Комбинированный препарат Лодоз: опыт применения при артериальной гипертонии и перспективы использования

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 05.05.2010 стр. 697
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Затейщикова А.А. Комбинированный препарат Лодоз: опыт применения при артериальной гипертонии и перспективы использования // РМЖ. 2010. №10. С. 697

Несмотря на долгую историю изучения и большой выбор антигипертензивных препаратов, проблема эффективного лечения артериальной гипертонии (АГ) остается крайне актуальной как в России, так и в большинстве развитых стран мира. По данным эпидемиологических исследований, распространенность АГ составляет около 40–65% [1–4].

Несмотря на долгую историю изучения и большой выбор антигипертензивных препаратов, проблема эффективного лечения артериальной гипертонии (АГ) остается крайне актуальной как в России, так и в большинстве развитых стран мира. По данным эпидемиологических исследований, распространенность АГ составляет около 40–65% [1–4].
Наличие АГ и уровень артериального давления (АД) являются основными компонентами системы стратификации сердечно–сосудистого риска наряду с такими факторами, как возраст, пол, курение, уровень холестерина. В связи с этим эффективное лечение АГ рассматривается в современных европейских и отечественных рекомендациях, как путь к снижению риска развития сердечно–сосудистых осложнений и сердечно–сосудистой смертности [5,6]. Целевым уровнем АД считается величина менее 140/90 мм рт.ст., причем в ряде ситуаций доказано, что риск сердечно–сосудистых осложнений снижается при более существенном воздействии и достижении более низких цифр АД. Рекомендованный уровень АД определяется сопутствующими заболеваниями и степенью сердечно–сосудистого риска.
Реальность такова, к сожалению, что менее половины больных «правильно» лечатся по поводу АГ как в нашей стране [2], так и в мире [7,8]. Среди причин этой ситуации можно назвать как недостаточную эффективность назначаемой терапии, так и частоту развития побочных реакций, требующих отмены или смены препаратов. Затрудняет лечение и часто возникающая необходимость индивидульного подбора препаратов и доз так называемым методом проб и ошибок, что довольно часто приводит к потере у больного веры в компетентность врача и возможность эффективной коррекции его АД. На приверженность пациентов к лечению зачастую влияет и неудобный режим приема препаратов, а также их количество.
В большой степени проблема эффективного и безо­пасного лечения АГ актуальна для пациентов с мягкой и умеренной АГ, когда само по себе наличие повышенного АД довольно часто бессимптомно. В таких случаях крайне важно, чтобы лечение АГ не представляло для больного больше сложностей, чем само заболевание.
Применение комбинированных препаратов 24–ча­со­вого действия может помочь в решении этой проблемы. Комбинирование антигипертензивных препаратов с различным механизмом действия дает возможность применения более низких доз этих препаратов за счет взаимного потенцирования гипотензивного эффекта, а следовательно, и уменьшает вероятность развития побочных реакций. В нескольких клинических исследованиях доказано преимущество лечения АГ с помощью низкодозовой фиксированной комбинации антигипертензивных препаратов перед пошаговой монотерапией [7,9].
Одним из таких препаратов является Лодоз (Никомед), представляющий собой комбинацию высокоселективного синтетического β1–адреноблокатора (бисопролола фумарата 2,5 или 5 мг) и диуретика (гидрохлортиазида (ГХТ) в фиксированной дозе 6,25 мг) (рис. 1).
Время достижения максимальной концентрации в плазме крови бисопролола колеблется в диапазоне от 1 до 4 часов; связь с белками плазмы крови около 30%. 40% бисопролола метаболизируется в печени. Метабо­литы неактивны. Почечный и печеночный клиренс эквивалентны. Половина введенной дозы выводится с мочой как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов. Общий клиренс составляет около 15 л/ч. Высокая биодоступность (88–90%), незначительный эффект прохождения через печень, а также линейный характер зависимости показателей фармакокинетики от дозы обеспечивают постоянное и предсказуемое терапевтическое действие препарата [10–12]. Период полувыведения бисопролола составляет 10–12 ч, что позволяет назначать его 1 раз в сутки. Бисопролол не взаимодействует ни с одним из препаратов, использующихся для лечения сердеч­но–со­судистых заболеваний. Прием пищи не влияет на фармакокинетику бисопролола, поэтому его можно назначать как до, так и после еды. Нарушение функции почек почти не влияет на концентрацию бисопролола в крови, лишь при выраженной почечной недостаточности требуется коррекция дозы препарата [13].
Биодоступность ГХТ колеблется от 60 до 80%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови – около 4 часов (от 1,5 до 5 часов). Связь с белками плазмы крови 40%. ГХТ не подвергается метаболизму и почти полностью выводится в неизмененной форме посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Период полувыведения ГХТ составляет около 8 часов. В случае почечной и сердечной недостаточности у пациентов пожилого возраста почечный клиренс ГХТ снижается и период полувыведения увеличивается. ГХТ проникает через плаценту и выводится с грудным молоком.
Использование компонентов Лодоза при лечении артериальной гипертонии имеет длительную историю и достойную доказательную базу. Так, бисопролол в многочисленных исследованиях показал высокую эффективность в отношении снижения уровня АД при относительно хорошей переносимости. Двойное слепое рандомизированное исследование BISOMET, в котором приняли участие 87 пациентов с АГ, показало, что бисопролол в дозе 10 мг, как и метопролол в дозе 100 мг в сутки, хорошо снижает АД в покое, однако значительно превосходит метопролол по влиянию на САД и ЧСС при физической нагрузке. Через 3 часа после приема статистически значимых различий между препаратами не наблюдалось, однако через 24 часа после приема препарата эффект бисопролола оказался значимо выше, чем эффект метопролола (p<0,01) [14].
В другом исследовании сравнивались эффекты бисопролола в дозе от 10 до 20 мг (n=107) и атенолола в дозе от 50 до 100 мг (n=96), применявшихся один раз в сутки в 4 популяционных группах в течение 8 недель. У пожилых пациентов снижение среднего САД и ДАД за 24 часа (по данным суточного мониторирования) было выше в группе бисопролола по сравнению с атенололом (13±3/13±1 мм рт.ст. [n=23] против 4±2/6±1 мм рт.ст. [n=30]; p<0,01) [15].
В исследовании G. Amabile и соавт. было показано, что бисопролол, назначаемый в дозе 10–20 мг в сутки на протяжении 8 недель, обладает таким же гипотензивным эффектом, как и нифедипин пролонгированного действия, назначаемый в дозе 20–40 мг 2 раза в сутки. При этом переносимость бисопролола была существенно лучше, чем переносимость нифедипина [16].
Сравнение эффективности бисопролола (10 мг в сутки) и эналаприла (20 мг в сутки) у 57 больных с мягкой и умеренной АГ, показало, что бисопролол обладает несколько более выраженным гипотензивным действием. АД в положении лежа при приеме бисопролола снизилось со 163±2/102±1 до 144±3/86±1 мм рт.ст, а при приеме эналаприла – со 163±2/102±1 до 148±3/90±1 мм рт.ст. Кроме того, соотношение пикового и конечного гипотензивного эффекта при применении бисопролола составило около 91,2%, что существенно больше, чем при применении атенолола (31%) [17].
При сравнении бисопролола (5 мг/сут.) и тиазидного диуретика бендрофлюазида (2,5 мг/сут.) у пациентов с мягкой и умеренной АГ (в исследовании принял участие 81 пациент, имевший среднее ДАД 95–120 мм рт.ст. после периода плацебо, составившего от 4 до 6 недель) степень снижения САД/ДАД не отличалась между группой бисопролола (10±2/13±1 мм рт.ст.) и бендрофлюазида (9±2/11±1 мм рт.ст.) [18].
Использование тиазидных диуретиков для лечения АГ началось еще в середине прошлого века. В многочисленных очень крупных проспективных исследованиях была доказана эффективность тиазидных диуретиков не только в отношении нормализации уровня АД, но и в улучшении прогноза больных АГ, снижении риска сердечно–сосудистых осложнений [19–23].
Однако стандартное применение средних доз ГХТ (12,5–25 мг/сут.) ассоциировано с неблагоприятным влиянием на углеводный и липидный обмен [24–26], в результате чего применение тиазидных диуретиков ограничено у больных метаболическим синдромом, сахарным диабетом. В этой связи заслуживает внимания исследование Jounela с соавт., в котором показано, что в дозе 6 мг/сут. ГХТ не оказывает влияния на уровень гликемии [27,28].
Как упоминалось ранее, комбинирование препаратов должно приводить к усилению антигипертензивного эффекта за счет воздействия на разные звенья патологического процесса. Так, β–адреноблокаторы оказывают отрицательный хроно– и инотропный эффекты за счет блокады соответствующих рецепторов в сердце, а также, взаимодействуя с рецепторами юкстагломерулярного аппарата почек и продолговатого мозга, приводят к снижению в плазме уровней ренина и ангиотензина II. С другой стороны, для этого класса препаратов характерна задержка натрия и периферическая вазоконстрикция, что ослабляет их гипотензивный эффект. Диуретики же, напротив, оказывают основное действие за счет усиления натрийуреза и вазодилатации, вызывая при этом активацию симпато–адреналовой системы. Таким образом, комбинация этих двух групп препаратов представляется рациональной [8,29–32]. Кроме того, возможность использования более низких доз того и другого препаратов неизбежно позволит уменьшить число побочных реакций и улучшить переносимость комбинированного препарата.
Эффективность применения комбинации бисопролола и ГХТ давно доказана. Уже в 1993 году были опубликованы результаты небольшого, но хорошо спланированного исследования, в котором участвовали 36 больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией (ДАД 95–114 мм рт.ст.). Они получали комбинацию бисопролола 5 мг и ГХТ 6,26 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель. Эффективность действия оценивалась с помощью суточного мониторирования АД. Все основные параметры суточного АД оказались достоверно ниже на фоне лечения указанной комбинацией препаратов, причем также достоверно улучшилось качество жизни пациентов, оцененное на основании стандартных опросников [33]. Важно, что на фоне терапии не отмечалось значимых сдвигов в биохимических показателях.
Сходные результаты были продемонстрированы и при лечении 106 больных мягкой и умеренной АГ в Бразилии. В течение 8 недель лечения низкодозовой комбинацией бисопролола (2,5/5 мг) и ГХТ 6,25 мг АД в среднем снизилось со 157,4/98,8 до 137,3/87,4 мм рт.ст. У 61% больных удалось достичь целевого уровня ДАД, еще у 22,9% отмечена эффективность терапии. Также не было отмечено значимых изменений в уровне калия, мочевой кислоты, липидном спектре [34].
В результате исследования с участием 512 больных мягкой и умеренной АГ, где сравнивались эффективность и безопасность назначения монотерапии бисопролола и ГХТ (бисопролол в дозе от 2,5 до 40 мг, ГХТ – от 6,25 до 25 мг) и все возможные комбинации, было показано, что комбинированное назначение этих двух препаратов в минимальных дозах хорошо переносится больными, при этом оно вызывает снижение диастолического АД до 90 мм рт.ст. и ниже у 61% больных [35]. В рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом многоцентровом исследовании было показано превосходство низкодозовой комбинации бисопролола (5 мг) и ГХТ (6,25 мг) над монотерапией большими дозами тех же препаратов как в эффективности (степень снижения АД в среднем достоверно больше на фоне приема комбинированной терапии, целевые уровни АД достигнуты у 71% больных на фоне комбинированного лечения против 61% – на фоне бисопролола, 47% – на фоне ГХТ 25 мг/сут.), так и в безопасности (количество побочных эффектов в группе комбинированной терапии было сравнимо с группой плацебо, существенно ниже, чем среди больных, получавших ГХТ 25 мг за счет более низкой частоты развития гипокалиемии). Причем оба эффекта были зарегистрированы во всех возрастных, расовых группах, их выраженность не зависела от пола, анамнеза курения [36].
Целью исследования, проведенного Х. Girerd и соавт. [37], было сравнение степени снижения АД у па­циентов, у которых АД не контролировалось после 1 ме­сяца применения бисопролола 2,5 мг/ ГХТ 6,25 мг и рандомизированных к указанному сочетанию в прежних дозах или увеличению дозы бисопролола до 5 мг. В исследование был включен 641 пациент. После 4 недель лечения у 252 пациентов (39%) АД было нормализовано (<140/90), степень снижения САД/ДАД составила –27/–15 мм рт.ст. Среди пациентов, рандомизированных для получения бисопролола 2,5 мг/ ГХТ 6,25 мг, у 19% АД было нормализовано к окончанию исследования; среди тех, кто получал бисопролол 5 мг/ ГХТ 6,25 мг, АД нормализовалось у 33% (p<0,001). Многофактор­ный анализ выявил факторы, позволяющие прогнозировать нормализацию АД после 4 недель лечения бисопрололом в прежней дозе: ими явились женский пол, исходное АД <175/105 мм рт.ст., не леченная ранее АГ, возраст <50 лет. Таким образом, было показано, что в случае, если терапия бисопрололом 2,5 мг/ГХТ 6,25 мг недостаточна для контроля АД после 4 недель лечения, более эффективным является увеличение дозы бисопролола, чем продолжение комбинированной терапии в прежних дозах.
Эффективность и безопасность применения двух режимов дозирования Лодоза у больных с мягкой и умеренной АГ была оценена с применением суточного мониторирования АД в качестве метода контроля. 90 больных с исходным уровнем ДАД 95–109 мм рт.ст. и САД менее 180 мм рт.ст. получали Лодоз в дозе 2,5/6,25 мг в течение 4 недель. При сохранении ДАД выше 90 мм рт.ст. по окончании этого периода назначался Лодоз в дозе 5/6,25 мг еще на 8 недель. Отмечено достоверное снижение АД на фоне приема препарата на 14,89±10,99 мм рт.ст. для САД и 10,37±7,35 мм рт.ст. для ДАД через 4 недели приема и на 19,40±10,55/13,31±7,77 мм рт.ст. к концу 8 недель лечения (p<0,05). Эффект отмечен у 59,3% больных, получавших 2,5 мг бисопролола и у 69,8% – на фоне приема 5 мг бисопролола. Показатели суточного мониторирования АД позволяют говорить о хорошем суточном профиле обеих дозировок препарата. Приведенные данные в сочетании с ничтожным количеством побочных реакций (в основном головная боль и головокружение) позволили сделать вывод о достаточной эффективности и безопасности применения препарата Лодоз для лечения мягкой и умеренной АГ [38].
Два идентичных по дизайну исследования (всего 541 больной), проведенные в США в середине 90–х гг. прошлого века, были посвящены сравнению эффективности и безопасности монотерапии эналаприлом 5–40 мг/сут., амлодипином 2,5–10 мг/сут. и комбинации бисопролола 2,5–10 мг/сут. с ГХТ 6,25 мг/сут. у больных мягкой и умеренной АГ (ДАД 95–114 мм рт.ст.). Исследования были рандомизированными, двойными слепыми, в одном из них имелась группа контроля. Доза препаратов титровалась до достижения целевого уровня ДАД. Степень снижения САД и ДАД на фоне комбинированного лечения была существенно выше таковой в группе плацебо и эналаприла, но сравнима с группой амлодипина. Только в этих двух группах лечения желаемого эффекта удалось добиться у примерно 60% больных, в то время как только 47,1% имели ДАД не выше 90 мм рт.ст. на фоне приема эналаприла, 21,8% – в контрольной группе. При этом среди достигших целевой уровень доля больных, получавших минимальные дозировки, составила почти 50% в группе комбинированной терапии против 30 и 26% в группах амлодипина и эналаприла, соответственно [39]. Особого внимания заслуживает тот факт, что доля больных, у которых развился хотя бы 1 побочный эффект, связанный с лечением, была абсолютно сопоставима во всех группах лечения и контрольной группе и составила около четверти больных. Интересно и то, что у представителей негроидной расы гипотензивный эффект комбинированного лечения был зарегистрирован и оказался даже несколько более выражен [40].
В другом исследовании приняли участие 62 пациента с АГ (47 женщины и 15 мужчин) в возрасте от 20 до 70 лет (52,5±10,4). После 2 недель отмывочного периода и такой же фазы плацебо пациенты были рандомно распределены для получения бисопролола (10 мг/сут.) в сочетании с 6,25 мг ГХТ или метопролола (100 мг/сут.) в сочетании с 6,25 мг ГХТ в течение 4 недель. При отсутствии снижения АД ниже 90 мм рт.ст. к концу этого периода доза β–адреноблокаторов удваивалась. После 8 недель лечения среднее снижение САД/ДАД от исходного в группе бисопролола было более выраженным и составило 31,8/21,2 и 28,0/20,6 мм рт.ст. для бисопролола/ГХТ и метопролола/ГХТ соответственно (p<0,0001). Не было клинически значимых изменений от исходного по лабораторным параметрам в обеих группах [41].
Рандомизированное многоцентровое, двойное слепое исследование в параллельных группах было проведено для сравнения эффективности и безопасности сочетания бисопролола 2,5 мг с ГХТ 6,25 мг (n=84) и амлодипина 5 мг (n=80) при изолированной систолической АГ в группе пациентов старше 60 лет. После отмывочного периода с использованием плацебо (от 2 до 4 недель) оба препарата назначались один раз в день в течение 12 недель. Изменения САД и ДАД на 12–й неделе лечения по сравнению с начальными были сходными в группах бисопролола и амлодипина (–20,0/–4,5 мм рт.ст. и –19,6/–2,4 мм рт.ст. соответственно). Общее число побочных эффектов для бисопролола и амлодипина составило 39 и 40% соответственно [42].
Исследование эффективности и безопасности применения комбинации бисопролола и ГХТ у детей с АГ было изучено Sorof с соавт. [43]. Плацебо–контролируемое исследование позволило выявить достоверно более существенное снижения уровня АД на фоне терапии по сравнению с плацебо: САД – 9,3 против 4,9 мм рт.ст. (p<0,05), ДАД – 7,2 против 2,7 мм рт.ст. (p<0,05). Однако доля больных, достигших целевого уровня АД, достоверно не различалась в группах лечения и плацебо (45 и 34% соответственно).
Наиболее часто отслеживаемыми побочными реакциями, которые могут развиться при совместном применении

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak