10].
В настоящее время доказано, что основной причиной недостаточного контроля АД у пациентов данной группы является нежелание врача интенсифицировать фармакотерапию [11]. В большинстве клинических исследований для адекватного контроля АД у пациентов с СД 2–го типа требовалось назначение 3–4 и даже более антигипертензивных препаратов [12].
Безусловно, схемы лечения пациентов с АГ и СД 2–го типа должны подбираться индивидуально. Двойная блокада РААС при совместном применении ингибитора АПФ и сартана, несмотря на свои преимущества с точки зрения замедления прогрессирующего ухудшения почечной функции (исследование RENAAL), приводит к росту числа побочных эффектов (нарастание уровня креатинина, повышение уровня калия), что нивелирует пользу от такого подхода, как было продемонстрировано в исследовании ONTARGET [13,14]. Поэтому комбинация ингибитор АПФ + сартан может рассматриваться как рациональная только при появлении протеинурии либо в случае развития резистентной сердечной недостаточности. В ряде исследований было показано, что у пациентов с АГ и СД 2–го типа, имеющих очень высокий сердечно–сосудистый риск, предпочтительнее назначение двух комбинаций антигипертензивных средств: ингибитор АПФ + антагонист кальция и ингибитор АПФ + диуретик. При этом предпочтение отдается первой из них [15,16].
В отсутствие противопоказаний у пациентов с СД 2–го типа, у которых плохо контролируется уровень АД, целесообразно использовать диуретики, порой даже в высоких дозах [17,18]. Рекомендуемой многокомпонентной антигипертензивной терапией при СД 2–го типа и устойчиво высоком АД является следующая комбинация: диуретик + ингибитор АПФ / сартан + пролонгированный антагонист кальция дигидропиридинового ряда + спиронолактон (или пролонгированный b–адреноблокатор) [11]. При нежелании назначать такое количество антигипертензивных средств врач всегда должен помнить о тесной взаимосвязи между высоким уровнем АД и фатальными или инвалидизирующими осложнениями СД 2–го типа.
Наконец, нужно сказать несколько слов о лечении пожилых пациентов с АГ. Особенно это касается популяции пациентов старше 80 лет, которые редко являются объектом изучения в ходе многоцентровых клинических исследований. Однако разработка рекомендаций для данной группы больных представляется крайне актуальной, поскольку в ближайшие десятилетия по мере увеличения средней продолжительности жизни число таких пациентов будет возрастать.
Возраст является одним из ключевых факторов риска АГ, общей и сердечно–сосудистой смертности. Хорошо известно, что снижение АД приводит к снижению риска развития инсульта и сердечной недостаточности у пациентов с АГ [19]. Однако до сих пор нет четких указаний на то, обладает ли антигипертензивная терапия столь же благоприятным прогностическим действием у пациентов старшей возрастной группы [20,21].
И все–таки по результатам анализа нескольких крупных клинических исследований, объектами которых были пожилые пациенты (SHEP, SYST–EUR, STOP–HYPERTENSION, ALLHAT и HYVET), можно сделать вывод о том, что нормализация уровня АД у таких больных также приносит пользу (табл. 4). Во всех известных рекомендациях (JNC, AMA, AHA, ASH, ESH, ESC) отмечается благоприятное влияние антигипертензивной терапии на прогноз у пожилых пациентов и хороший контроль АД у них [22].
Тиазидные диуретики и ингибиторы АПФ представляют собой оптимальное сочетание препаратов, применяемых с целью снижения сердечно–сосудистого риска. В частности, в последнее время хорошо зарекомендовала себя комбинация периндоприла и индапамида: в исследовании PROGRESS на фоне данной комбинации было отмечено снижение частоты повторного инсульта на 28% (вазопротективный эффект), в исследовании ADVANCE – уменьшение количества всех сердечно–сосудистых и цереброваскулярных событий у пациентов с АГ, СД 2–го типа и нарушением скорости клубочковой фильтрации (нефропротективный эффект). В исследовании HYVET у пациентов старше 80 лет терапия данной комбинацией приводила к снижению риска инсульта на 30%, общего сердечно–сосудистого риска – на 34%.
В последние годы своего рода «золотым стандартом» в лечении АГ стала комбинация ингибитор АПФ + антагонист кальция, что привело к созданию фиксированных комбинаций.
Еще в 2001 г. N. Kaplan писал о том, что комбинация ингибитора АПФ и антагониста кальция дает более выраженный антигипертензивный эффект, чем отдельно взятые монокомпоненты, а следовательно, позволяет использовать меньшие дозы препаратов и свести к минимуму потенциально возможные побочные эффекты от лечения [23].
У пациентов с АГ и СД, в лечение которых обязательно входят ингибиторы АПФ как органопротективные препараты, добавление к терапии амлодипина приводило к большему улучшению эластичности (податливости) стенки крупных артерий (на 52%) по сравнению с монотерапией ингибитором АПФ (на 32%) [24]. Данные различия не зависели от степени контроля АД, который был сопоставим в обеих группах сравнения.
Эффективность и безопасность фиксированной комбинации 10 мг лизиноприла и 5 мг амлодипина изучались в открытом проспективном многоцентровом исследовании ALFESS. На фоне 12–недельной терапии удалось нормализовать АД у 92% пациентов, при этом приверженность к лечению была также очень высокой (93%). Побочные эффекты были зафиксированы лишь у 8% пациентов, включенных в исследование, но только у 1/3 из них их возникновение можно было связать с исследуемыми препаратами [25].
Комбинированная антигипертензивная терапия в настоящее время является необходимостью для не менее чем 2/3 пациентов с АГ, имеющих высокий и очень высокий сердечно–сосудистый риск.
Применение фиксированных комбинаций приводит к повышению приверженности к лечению и улучшению результатов терапии при долгосрочном приеме препаратов. Комбинация лизиноприла и амлодипина может быть хорошей возможностью эффективно и долгосрочно поддерживать оптимальный контроль уровня АД.

Литература
1. Byrd J.B., Zeng C., Tavel H.M. et al. Combination therapy as initial treatment of newly diagnosed hypertension // American Heart Journal. 2011. Vol. 162 (2). Р. 340–346.
2. Cushman W.C., Ford C.E., Cutler J.A. et al. Success and predictors of blood pressure control in diverse North American settings: the antihypertensive and lipid–lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT) // J Clin Hypertens (Greenwich). 2002. Vol. 4. Р. 393–404.
3. Hajjar I., Kotchen T.A. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988–2000 // JAMA. 2003; Vol. 290. Р. 199–206.
4. Pimento E. Update on diagnosis and treatment of resistant hypertension // Iran Journ Kidney Dis. 2011. Vol. 5 (4). Р. 215–227.
5. Nishizaka M.K., Zaman M.A., Calhoun D.A. Efficacy of low–dose spironolactone in subjects with resistant hypertension // Am J Hypertens. 2003. Vol. 16. Р. 925–930.
6. Alvarez–Alvarez B., Abad–Cardiel M., Fernandez–Cruz A., Martell–Claros N. Management of resistant arterial hypertension: role of spironolactone versus double blockade of the renin–angiotensin–aldosterone system // J Hypertens. 2010. Vol. 28. Р. 2329–2335.
7. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D., Keane W.F., Mitch W.E., Parving H.H. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N Engl J Med. 2001. Vol. 345 (12). Р. 861–869.
8. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R., Berl T., Pohl M.A., Lewis J.B. et al. Renoprotective effect of the angiotensin–receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N Engl J Med. 2001. Vol. 345 (12). Р. 851–860.
9. Leenen F.H., Dumais J., McInnis N.H., Turton P., Stratychuk L., Nemeth K. et al. Results of the Ontario survey on the prevalence and control of hypertension // CMAJ. 2008. Vol. 178 (11). 1441–1449.
10. McInnis N.H., Fodor G., Lum–Kwong M.M., Leenen F.H. Antihypertensive medication use and BP control: a community–based cross–sectional survey (ONBP) // Am J Hypertens. 2008. Vol. 21 (11). Р. 1210–1215.
11. Campbell N.R.C., Gilbert R.E., Leiter L.A. et al. Hypertension in people with type 2 diabetes. Update on pharmacologic management // Can Fam Physician. 2011. Vol. 57. Р. 997–1002.
12. Pool J.L. Is it time to move to multidrug combinations? // Am J Hypertens 2003. Vol. 16 (11 Pt 2). Р. 36–40.
13. Mann J.F., Schmieder R.E., McQueen M., Dyal L., Schumacher H., Pogue J. et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double–blind, controlled trial // Lancet. 2008. Vol. 372 (9638). Р. 547–553.
14. ONTARGET Investigators; Yusuf S., Teo K.K., Pogue J., Dyal L., Copland I. et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events // N Engl J Med. 2008. Vol. 358 (15). 1547–1559.
15. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L., Dahlцf B., Pitt B., Shi V. et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high–risk patients // N Engl J Med. 2008. Vol. 359 (23). Р. 2417–2428.
16. Hackam D.G., Khan N.A., Hemmelgarn B.R., Rabkin S.W., Touyz R.M., Campbell N.R. et al. The 2010 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: part 2—therapy // Can J Cardiol. 2010. Vol. 26 (5). Р. 249–258.
17. Bakris G.L., Williams M., Dworkin L., Elliott W.J., Epstein M., Toto R, et al. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach // Am J Kidney Dis. 2000. Vol. 36 (3). Р. 646–661.
18. Taler SJ, Textor SC, Augustine JE. Resistant hypertension: comparing hemodynamic management to specialist care // Hypertension. 2002. Vol. 39 (5). Р. 982–9888.
19. Lawes C. Blood pressure and stroke: An overview of published reviews // Stroke. 2004. Vol. 35. Р. 1024–1024.
20. World Health Organization–International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension // J Hypertens. 1999. Vol. 17. Р. 151–183.
21. Mancia G. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J Hypertens. 2007. Vol. 25. Р. 1105–1187.
22. European Society of Hypertension–European Society of Cardiology Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension –– European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertens. 2003. Vol. 21. Р. 1011–1053.
23. Kaplan N.M. Low–dose combination therapy: the rationalization for an ACE inhibitor and a calcium channel blocker in higher risk patients // Am J Hypertens. 2001. Vol. 14 (5 Pt 2). Р. 8–11.
24. Winer N., Folker A., Murphy J.A. et al. Effect of fixed–dose inhibitor / calcium channel blocker combination therapy vs. ACE–inhibitor monotherapy on arterial compliance in hypertensive patients with type 2 diabetes // Prev Cardiol. 2005. Vol. 8 (2). Р. 87–92.
25. Csaba F., Gyorgy A., Peter K. et al. Эффективность и безопасность фиксированной комбинации амлодипина и лизиноприла у пациентов с эссенциальной гипертензией: результаты исследования ALFESS // Кардиология. 2010. 314 (тематический номер). Доказательная медицина.
26. Bild D., Teutsch S.M. The control of hypertension in persons with diabetes: a public health approach // Public Health Rep. 1987. Vol.102 (5). Р. 522–529.
27. Sowers J.R., Epstein M., Frohlich E.D. Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease: an update // Hypertension. 2001. Vol. 37 (4). Р. 1053–1059.
28. Zeglin M.A., Pacos J., Bisognano J.D. Hypertension in the very elderly: Brief review of management // Cardiol J. 2009. Vol. 16 (4). Р. 379–385.