Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных хроническим легочным сердцем кардиоселективными b–адреноблокаторами

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 19.02.2007 стр. 285
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Задионченко В.С., Щикота А.М., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Холодкова Н.Б., Игнатова Ю.В., Багатырова К.М., Петрунек Э.А., Терехова Т.М., Малышев И.Ю., Манухина Е.Б., Круглов С.В., Покидышев Д.А., Земнина О.А. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных хроническим легочным сердцем кардиоселективными b–адреноблокаторами // РМЖ. 2007. №4. С. 285

В настоящее время под термином «хроническая обструктивная болезнь легких» (ХОБЛ) подразумевается заболевание, характеризующееся частично необратимым ограничением воздушного потока, как правило, имеющее прогрессирующий характер и вызванное аномальной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными факторами [14]. Закономерным следствием патологического воздействия ХОБЛ на сердечно–сосудистую систему является формирование хронического легочного сердца (ХЛС), которое в большинстве случаев и предопределяет неблагоприятный прогноз заболевания (в настоящее время ХЛС занимает третье место среди причин сердечно–сосудистой смерти после острого инфаркта миокарда и артериальной гипертонии, а при наличии развернутой клинической картины двухлетняя выживаемость больных составляет 45%). Терапия сердечной недостаточности при хроническом легочном сердце является трудной клинической задачей, во многом нерешенной, что объясняется особенностями течения заболевания и недостаточной эффективностью лечения этих больных. До настоящего момента не разработаны стандарты лечения ХЛС, поэтому лечение зачастую проводится по стандартам терапии недостаточности кровообращения ишемического генеза [28].

На наш взгляд, наиболее точным является определение хронического легочного сердца, предложенное в 1991 году В.П. Сильвестровым, согласно которому «под легочным сердцем следует понимать весь комплекс нарушений гемодинамики (в первую очередь вторичную легочную гипертензию), развивающийся вследствие заболеваний бронхолегочного аппарата и проявляющийся на конечном этапе необратимыми морфологическими изменениями правого желудочка сердца с развитием прогрессирующей недостаточности кровообращения». Пусковым механизмом развития ХЛС является гипоксическая легочная вазоконстрикция, приводящая к формированию легочной гипертонии, в основе развития которой лежит ряд патогенетических факторов: альвеолярная гипоксия и гиперкапния с возникновением альвеолярно–капиллярного рефлекса, повышение внутриальвеолярного и внутригрудного давления, полицитемия, изменение реологии крови, метаболизма биологически активных веществ в легких [23].
Важная роль в формировании и прогрессировании легочной гипертонии отводится изменениям на уровне микроциркуляторного русла. Морфологическим субстратом патологического процесса является утолщение мышечного слоя в артериолах, отек интерстиция сосудов, периваскулярный склероз, отек эндотелиоцитов, спазм артериол, зияние венул, агрегация форменных элементов. На ранних этапах формирования недостаточности кровообращения данные изменения являются обратимыми и обусловлены действием нейрогормонов; при прогрессировании заболевания сосудистые расстройства нарастают, отмечается разобщение центральных и периферических звеньев кровотока, снижение его объемной скорости. Таким образом, выраженная дисфункция эндотелия, гиперактивация вазоконстрикторных и ремоделирующих агентов приводят к гипертрофии гладкомышечных клеток сосудов; увеличивается относительная толщина сосудистой стенки, уменьшается внутренний диаметр сосуда, увеличивается общее периферическое сосудистое сопротивление [9].
В настоящее время эндотелиальную дисфункцию рассматривают как одно из центральных звеньев патогенеза сердечной недостаточности [4]. В свете современных биохимических и патофизиологических представлений эндотелиальные клетки являются автономным сердечно–сосудистым эндокринным органом, выполняющим ряд важнейших функций. Эндотелий принимает участие в высвобождении вазоактивных веществ и дезагрегантов, участвует в фибринолизе, регуляции иммунных реакций. Клетки эндотелия имеют собственную ферментативную активность, воздействуют на гладкомышечные клетки, регулируя их рост и защищая от действия вазоконстрикторов [24].
Одним из основных вазоактивных агентов, продуцируемых эндотелием, является эндотелийрелаксирующий фактор (EDRF). Следуя мнениям различных авторов, можно считать EDRF идентичным молекуле NO, или NO является главным компонентом EDRF, но по своим свойствам они несколько различаются. Оксид азота в составе EDRF является мощным эндогенным вазодилататором, вызывая расслабление гладкой мускулатуры стенок сосудов, принимает участие в регуляции системного и легочного сосудистого сопротивления, процессах коагуляции крови, уменьшая агрегацию тромбоцитов и их адгезию [8]. Оксид азота подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и может ингибировать пролиферацию клеток в легочных сосудах, таким образом изменяя процессы их структурной перестройки, которые имеют место при гипоксии у больных ХОБЛ и ХЛС [10]. Кардиомиоциты экспрессируют 2 типа синтаз NO – индуцибельную и эндотелиальную. В легких человека изоформы NO–синтаз экспрессируются в легочных сосудах, дыхательных путях и паренхиме легких. Угнетение синтеза NO эндотелием рассматривают как один из основных патогенетических механизмов прогрессирования сердечной недостаточности ишемического генеза, хотя при ряде заболеваний выявлено не снижение, а напротив, патологическая гиперпродукция оксида азота. Еще одним маркером эндотелиальной дисфункции при сердечной недостаточности является фактор Виллебранда, впервые использованный в этом качестве B. Boneu et al. [16]. Фактор Виллебранда – сложный мультимерный адгезивный гликопротеин, синтезируемый эндотелиальными клетками и мегакариоцитами; его основные функции – это стабилизация VIII фактора свертывания крови и тем самым стимуляция начала тромбообразования, усиление адгезии и агрегации тромбоцитов и, следовательно, влияние на микроциркуляцию. Установлено повышение уровня фактора Виллебранда при заболеваниях, сопровождающихся хроническим нарушением функции эндотелия, в том числе при ХЛС, а также корреляция степени повышения его уровня с выраженностью эндотелиальной дисфункции.
Другим патологическим процессом, который инициируется при гипоксии и развитии недостаточности кровообращения, является апоптоз – запрограмированная клеточная смерть. В условиях нормальной деятельности организма программируемая гибель клеток служит для удаления ненужных структур и поврежденных нефункционирующих клеток [5]. В патологических условиях апоптоз перестает быть адаптивной реакцией и формирует одно из звеньев патогенеза сердечной недостаточности, снижая сократительную функцию миокарда [6,21]. Индукторы апоптоза (фактор некроза опухоли–a, активные формы кислорода и др.) связываются с так называемыми «рецепторами смерти» на поверхности кардиомиоцита, запуская многоэтапный внутриклеточный процесс, реализуемый при помощи каспаз. Каспазы – семейство эволюционно консервативных цистеиновых протеаз, специфически активирующихся в апоптозных клетках и детерминирующих запрограммированную гибель клетки. Апоптоз приводит к гибели эндотелиальных клеток, утрате антикоагулянтных свойств эндотелия и разреживанию капиллярной сети [18]. Усиление апоптоза в эндотелиальных клетках сопровождается дисфункцией эндотелия. Главным фактором, обеспечивающим защиту эндотелиальных клеток от апоптоза, служат вырабатываемые эндотелиальной NO–синтазой низкие концентрации оксида азота, в то время как гиперпродкуция NO, приводящая к накоплению в клетках токсичного пероксинитрита, является мощным проапоптотическим фактором [13,26].
Недостаточная эффективность терапии хронического легочного сердца, особенно при его декомпенсации, заставляет искать новые подходы к решению этой проблемы. Одним из перспективных направлений в данной области является использование препаратов группы b1–адреноблокаторов. Патофизиологическим обоснованием использования высокоселективных b1–адреноблокаторов у пациентов с ХОБЛ, осложненной ХЛС, является то, что одно из центральных мест в патогенезе сердечной недостаточности занимает хроническая гиперактивация симпато–адреналовой системы, приводящая к развитию ряда патологических эффектов, в числе которых дисфункция, некроз и апоптоз кардиомиоцитов вследствие увеличения оксидантного стресса и перегрузки их двухвалентным кальцием, ухудшение гемодинамики в результате систолической и диастолической дисфункции левого желудочка, электрическая нестабильность миокарда и увеличение частоты сердечных сокращений, стимуляция вазоконстрикторных и антидиуретических нейрогуморальных систем, изменение чувствительности и количества активных b–рецепторов в миокарде. С высокой активностью симпато–адреналовой системы связывают и так называемый воспалительный синдром у больных поздних стадий ХСН, возникающий в результате активации системы цитокинов, в частности, фактора некроза опухоли–a [15].
Эффективность b–адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности ишемического генеза и ДКМП была доказана рядом международных многоцентровых исследований (US CARVEDILOL TRIAL, COPERNICUS, CIBIC II, MERIT–HF) [1]. Наличие ХОБЛ долгое время являлось противококазанием для применения препаратов данной группы. Решением этой проблемы во многом явилось использование высокоселективных b1–адреноблокаторов, практически не оказывающих влияния на адренорецепторы бронхиального дерева [11,18,20]. При этом особое место занимает небиволол – b–адреноблокатор «нового типа», обладающий двумя фармакологическими эффектами: это высокоселективная блокада b1–адренорецепторов и модулирующее действие в отношении высвобождения оксида азота (NO) эндотелием сосудов [3,7,12]. Таким образом, небиволол лишен неблагоприятного вазопрессорного действия на периферические сосуды, характерного для многих b–блокаторов [17]. Механизм воздействия небиволола на эндотелий сосудов до конца не изучен, вероятно, он связан с повышением уровня внутриклеточного кальция и потенцированием синтеза NO через нерецепторные механизмы [27]. Также имеются данные о наличии у небиволола антиоксидантных свойств, способствующих стабилизации NO [22]. Еще одним преимуществом небиволола является большая продолжительность действия, позволяющая использовать его один раз в сутки, и хорошая переносимость препарата, низкий риск возникновения побочных действий [2].
Целью нашей работы явилось изучение функции эндотелия и состояния микроциркуляторного русла, а также центральной гемодинамики и функции внешнего дыхания у пациентов с ХОБЛ, осложненной ХЛС, и оценка влияния на вышеуказанные показатели небиволола.
Материалы и методы
Обследовано 38 больных ХОБЛ, осложненной формированием хронического легочного сердца, 26 – с декомпенсированным, 12 – с компенсированным ХЛС. Среди пациентов было 30 мужчин и 8 женщин, средний возраст составил 69,7±7,4 лет, средняя длительность ХОБЛ – 21,6±8,1 лет. 95% (36 человек) больных курили, из них стаж курения более 40 лет имели 29% пациентов. Диагноз «хроническое легочное сердце» у всех пациентов был подтвержден данными комплексного клинико–инструментального и лабораторного обследования.
На протяжении 6 месяцев пациенты в составе комплексной терапии получали небиволол (Небилет, фармацевтическая компания «Берлин Хеми АГ», Германия) в дозе 2,5–5 мг в сутки однократно утром, под контролем ФВД, ЧСС, уровня артериального давления. В исследование не включались больные с бронхиальной астмой, эндокринными заболеваниями, онкопатологией, выраженной гипотонией, брадикардией, системными заболеваниями, органическим поражением печени и почек.
Исследование вентиляционной способности легких проводилось на бодиплетизмографе волюметрического типа «Master Lab» с регистрацией петли поток–объем с компьютерным расчетом показателей. Определялись основные показатели функции внешнего дыхания.
Для оценки функционального состояния эндотелия изучался уровень конечных метаболитов NO – нитритов и нитратов в плазме крови и в конденсате выдыхаемого воздуха, с использованием реакции Грисса. Определялось процентное содержание фактора Виллебранда при помощи лазерного агрегометра БИОЛА. Интенсивность апоптоза оценивалась по уровню активности каспаз (ферментов – индукторов апоптоза) в лимфоцитах периферической крови.
Состояние микроциркуляции изучалось методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с помощью аппарата ЛАКК–01 (НПП «Лазма», Россия).
Эхокардиографическое исследование проводилось в двухмерном и М–модальном режимах на универсальном эхокардиографе с допплеровской приставкой.
Статистическая обработка проводилась с использованием пакета компьютерных программ Excel 2000, SPSS 11, предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. Для оценки динамики показателей на фоне терапии использовался параметрический метод анализа.
Результаты и обсуждение
До лечения выявлено существенное нарушение функции эндотелия, выражающееся в усилении как локального, так и общего синтеза NO. Патогенетическим субстратом подобной реакции организма может служить активация индуцибельной формы NO–синтазы в условиях ее стимуляции провоспалительными цитокинами, эндотоксинами и гипоксией [25]. У пациентов с компенсацией ХЛС подобная гиперпродукция выражена умеренно и, по всей вероятности, носит отчасти адаптивный характер. В дальнейшем избыток NO преобразуется в одно из звеньев патогенеза прогрессирования недостаточности кровообращения (цитокины воспаления стимулируют «лавинообразный» синтез NO посредством активации индуцибельной NO–синтазы, что приводит к прямому токсическому воздействию на миокард, активации процессов фиброза, усилению отрицательного инотропного действия и ремоделированию сердца). Еще одним доказательством наличия и прогрессирования эндотелиальной дисфункции у больных ХЛС является повышенный уровень фактора Виллебранда, процентное содержание которого также увеличивается по мере декомпенсации заболевания (табл. 1).
Показателем патологических изменений на клеточном уровне является нарастание активности каспаз в лейкоцитах периферической крови. Достоверное повышение уровня каспаз при декомпенсированном ХЛС свидетельствует о нарастании процессов патологического апоптоза. В норме высокоспециализированные клетки, такие как кардиомиоциты, не подвержены апоптозу, однако при ряде патологических состояний, сопровождающихся гипоксией и ишемией клеток, процессы апоптоза могут активироваться и в миокарде, при этом их инициатором, как правило, является NO или продукты его связывания с активными формами кислорода, возникшие в результате работы индуцибельной NO–синтазы.
При оценке состояния микроциркуляторного русла пациентов с компенсированным ХЛС было выявлено преобладание спастического (42%) и спастико–гиперемического (33%) гемодинамического типа, свидетельствующее, что ведущим патофизиологическим механизмом нарушений микрососудистого русла является ангиоспазм. У больных с декомпенсированным ХЛС расстройства микроциркуляции носят более глубокий характер, о чем говорит преобладание у них спастико–стазического (50%) типа. Изменение параметров микроциркуляции указывает на уменьшение значения активных механизмов регуляции микроциркуляции и преобладание пассивных механизмов, снижение вазомоторной активности сосудов и резерва капиллярного кровотока (табл. 2).
При определении показателей центральной гемодинамики у всех больных ХЛС было выявлено повышенное среднее давление в легочной артерии, достоверно нарастающее по мере декомпенсации ХЛС. Также у пациентов с компенсированным ХЛС были зафиксированы признаки систолической и диастолической дисфункции правого желудочка.
В группе декомпенсированного ХЛС отмечалось прогрессивное ухудшение систолической и диастолической функции правого желудочка, а также присоединение систолической и диастолической дисфункции левого желудочка, свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс левых отделов сердца при декомпенсации заболевания (табл. 3).
При изучении параметров ФВД у всех пациентов было выявлено снижение вентиляционной способности легких, в основном по смешанному типу, в значительно большей степени выраженное в группе декомпенсированного ХЛС (ЖЕЛ – 57,6±1,8%, ФЖЕЛ – 58,2±2%, ОФВ1 – 45,4±1,5%).
На фоне лечения нами отмечены следующие особенности: в условиях изначальной гиперпродукции оксида азота отмечается ограничение синтеза NO как в плазме крови (до 13,34±1,44 мкМ (p<0,01) – для компенсированного ХЛС, до 18,86±1,23 мкМ (p<0,001) – для декомпенсированного ХЛС), так и в выдыхаемом воздухе (11,4±1,07 мкМ (p<0,001) и 24,57±1,14 мкМ (p<0,001) соответственно). Наиболее вероятный механизм этого явления – влияние небиволола на баланс синтаз оксида азота с ограничением активности индуцибельной NO–синтазы и блокадой «лавинообразного» синтеза оксида азота, активацией эндотелиальной изоформы NO–синтазы. В свете этого можно говорить о корригирующем влиянии препарата на выработку оксида азота и, соответственно, улучшении функции эндотелия на фоне его приема, наиболее выраженное в подгруппе декомпенсированного ХЛС. Уменьшение степени эндотелиальной дисфункции подтверждается снижением содержания фактора Виллебранда, достигающим достоверных значений при декомпенсации ХЛС (104,73±7,99%, p<0,05). Выявленное уменьшение активности каспаз (до 3,44±0,28 Нг/мкг (p<0,001) при компенсированном ХЛС и до 4,7±0,51 Нг/мкг (p<0,001) при декомпенсации ХЛС) свидетельствует об уменьшении процесса патологического апоптоза на фоне терапии, что может являться прямым следствием ограничения цитотоксического действия высоких концентраций NO.
При проведении лазерной допплеровской флоуметрии больным ХЛС на фоне терапии небивололом выявилось достоверное улучшение большинства параметров микроциркуляции, регресс наиболее прогностически неблагоприятного застойного гемодинамического типа и появление нормоциркуляторного типа. Подобные результаты также могут быть объяснены благоприятным действием небиволола на периферический и микрососудистый кровоток.
При повторной эхокардиографии отмечается выраженное снижение степени легочной гипертонии как в группе компенсированного (на 20,7%, p<0,001), так и декомпенсированного ХЛС (на 15,1%, p<0,001). Также выявлена тенденция к улучшению параметров систолической и диастолической функции правого и левого желудочка в обеих группах. Так, фракция изгнания увеличилась на 12,7% при компенсированном ХЛС, на 13,9% при декомпенсации ХЛС (изменения не достигали достоверных значений). Все это позволяет говорить о благоприятном влиянии b1–адреноблокады на показатели центральной гемодинамики у пациентов с ХЛС.
При исследовании вентиляционной способности легких не было выявлено статистически значимого снижения показателей внешнего дыхания, напротив, большинство из них имели тенденцию к увеличению. Этот факт еще раз подтверждает возможность использования высокоселективного b1–адреноблокатора небиволола (Небилет) у больных, страдающих ХОБЛ, осложненной ХЛС.
Выводы
1. У больных ХЛС наряду с нарушениями центральной гемодинамики, определяются значительные патологические изменения в микроциркуляторном русле, функции эндотелия, активация процессов апоптоза, нарастающие по мере прогрессирования заболевания.
2. Патофизиологическим механизмом дисфункции эндотелия у больных ХЛС является не истощение, а напротив, гиперпродукция оксида азота, оказывающего в повышенных концентрациях свое цитотоксическое действие.
3. Применение высокоселективного b1–адреноблокатора – небиволола (Небилет) приводит к улучшению показателей центральной гемодинамики, уменьшению степени дисфункции эндотелия и микроциркуляторных расстройств, практически не влияя на показатели функции внешнего дыхания и не ухудшая бронхиальную проводимость.





Литература
1. Арутюнов Г.П. Бета–блокаторы и сердечная недостаточность. // Сердечная недостаточность. 2002, Т.3, №1(11). С.27–28.
2. Атрощенко Е.С., Микулич Е.К., Кошлатая О.В. Перспективы применения небиволола (небилета) у больных с хронической сердечной недостаточностью. // Рецепт. 2003, №6(32). С.57–68.
3. Бичан Н.А., Быкова Е.Ф., Горбатовский Я.А., Пахтусова Н.И., Мищенко Е.П., Онищенко Е.Г. Опыт применения суперселективного ?–адреноблокатора III поколения небиволола в лечении больных, перенесших инфаркт миокарда. // Клиническая медицина. 2004, №8. С.57–60.
4. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно–сосудистых заболеваний. // Международный мед. журнал. 2001, №3. С.9–14.
5. Гордеева А.В., Лабас Ю.А. Одноклеточные альтруисты. // Природа. 2005, №6.
6. Драпкина О.М.., Клименков А.В., Ивашкин В.Т. Апоптоз кардиомиоцитов и роль ингибиторов АПФ. // Российский кардиологический журнал. 2003, №1. С.81–86.
7. Евдокимова А.Г., Радзевич А.Э., Терещенко О.И., Коваленко Е.В., Пичугина Т.А. Применение небиволола в комплексной терапии больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью. // Российский кардиологический журнал. 2004, №4(48). С.45–48.
8. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. // Изд. Дом «ГЕОТАР–МЕД». М. 2001. С.87.
9. Кайтова З.Э., Русина В.А., Волов Н.А. и др. Состояние микроциркуляции у больных с хронической сердечной недостаточностью и сравнительная оценка влияния ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и дигоксина. // Российский кардиологический журнал. 1999, №6. С.8–14.
10. Кароли Н.А., Ребров А. П. Роль эндотелия в развитии легочной гипертензии у больных с хроническими обструктивными болезнями легких. // Клиническая медицина. 2004, Т.82. №8. С.8–14.
11. Либов И.А., Мравян С.Р., Немировская А.И. Использование ?–адреноблокаторов у больных с артериальной гипертензией и хроническими обструктивными заболеваниями легких. // Кардиология. 2004, №3. С.102–105.
12. Маколкин В.И. Небиволол – представитель нового поколения бета–адреноблокаторов. // Кардиология. 2000, №12. С.69–71.
13. Малышев И.Ю., Монастырская Е.А. Апоптоз и его особенности в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов. // Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования. Витебск. 2000, С.4–11.
14. Ноников В.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких. // Качество жизни. Медицина.2004, №1(4). С. 36–40.
15. Оганов Р.Г., Марцевич С.Ю., Колтунов И.Е. Гиперактивность симпатического отдела вегетативной нервной системы при сердечно–сосудистых заболеваниях и способы ее коррекции. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003, №2 (3). С.27–31.
16. Поливода С.Н., Черепок А.А. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечно–сосудистой системы. // Украинский ревматологический журнал. 2000, №1. С.13–17.
17. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Небиволол – суперселективный бета–адреноблокатор и индуктор синтеза NO в эндотелии сосудов. // Кардиология. 2001, №7. С.96–104.
18. Терещенко С.Н. Бета–блокаторы у больных с относительными противопоказаниями к их применению. // Сердечная недостаточность. 2003, Т.4, №1(17). С.55–56.
19. Budd R.C. Death receptors couple to both cell proliferation and apoptosis. // J. Clin. Invest. 2002. Vol.109(4). P.437–442.
20. Chen J., Radford M.J., Wang Y. et al. Effectiveness of beta–blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. Vol.37. P.1950–1956.
21. De Moissac D., Guervich R., Zheng H., Singal P., Kirshbaum L. Caspase activation and mitochondrial cytochrome C release during hypoxia–mediated apoptosis of adult ventricular myocytes. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. Vol.32. P.53–63.
22. Falciani M., Rinaldi B., D’Agostino B. et al. Effects of nebivolol on human platelet aggregation. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. Vol.38 (6). P.922–929.
23. Hampl V., Herget J. Role of nitric oxide in the pathogenesis of chronic pulmonary hypertension. // Physiol. Rev. 2000. Vol.80. P.200.
24. Jean–Baptiste Michel. NO (Nitric oxide) and cardiovascular Homeostasis. // Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Paris. 1999. Р.221–226.
25. Kibbe M., Billiar T., Tzeng E. Inducible nitric oxide synthase and vascular injury. // Cardiovasc.Res. 1999. Aug.15. Vol.43 (3). P.650–657.
26. Murphy M.P. Nitric oxide and cell death. // Biochim Biophys Acta. 1999. Vol.404. P.249–252.
27. Ritter J.M. Nebivolol: endothelium–mediated vasodilating effect. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. Suppl 3. P.13–16.
28. Weitzenblum E. Chronic cor pulmonale. // Heart. 2003. Vol.89. P. 225–230.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak