string(5) "20157"

По нашему мнению, в статье имеется ряд спорных положений, суть которых (мы их упорядочили в виде тезисов для удобства восприятия читателем) сводится к следующему:
1. варфарин либо вообще бесполезен для снижения летальности и частоты рецидивирования инфаркта миокарда (ИМ), либо как минимум значительно уступает по эффективности назначаемой с той же целью ацетилсалициловой кислоте (АСК);
2. варфарин провоцирует множество типичных для оральных антикоагулянтов – антагонистов витамина К (ОАК–АВК) осложнений, тогда как фенилин оказывается более безопасным препаратом, обеспечивающим к тому же более стабильный (без резких колебаний) уровень гипокоагуляции, оцениваемый по показателю международного нормализованного отношения (МНО);
3. использование принципов «Доказательной медицины», базирующейся на строгом статистическом анализе большого количества наблюдений, при оценке терапевтического потенциала ОАК–АВК является неоправданным (автор, ссылаясь на публикацию академика Е.И. Чазова, утверждает, что эти принципы противоречат дифференцированному подходу к лечению с помощью ОАК–АВК).
Наши комментарии
Тезис №1 (о бесполезности варфарина для предупреждения осложнений инфаркта миокарда).
При аргументации положения о бесполезности применения варфарина при инфаркте миокарда профессор Н.Ю. Семиголовский опирается на публикацию Di Marco J.Р. за 1994 год, переведенную на русский язык в 1996 году [13]. По словам автора, в ней представляются результаты «специальных исследований 1980–90–х годов», показавших, что варфарин «не уменьшал летальности и частоты рецидивирования» в сравнении с АСК и при этом провоцировал множество осложнений. Следует заметить, что эти первые исследования применения оральных антикоагулянтов [12,14,24,34] при инфаркте миокарда оценивали эффективность коротких курсов лечения для предупреждения ранних осложнений и проводились в основном на фоне умеренной гипокоагуляции (МНО–1,5–2,5). Действительно, данный подход оказался более эффективным в отношении снижения частоты инсультов и тромбоэмболии легочной артерии, чем в предотвращении госпитальной летальности [12,14]. В настоящее время с этой целью успешно применяются гепарины и тромболитики. Более перспективной оказалась тактика длительного, и, более того, сочетанного с АСК применения ОАК–АВК для предупреждения поздних осложнений инфаркта миокарда.
Теоретической предпосылкой для данного направления послужила информация об имеющейся резистент­ности к АСК [26], взаимосвязи между коагуляционной активностью VII фактора и развитием коронарных осложнений [23], провоспалительном [30] и вазоконстрикторном [35] эффекте тромбина.
Уже в 1999 году Anand и Yusuf [6] опубликовали результаты мета–анализа 31 исследования, посвященного изучению эффективности ОАК–АВК у больных с различными проявлениями ИБС, где было показано, что прием высоких (МНО 2.8–4.8) и средних (МНО 2–3) доз варфарина достоверно снижал риск развития смерти, инфаркта миокарда и инсульта соответственно на 22–18%, 42–52% и 63–53%. Монотерапия варфарином не имела преимуществ перед терапией АСК лишь при показателях МНО менее 2. Доказательства большей эффективности комбинации варфарина с АСК перед стандартной антитромбоцитарной терапией у больных, перенесших ОКС, были продемонстрированы исследовательскими группами Waris–II [20], ASPECT–2 [33] APRICOT–2 [10] , OASIS–2 [32] и др. В недавно опубликованном мета–анализе 14 исследований, охватившем 25 307 пациентов [7], было показано, что комбинация варфарина (МНО 2–3) с АСК (75–325 мг/сут.) снижала риск возникновения инфаркта миокарда и инсульта по сравнению с группой АСК соответственно с 5,6% до 4,7% и с 1,48% до 0,6%. Причинами, не дающими оснований рекомендовать варфарин для рутинного применения у больных ИБС, являются разной степени тяжести геморрагические осложнения и недостаточная оценка соотношения между рисками и пользой данной терапии, что, в частности, объясняется отсутствием единой шкалы регистрации геморрагических осложнений [29]. Тем не менее при наличии особо высокого риска развития осложнений ОКС нужно рассматривать возможность проведения антитромбоцитарной терапии с включением варфарина при условии соблюдения тщательного поддержания МНО в диапазоне от 2–х до 3–х, учета противопоказаний и факторов риска кровотечения.
Тезис № 2 (о множестве «грозных» осложнений, наблюдаемых при применении варфарина и о безопасности фенилина).
Варфарин и синдром Дресслера. Приводя «список ужастиков о действии варфарина» (стилистика, используемая автором), профессор Н.Ю. Семи­голов­ский открывает его с заявления о будто бы существующей связи между частотой синдрома Дресслера и частотой использования ОАК–АВК. Автор утверждает, что синдром Дресслера в 60–70–х годах XX века стал встречаться чаще именно по причине внедрения в это время в клиническую практику ОАК–АВК, но после отказа от них в начале 90–х годов практически перестал регистрироваться.
Однако хорошо известно, что после появления оральных антикоагулянтов их использование в кардиологии никогда не прекращалось, а наоборот, последовательно «набирало обороты», в результате чего к концу 90–х годов XX века варфарин в США занимал 4–е место среди выписываемых сердечно–сосудистых препаратов и 11–е – среди всех назначаемых лекарств [25]. При этом за последние 10 лет в литературе не наблюдалось увеличения частоты сообщений о регистрации синдрома Дресслера (а ведь такие публикации неизбежно должны были бы появиться, если исходить из гипотезы автора, предполагающей наличие связи между возникновением синдрома Дресслера и частотой использования ОАК–АВК).
Варфарин и геморрагические осложнения. Мно­го места в статье занимают описания геморрагических осложнений на фоне использования оральных антикоагулянтов. Действительно, из всех осложнений оральной антикоагулянтной терапии именно геморрагии являются наиболее частыми и наиболее опасными. Однако автор не акцентирует внимание на том, что геморрагические осложнения при приеме ОАК–АВК в основном связаны с избыточной гипокоагуляцией по причине неадекватного контроля проводимой терапии [22]. В этой связи можно сослаться на статью Fitzmau­rice D.A. с соавторами (2002) [15], которые указывают, что смертность по причине геморрагических осложнений, связанных с приемом варфарина, за последние 10–15 лет снизилась, что связано с улучшением качества гипокоагуляции на основе контроля МНО. По мнению этих авторов, «варфарин оказывается полезным и безопасным, если проводить тщательный терапевтический мониторинг антикоагулянтного лечения, подобно тому, как мониторируется уровень глюкозы у пациентов с диабетом». Безопасности терапии оральными антикоагулянтами (по критерию предупреждения геморрагий) способствует тщательный отбор пациентов, не имеющих противопоказаний к лечению этими препаратами (список таких противопоказаний хорошо известен), своевременная коррекция активности проводимой гипокоагуляции в ту или иную сторону на основе оценки динамики МНО. Что касается описываемых Н.Ю. Семиголовским «необъяснимых случаев спонтанного роста МНО на фоне общепринятых дозировок варфарина», расцениваемых им как недостаток этого препарата, то по этому поводу следует заметить следующее:
Как правило, «спонтанные» подъемы МНО являются следствием, по справедливому выражению Б. Пётч [2], «ухудшения контакта пациента с врачом». В основном к «неожиданному» росту МНО на фоне продолжающегося приема ОАК–АВК может приводить отсутствие своевременной коррекции режима приема варфарина в ответ на появление разнообразных внешних и внутренних факторов, влияющих на метаболизм в печени или обмен витамина К (особенно это касается лекарственного взаимодействия), которые попросту не фиксируются при недостаточно внимательном отношении к пациенту (явная вина врача!). Колебания МНО могут происходить и из–за нарушений предписанного терапевтического режима приема препарата, о которых пациент сознательно или несознательно не сообщает врачу (а это уже вина самого пациента!).
Варфарин и гиперкоагуляционные осложнения. Еще одним осложнением на фоне использования варфарина являются, по выражению Н.Ю. Семиго­ловского, «варфариновые некрозы кожи», которые расцениваются автором именно как «варфариновые» и к тому же как «страшные». Создается впечатление, что автор статьи хочет сказать, что данный негативный эффект является патогномоничным только для варфарина, а другие оральные антикоагулянты, и в частности фенилин, не способны вызывать аналогичное осложнение. Если это так, то тогда следует заметить, что любые ОАК–АВК способны спровоцировать некрозы кожи, в т.ч. и фенилин, о чем сообщал Л.Л. Кириченко еще в 80–х годах XX века [1]. Первоочередное снижение уровня протеина С (не протеина S) под воздействием ОАК–АВК происходит не по причине их «особого» воздействия на данные белки, а вследствие более короткого периода полужизни последних. По этой же причине в настоящее время не рекомендуется использование общепринятых ранее стартовых ударных («насыщающих») доз ОАК–АВК [4]. Важно отметить, что данное осложнение некоторыми специалистами не рассматривается как препятствующее последующему (после его устранения) возобновлению антикоагулянтной терапии с применением ОАК–АВК. Так, согласно рекомендациям M. Samama с соавт. (1984) [28] и N.P. Zauber с соавт. (1986) [36], при первых признаках развивающихся кожных некрозов необходимо на время прекратить прием ОАК–АВК и начать введение витамина К и/или свежезамороженной плазмы, концентрата протеина С. После устранения клинических проявлений описываемого осложнения, лечение с использованием ОАК–АВК можно начать снова (в том числе и у лиц с дефицитом протеина C), но с минимальных доз и под прикрытием гепарина, медленно достигая необходимого уровня МНО [27].
Таким образом, опасения автора статьи в отношении гиперкоагуляционных осложнений на начальном этапе терапии варфарином нам представляются преувеличенными. Не следует в обязательном порядке «вычислять» лиц с дефицитом протеинов С и S, т.е. потенциальных кандидатов к развитию варфариновых некрозов кожи. Чтобы предупреждать описываемое осложнение, достаточно выполнять соответствующие современные инструкции по использованию варфарина (начинать с малых доз) [5, 22].
Варфарин и беременность. Среди осложнений терапии варфарином автор упоминает провоцируемые варфарином дисэмбриогенетические нарушения, которые невозможно предупредить из–за отсроченной констатации наступившей беременности, не позволяющей своевременно прекратить прием препарата. Действительно, такая опасность существует [3,17], однако она может быть полностью устранена, если принимающие варфарин женщины будут более продуманно относиться к возможности реализации своей репродуктивной функции. Это означает, что желающим иметь детей пациенткам, принимающим варфарин, целесообразно «планировать» беременность и в специально выделяемый для ее наступления период воздерживаться от приема ОАК–АВК.
Более сложной является ситуация, когда у принимающих варфарин женщин беременность наступает «незапланированно», но при этом является желанной. В этой связи заслуживают внимания данные о том, что риск кумариновой эмбриопатии наиболее высок между 6–й и 12–й неделями беременности [18]. По мнению авторов, если женщина, не зная о наступившей беременности, принимает ОАК–АВК в течение первых шести недель после зачатия, это отнюдь не означает обязательного возникновения у ее плода дисэмбриогенетических нарушений.
Отсюда следует, что с прерыванием такой беременности (если она желанная!) можно не спешить, а для окончательного решения вопроса о целесообразности ее сохранения следует контролировать дальнейшее развитие плода с помощью УЗИ [2]. Тем не менее, такой подход все же не избавляет от вероятности рождения детей с теми или иными аномалиями, спровоцированными приемом ОАК–АВК в начале гестационного периода и не выявленными при динамических УЗИ. Поэтому наилучшим методом предупреждения кумариновых эмбриопатий является описанное выше «планирование» беременности.
Варфарин и фенилин. Описав побочные эффекты и осложнения терапии варфарином, профессор Семиголовский Н.Ю. заключает статью предложением вернуться к применению «старого доброго» фенилина, который, по мнению автора, не имеет подобных недостатков и к тому же не провоцирует резких колебаний уровня МНО.
К сожалению, в статье не приводится ни одна ссылка на какое–нибудь исследование, где была бы продемонстрирована большая эффективность и безопасность фенилина в сравнении с варфарином. Со своей стороны, мы изучили всю существующую литературу, представляющую результаты сравнительных исследований эффективности и безопасности разных ОАК–АВК, но не обнаружили данных, позволяющих рассматривать фенилин как лучший из данной группы препаратов. Ни в коем случае не умаляя значимости той пользы, которую принесло применение фенилина в нашей стране (особенно больным с протезированными клапанами), все же приходится констатировать, что мировой опыт использования индандионов (производным которых является фенилин) свидетельствует о высокой токсичности по­следних. Известно, что препараты данной химической группы (не поколения, как классифицирует автор статьи!) способны индуцировать тяжелые реакции гиперчувствительности [16], острый агранулоцитоз [31], тяжелые лихорадочные реакции [9], гепатиты [21], стоматиты, бронхоспазм, поражения почек с развитием нефротического синдрома и интерстициального нефрита, острой почечной недостаточности [8]. Согласно данным проспективных исследований, применения индандионов, тяжелые реакции гиперчувствительности регистрировались у 0,2% пациентов; поражения кожи, повлекшие отмену препарата, возникали в 0,5–2% случаев [19]. С шестидесятых годов прошлого столетия от применения индандионов стали отказываться врачи Канады, Великобритании, США [11]. В качестве вероятной причины, способствующей токсическим реакциям индандионов, рассматривается наличие модифицированного бензольного кольца в составе их химической формулы, а также воздействие индандионов на реакции окислительного фосфорилирования [11]. К недостаткам фенилина следует отнести и короткий период полувыведения, из–за чего препарат требуется принимать 2–3 раза в сутки, тогда как варфарин, имеющий заметно больший период полувыведения, достаточно принимать лишь 1 раз в сутки. Здесь следует разъяснить, что чем чаще в течение дня приходится принимать препарат, тем больше вероятность «сбоев» в поддержании адекватной гипокоагуляции. Это связано с тем, что при необходимости неоднократного приема препарата в течение суток пациент может не соблюдать предписываемые интервалы между очередными приемами (увеличивая или сокращая их) или даже вообще пропускать очередной прием (а, желая компенсировать такой пропуск, пациент может затем принять и двойную дозу препарата!). Нетрудно заметить, что все это не способствует стабильному поддержанию адекватной гипокоагуляции, т.е. может вызывать колебания МНО в ту и другую стороны, провоцируя как геморрагические, так и тромботические осложнения. Поэтому утверждение профессора Семиго­ловского Н.Ю. о превосходстве фенилина над варфарином по критерию способности поддерживать стабильный уровень МНО некорректно, поскольку такого не может быть в принципе, учитывая период полувыведения этих двух препаратов.
Тезис № 3 (о бесполезности «Доказательной медицины» при оценке эффективности препаратов ОАК–АВК, будто бы отмечавшейся еще академиком Е.И. Чазовым).
Удивительным представляется заявление автора статьи о будто бы скептическом отношении академика Е.И. Чазова к основам «Доказательной медицины», которая, как известно, предусматривает формулирование заключений с учетом достоверности результатов, полученных лишь при достаточно большом количестве наблюдений. Согласно Н.Ю. Семиголовскому, Е.И. Ча­зов утверждал, что при оценке терапевтического потенциала ОАК–АВК «в больших группах наблюдаемых больных нивелируется истинный характер лечебного или профилактического действия препарата». Это высказывание уважаемого академика автор интерпретирует как свидетельство его недоверия к «Доказательной медицине», «оперирующей большим количеством наблюдений». Нам представляется сомнительным, что автор не понимает, что справедливый призыв Е.И. Чазова к дифференцированному подходу к лечению с помощью ОАК–АВК естественным образом подразумевает первоначальную разработку этих самых дифференцированных подходов, каждый из которых получает право на существование лишь на основе «Доказательной медицины», т.е. только после масштабных сравнительных исследований, направленных на уточнение оптимальной терапевтической тактики для конкретных клинических ситуаций. Сама возможность дифференцированного подбора того или иного препарата из числа существующих может появиться лишь после этапа предварительного установления преимуществ и недостатков действия каждого из них на основе сравнительных исследований с применением именно методов «Доказательной медицины», «оперирующей большим количеством наблюдений».
Дополнительные замечания
1) Профессор Н.Ю. Семиголовский в своей статье неоднократно подчеркивает, что варфарин использовался в прошлом в качестве крысиного яда, видимо, желая создать впечатление у читателя, насколько «неэтично» назначать «крысиную отраву» людям, и поэтому неплохо бы отказаться от применения этого препарата в терапевтической практике вообще (в пользу фенилина).
По этому поводу мы хотели бы заметить, что если с подобным «лекалом» начать оценивать и другие лекарственные препараты, учитывая их происхождение или немедицинское применение, то можно поставить под сомнение «этичность» использования очень многих из них. Например, если следовать логике автора, можно отрицать значимость препаратов спорыньи (эргометрина, эрготамина и др.), поскольку они ведут свое происхождение от грибка, вызывающего тяжелейшие отравления как у потребляющих зараженные злаки животных (в том числе крыс), так и у человека. То же можно отметить в отношении атропина и других препаратов, получаемых из растений семейства пасленовых, которые сами по себе могут вызывать смертельные отравления, и в прошлом использовались именно с такой «неблаговидной» целью разного рода отравителями. Насколько «этичным», по логике автора, является использование в медицинской практике ингибиторов холинэстеразы, имеющих прямое родство с зарином, который применялся в качестве химического оружия для массовых поражений?
С нашей точки зрения, задавать подобные вопросы неуместно. Можно не сомневаться в том, что если какой–либо препарат оказывается полезным для медицинских целей, то его надо использовать, причем не имеет никакого значения его происхождение и то, в каком качестве он применялся в прошлом (пусть даже и как крысиный яд!).
2) В своем очевидном желании «бросить тень» на варфарин, т.е. представить этот препарат как опасный яд, автор статьи склонен использовать и определенные предположения. Так, он ссылается на версию I. Brent и Naumov V. о будто бы имевшем место применении варфарина для отравления И.В. Сталина. Отдавая дань таланту таких писателей, тем не менее можно задаться вопросом, насколько корректно ссылаться на подобного рода литературные источники в статьях на узкопрофессиональные темы, претендующих на научную объективность?
И еще один риторический вопрос автору статьи как кардиологу: если бы возможные отравители И.В. Ста­лина использовали для реализации своих замыслов препараты дигиталиса или строфанта, это бросило бы тень на сердечные гликозиды, т.е. поставило бы под сомнение целесообразность их применения в практической кардиологии?
3) При аргументации негативного отношения к варфарину автор использует афоризмы типа (цитируется по тексту): «Дайте русскому карту звездного неба, и он назавтра вернет вам ее исправленной». Неужели профессор Н.Ю. Семиголовский хочет этим сказать, что для отечественных ученых и практикующих врачей международные рекомендации неприемлемы, и они предпочитают идти своим «замысловатым» путем, внося разного рода модификации и «рационализаторские изыски» в хорошо отработанные и поэтому общепринятые (за рубежом!) диагностические и терапевтические подходы? Не в этом ли кроется причина частых осложнений при использовании варфарина, на которые сетует автор, ссылаясь на собственный, «не всегда безопасный», опыт применения этого препарата? Мы полагаем, что целесообразнее было бы направить усилия на устранение информационного дефицита, внедрение в клиническую практику современных рекомендаций, обучение врачей, лаборантов и пациентов основам антикоагулянтной терапии.
Также непонятно, что означает и на что намекает фраза (цитируется по тексту): «Что для американца лекарство, то для русского…» Что? Надо ли это понимать так, что метаболизм и эффекты варфарина в организме россиян отличаются от тех, что описываются в зарубежных изданиях? Неужели профессор Н.Ю. Семиголов­ский собирается всерьез использовать это предположение для объяснения неудач (достаточно частых, по признанию автора) при проведении антикоагулянтной терапии варфарином?
Из изложенного выше должно быть хорошо видно, насколько непредсказуемой может быть читательская интерпретация приводимых «крылатых выражений» в научных статьях, т.е. как легко неоднозначно могут быть истолкованы всякого рода афоризмы. Вероятно, поэтому в научных публикациях используется «сухой и скучный» язык фактов, без «крылатых высказываний» (пусть даже и принадлежащих перу Ф.М. Достоевского), которые в контексте конкретной научной статьи могут быть истолкованы вовсе не так, как хотелось бы автору.
Заключение
Представляется неясным, почему при столь «претенциозном» названии статьи (судя по ее заголовку, она должна была бы ознакомить нас с впечатлениями автора о применении варфарина в кардиологии, составленными прежде всего на основе его собственного опыта), в тексте нет никакого цифрового материала, отражающего результаты авторских наблюдений. К сожалению, автор ничего не сообщает о частоте осложнений терапии варфарином, не анализирует соотношение между рисками и пользой антикоагулянтной терапии, рассчитанное в приложении к собственным результатам на основе методов «Доказательной медицины».
Хотелось бы заметить автору, что, делая акцент только на случаях побочных эффектов препаратов без учета соотношения риск/польза, можно было бы отказаться от применения многих из них. Так, из–за провоцируемых осложнений под запрет попали бы цитостатики, глюкокортикоиды и множество других средств, польза применения которых в конкретных клинических ситуациях перекрывает возможный вред, который могут нанести (и почти всегда наносят в той или иной степени) эти же препараты.
Таким образом, можно констатировать, что приводимые в статье «впечатления» автора о применении варфарина не могут быть использованы в качестве доказательной базы для каких–либо научно обоснованных заключений, что делает данную работу более разочаровывающей, чем полезной.
Следует еще раз оговорить, что необоснованным нам представляется категорическое предложение Н.Ю. Семиголовского вернуться к использованию в клинической практике фенилина. Не ясно, по каким причинам у автора возникло предложение использовать фенилин как альтернативу варфарину, поскольку в статье не сообщается о каких–либо проведенных сравнительных исследованиях (собственных или выполненных другими специалистами), в которых было бы продемонстрировано превосходство фенилина над варфарином по критериям эффективности и безопасности.
В заключение целесообразно процитировать положение в статье Н.Ю. Семиголовского, с которым мы полностью согласны: «Будем овладевать искусством индивидуализированного, осторожного и осмысленного назначения варфарина и ожидать появления у нас более безопасных и управляемых антикоагулянтов». По нашему мнению, именно здесь автору и следовало бы поставить точку, а не двусмысленное многоточие, переходящие в совершенно неожиданную идею вернуть «старый добрый» фенилин!

Литература
1. Кириченко Л.Л. Лечение непрямыми антикоагулянтами. //Кардиология, 1988; 28(10):109–113.
2. Пётч Б., Мадленер К., Сушко Е. Гемостазиология. Рациональная диагностика и терапия. //Киев : Здоров’я, 2006;212–220.
3. Сидельникова В.М., Кирющенков П.А. Гемостаз и беременность. //М.: Триада–Х, 2004. с.135.
4. Тараненко И.А., Мамаев А.Н., Момот А.П. Влияние Фенилина и кумаринов на динамику депрессии витамин К–зависимых факторов свертывания и антикоагулянтов. //В сб.: V Сибирская научно–практическая конференция по актуальным вопросам кардиологии. –Красноярск, 2000. –с.408–411.
5. Тараненко И.А., Момот А.П., Мамаев А.Н., Баркаган З.С. Сравнительный анализ угнетения выработки витамин К–зависимых факторов свертывания и нарушений в системе протеина С при лечении оральными антикоагулянтами кардиологических больных. //В сб.: Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики классификации, терапии. Томск; 2001: 211–213.
6. Anand SS, Yusuf S. Oral anticoagulants in patients with coronary artery disease: a meta analysis. //JAMA, 1999; 282: 2058–2067.
7. Andreotti F., Testa L., Biondi–Zoccai G.G.L. et al. Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: an updated and comprehensive meta–analysis of 25 307 patients. //European Heart Journal, 2006; 27: 519–526.
8. Belmouaz S., Desport E., Abou Ayache R. et al. Acute immuno–allergic interstitial nephritis caused by fluindione.// Clin Nephrol., 2006 Dec;66(6):455–8.
9. Bingle J., Shine I. Phenindione sensitivity.// Lancet, 1959;2: 377–379.
10. Brouwer MA, van den Bergh PJ, Aengevaeren WR, et al. Aspirin plus coumarin versus aspirin alone in the prevention of reocclusion after fibrinolysis for acute myocardial infarction: results of the Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion In Coronary Thrombolysis (APRICOT)–2 Trial. //Circulation,2002;106(6):659–65.
11. Brown K. W., Macmillan R.L. The anticoagulant effect of phenylindanedione in thromboembolic disorders.// Am J Med Sci., 1953;225(5):495–500.
12. Cairns J.A, Hirsh J., Lewis H.D. Jr., et al. Antithrombotic agents in coronary artery disease.// Chest, 1992;102 Suppl:456s–81s.
13. Di Marco J.F. in: Essentials of cardiovascular medicine (Ed M.Freed, C.Grines), Physicians’ Press, Birmingham, Michigan, 1994 (русский перевод: Нарушения ритма и проводимости сердца. //Кардиология в таблицах и схемах. М.: Практика, 1996, с.211–215).
14. Drapkin A., Merskey C. Anticoagulant therapy after acute myocardial infarction: relation of therapeutic benefit to patient’s age, sex, and severity of infarction.// JAMA, 1972;222:541–8.
15. Fitzmaurice D.A., Blan A.D., Lip G.Y.H. Bleeding risk of antithrombotic therapy.//BMJ, 2002;325:828–831.
16. Frouin E., Roth B., Grange A. et al. Hypersensitivity to fluindione (Previscan). Positive skin patch tests.//Ann Dermatol Venereol., 2005 Dec;132(12 Pt 1):1000–2.
17. Ginsberg J.S, Hirsh J., Turner C.D. et al. Risks to the fetus of anticoagulant therapy during pregnancy. //Thromb Haemost., 1989; 61:197–203.
18. Hall J.A.G., Paul R.M., Wilson KM. Maternal and fetal sequelae of anticoagulation during pregnancy.// Am J Med., 1980;68:122–140
19. Hollman A., Wong H.O. Phenindione Sensitivity// BMJ,1964; 2:730–732
20. Hurlen M., Abdelnoor M., Smith P. et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. //N Engl J Med., 2002; 347:969–974
21. Jones N.L. Hepatitis due to Phenindione sensitivity// Br Med J., 1960;2: 504–506
22. Levine M. N., Raskob G., Beyth R. J. et al. Hemorrhagic Complications of Anticoagulant Treatment. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy//Chest, 2004; 126:287S–310S
23. Meade T.W., Brozovic M., Chakrabarty R.R. et al. Hemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study.// Lancet, 1986; 2: 533–37.
24. Medical Research Council Group. Assessment of short–term anticoagulant administration after cardiac infarction: report of the Working Party on Anticoagulant Therapy in Coronary Thrombosis.// BMJ, 1969; 1:335–42.
25. National prescription audit: physician specialty report, dispensed data. Plymouth Meeting. Pa.: IMS America, 1998.
26. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical read–outs.//J Thrombosis hemostasis, 2003;1:710–713
27. Sallah S, Thomas DP, Roberts HR. Warfarin and heparin induced skin necrosis and the purple toe syndrome: Infrequent complications of anticoagulant treatment. //Thromb Haemost 1997; 78:785–790
28. Samama M., Horellou M.H., Soria J. et al. Successful progressive anticoagulation in a severe protein C deficiency and previous skin necrosis at the initiation of oral anticoagulation treatment.// Thromb Haemost., 1984;51:332–3.
29. Serebruany V. L., Atar D. Assessment of bleeding events in clinical trials–proposal of a new classification. //Am J Cardiol., 2007; 99:288–290.
30. Szaba FM, Smiley ST. Roles for thrombin and fibrin(ogen) in cytokine/chemokine production and macrophage adhesion in vivo.// Blood, 2002;99:1053–1059.
31. Tashjan A.H., Leddy J.P. Agranulocytosis associated with phenindione.// Arch Inern Med., 1960;105: 121–125.
32. The Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) investigators. Effects of long term, moderate intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in unstable angina. //J Am Coll Cardiol., 2001;37:475–484.
33. Van Es R.F., Jonker J.J.C., Verheugt F.W.A. et al. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT–2 study): a randomised controlled trial. // Lancet, 2002; 360: 109–113.
34. Veterans Administration Cooperative Study. Anticoagulants in acute myocardial infarction: results of a cooperative clinical trial.// JAMA, 1973;225:724–9.
35. Winn M.J, Jain K., Ku D.D. Argatroban and inhibition of the vasomotor actions of thrombin.// J Cardiovasc Pharmacol, 1993;22:754–760.
36. Zauber N.P., Stark M.W. Successful warfarin anticoagulation despite protein C deficiency and a history of warfarin necrosis. //Ann Intern Med ., 1986;104:659–60.