Коррекция метаболического синдрома и эндотелиальной дисфункции ингибитором АПФ – Диротоном (лизиноприлом)

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №33 от 30.11.2012 стр. 1621
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Цветкова О.А., Грачева Е.В. Коррекция метаболического синдрома и эндотелиальной дисфункции ингибитором АПФ – Диротоном (лизиноприлом) // РМЖ. 2012. №33. С. 1621

Ингибиторы ангиотензин–превращающего фермента (иАПФ) широко вошли в клиническую практику с середины 1980–х гг. Их фармакологическое действие обусловлено влиянием на функциональное состояние ренин–ангиотензин–альдостероновой системы. Ингибиторы АПФ обладают высокой избирательностью действия: они подавляют превращение ангиотензина I в ангиотензин II, не взаимодействуя напрямую с другими компонентами ренин–ангиотензиновой системы. При этом ингибиторы АПФ обладают необходимой структурой, позволяющей им взаимодействовать с атомом цинка в молекуле ангиотензин–превращающего фермента [3].

Лизиноприл (Диротон) – один из наиболее известных и хорошо изученных препаратов этой группы. Как и у других препаратов, основной механизм его действия основан на блокировании активного цинк–содержащего домена ангиотензин–превращающего фермента, что вызывает снижение синтеза ангиотензина II и активности ренин–ангиотензиновой системы в целом. Данный эффект определяет основные показания к назначению иАПФ. Эти препараты применяются при всех состояниях, в патогенезе которых может играть роль активация РААС. Основными показаниями, таким образом, могут быть артериальная гипертония (АГ) и сердечная недостаточность. Кроме того, иАПФ повышают концентрацию брадикинина, а он стимулирует синтез простагландинов. Брадикинин и простагландины могут вносить определенный вклад в эффекты иАПФ.
Сегодня препараты, подавляющие активность ренин–ангиотензиновой системы, имеют большое значение в борьбе с основной причиной смертности – сердечно–сосудистыми заболеваниями (ССЗ). АГ называют «тихим убийцей», поскольку она часто протекает бессимптомно, но способствует развитию различных заболеваний, приводящих к смерти. Для лечения АГ лизиноприл применяется давно, и в настоящее время накоплено множество данных, подтверждающих хорошую эффективность этого препарата по сравнению с другими иАПФ и гипотензивными препаратами других групп.
Исследование, проведенное у 367 больных с мягкой и умеренной АГ при прямом сравнении эффективности эналаприла и лизиноприла показало, что лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут. более эффективен, чем эналаприл в дозе 5–20 мг/сут. [18].
В 1988 г. G. Reaven описал симптомокомплекс, включавший гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гипертриглицеридемию, низкий уровень ХЛ ЛВП и АГ, под названием «синдром X». Он впервые выдвинул гипотезу о том, что нарушения, объединенные рамками синдрома, связаны единым происхождением, инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией, а также отметил важность описанных изменений для развития ИБС [25]. G. Reaven не отнес абдоминальное ожирение к числу обязательных признаков синдрома. Однако уже в 1989 г. J. Kaplan, описав «смертельный квартет», определил абдоминальное ожирение наряду с НТГ, АГ и гипертриглицеридемией в качестве существенной составляющей синдрома [9]. Более поздние работы G. Reaven и других исследователей подтвердили тесную связь абдоминального ожирения с инсулинорезистентностью, другими гормональными и метаболическими нарушениями, которые в большинстве своем являются факторами риска развития сахарного диабета (СД) 2–го типа и атеросклеротических заболеваний [12,13].
Комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития ССЗ, в основе которых лежат инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, в литературе известен под названиями:
• метаболический трисиндром [Camus J.,1966];
• полиметаболический синдром [Avogaro P., 1965];
• «синдром изобилия» [Mehnert A., 1968];
• метаболический синдром [Hanefeld М., 1991];
• синдром Х [Reaven G., 1988];
• «смертельный квартет» [Kaplan J., 1989];
• гормональный метаболический синдром [Bjorntorp Р., 1991];
• синдром инсулинорезистентности [Haffner S., 1992];
• «смертельный секстет» [Enzi G., 1994];
• метаболический сосудистый синдром [Hanefeld M., 1997].
Чаще других употребляются названия «метаболический синдром» (МС) и «синдром инсулинорезистентности».
В индустриальных странах среди населения старше 30 лет распространенность МС составляет, по данным различных авторов, 10–20% [7,8]. Это заболевание чаще встречается у мужчин, у женщин его частота возрастает в менопаузальном периоде.
Клиническая значимость нарушений и заболеваний, объединенных рамками синдрома, заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклеротических сосудистых заболеваний, которые, по оценкам ВОЗ, занимают 1–е место среди причин смертности населения индустриально развитых стран.
При МС развивается СД 2–го типа (инсулинонезависимый). Рецепторы периферических тканей теряют чувствительность к инсулину. В результате на клеточном уровне нарушается обмен глюкозы. Клетки организма «голодают», а общее содержание глюкозы в крови повышается. В ответ (по механизму обратной связи) клетки поджелудочной железы начинают синтезировать все новые и новые порции инсулина, который не выполняет свою прямую функцию, а вместо этого накапливается в крови и реализует целый ряд второстепенных функций. Прежде всего инсулин стимулирует симпатическое звено центральной нервной системы, способствуя появлению АГ. Он увеличивает синтез катехоламинов, которые в избыточных количествах приводят к износу сердечной мышцы. Инсулин стимулирует синтез липидов, подавляя их утилизацию в жировой ткани – таким образом, люди с гиперинсулинемией не могут похудеть, как бы ни старались.
МС представляет собой комплекс факторов риска развития ССЗ и СД 2–го типа. Основными компонентами МС являются АГ, ожирение, нарушение углеводного и липидного обмена. В настоящее время в большинстве стран мира наблюдается тенденция к росту заболеваемости МС. Прогностическое значение МС определяется мощным влиянием многочисленных факторов кардиоваскулярного риска, коррекция которых является важным направлением лечебно–профилактических мероприятий. Не вызывает сомнений тезис о том, что коррекция уровня артериального давления (АД) при МС должна проводиться параллельно с тщательным контролем уровня глюкозы плазмы, общего холестерина, массы тела и других факторов риска [2,6,16]. Согласно результатам (исследование Е.А. Праскурничего и др.), клинических измерений АД назначение лизиноприла (Диротон) больным АГ с МС сопровождалось достоверным снижением уровня как САД, так и ДАД. Целевой уровень АД ниже 140/90 мм рт. ст. был достигнут у 86% пациентов.
Динамика показателей суточного мониторирования АД подтверждает вывод о выраженной антигипертензивной эффективности лизиноприла в отношении САД и ДАД в течение суток в целом, а также отдельных временных периодов. Существенного изменения суточного индекса на фоне терапии лизиноприлом не произошло. Наряду с этим отмечено снижение среднего гемодинамического АД, характеризующего гемодинамическую нагрузку в микроциркуляторной системе, а также уровня пульсового АД – значимого предиктора неблагоприятного прогноза при гипертонической болезни. Снизилась вариабельность САД и ДАД, что отражает стабилизацию гемодинамических параметров. Важным звеном прогрессирования сердечно–сосудистых нарушений при МС является ухудшение метаболического профиля, что следует учитывать при выборе антигипертензивных препаратов. В ряде исследований отмечено, что иАПФ, в частности лизиноприл, обладают способностью снижать уровень гликемии и повышать чувствительность тканей к инсулину [6].
В исследовании TROPHY сравнивали эффективность монотерапии гидрохлоротиазидом и лизиноприлом у больных АГ с избыточной массой тела. Оказалось, что терапия иАПФ обеспечила контроль АД у 60%, а диуретиком – у 43% больных. В группе лизиноприла у 60% нормализация АД отмечена при лечении в дозе 10 мг, у 15% – 20 мг, у 25% – 40 мг, а в группе гидрохлоротиазида 40% больных потребовалась суточная доза 50 мг, которая, в отличие от среднетерапевтических дозировок (12,5–25 мг/сут.), обладает выраженными неблагоприятными метаболическими эффектами. Оба препарата не оказали существенного влияния на уровень инсулина или липидный профиль, однако изменение величины глюкозы плазмы через 12 нед. существенно различалось в группах лизиноприла (–0,21 ммоль/л) и гидрохлоротиазида (+0,31 ммоль/л).
В другом исследовании у лиц с АГ и избыточной массой тела на фоне приема лизиноприла в дозе 10 мг/сут. в течение 12 нед. отмечалось снижение уровня базального инсулина плазмы крови и пикового инсулина плазмы крови при глюкозотолерантном тесте [22]. Анализ влияния лизиноприла на гиперинсулинемию – критерий инсулинорезистентности свидетельствовал о статистически достоверном снижении постпрандиального уровня инсулина в плазме на 7,7%. Это отражает важную сторону эффекта препарата, имеющую значение в контексте патогенетической терапии АГ у лиц с МС.
В последние годы интенсивно обсуждается патогенетическая роль лептинорезистентности в патогенезе абдоминального ожирения при МС [4]. Лептин – гормон, продуцируемый жировыми клетками, который активно участвует в регуляции массы жира в организме, контролируя чувства голода и насыщения, а также расход энергии. При МС часто развивается состояние лептинорезистентности в связи с нарушением рецепторных взаимодействий лептина. У пациентов с МС повышение уровня лептина коррелирует с выраженностью ожирения, гиперинсулинемией и другими метаболическими расстройствами. Утрачивая анорексигенные свойства, лептин тем не менее в этих условиях сохраняет многие другие эффекты, в частности способность стимулировать активность нейрогуморальных систем. Данное состояние обозначается как селективная лептинорезистентность [25,26].
У наблюдавшихся в рамках проведенного исследования пациентов уровень лептина составил 27,3±3,1 нг/мл, что было выше, чем у здоровых лиц без ожирения, – 9,4 нг/мл (p<0,001). На фоне проводимой терапии лизиноприлом констатировано достоверное снижение уровня лептинемии до 21,8±3,2 нг/мл, что тем не менее не сопровождалось достоверным изменением показателя ИМТ. Уровень лептина тесно коррелирует не только с индексом массы тела (ИМТ), но и с уровнем АД, активностью ангиотензина II и норадреналина плазмы, что, по мнению И.Е. Чазовой и В.Б. Мычки (2002), указывает на возможность существования патогенетической взаимосвязи гиперлептинемии, активации нейрогуморальных систем и АГ у больных с ожирением [7]. Кроме того, установлено, что уровень лептина в плазме, положительно коррелирующий с массой жировой ткани, является независимым фактором сердечно–сосудистого риска [8]. Результаты исследования Е.А. Праскурничего и др. демонстрируют положительное влияние иАПФ лизиноприла (Диротон) на показатели углеводного обмена и величину лептина у больных с АГ и МС.
Результаты настоящего исследования свидетельствуют, что при выборе средств антигипертензивной терапии больным с МС необходимо учитывать как гемодинамическую эффективность антигипертензивных препаратов, так и особенности их влияния на состояние углеводного обмена и чувствительность тканей к инсулину. Ингибиторы АПФ, в частности лизиноприл, оказывающий выраженный антигипертензивный эффект и повышающий чувствительность тканей к инсулину, должен рассматриваться как препарат выбора.
Кроме метаболического синдрома в настоящее время на развитие многих патологий влияет такой фактор, как курение. Российская Федерация относится к странам с высоким уровнем курения. Так, по данным эпидемиологического исследования, проведенного С.А. Шальновой и соавт. [5], количество курящих составляет 63,2% мужчин и 10% женщин. Анализ встречаемости курения в Западной Европе, выполненный в рамках исследования EUROASPIRE II [14], показал, что количество курящих варьирует от 14,6% в Словакии до 30,1% в Венгрии и в среднем составляет 20%, что в 3 раза меньше, чем этот же показатель в Российской Федерации. Собственный анализ популяции курящих пациентов работоспособного возраста (старше 35 лет, n=489) продемонстрировал, что в 67% случаев у респондентов отмечается высокая или умеренная табачная зависимость (тест Фагеретрона – более 5) [1]. Анализ теста «готовность к отказу от курения» [1] показал, что 3/4 респондентов не готовы отказаться от этой пагубной привычки (4±0,9 балла). Таким образом, среди большого числа курящих примерно 70–75% будут продолжать курить в обозримом будущем.
Однако до настоящего времени остается неясным, как курение влияет на тонус сосудов, в частности коронарных артерий, предопределяя изменение коронарного кровотока. Предполагается, что никотин, монооксид углерода и, по–видимому, другие токсичные вещества воздействуют непосредственно на поверхность эндотелиальных клеток, способствуя снижению синтеза простациклина и тем самым нарушая пристеночный кровоток [21] и стимулируя пролиферацию эндотелия и интимы (утолщение комплекса интима–медиа) [17]. Интересно отметить, что курение приводит не только к увеличению содержания монооксида углерода, циркулирующего в крови, но и к усилению циркуляции в крови измененных эндотелиальных клеток в ближайшие минуты после курения (происходит процесс «слущивания») [15]. Таким образом, вдыхание дыма способствует острой (немедленной) эндотелиальной дисфункции и «слущиванию» клеток эндотелия в ответ на воздействие никотина.
Можно предположить, что такие изменения в клетках эндотелия коронарных артерий, отвечающего за тонус и, следовательно, за объемный кровоток, не могут не отразиться в дальнейшем на клиническом состоянии пациента.
Еще в 1992 г. J. Vita показал, что у пациентов с минимальными клиническими проявлениями ишемической болезни сердца (ИБС) в значимой доле (>30%) случаев возможна извращенная реакция на ацетилхолин, т.е. вместо вазодилатации наступает вазоконстрикция [27]. Кроме того, этот же автор отметил значимое усиление ответа на вазоконстрикторы, например норадреналин. Для объяснения такого феномена обычно используют результаты работы E. Nabel (1988), изучавшего влияние холодовой пробы (т.е. стимуляции симпатической системы) на коронарный кровоток [28].
Хорошо известно, что в ответ на холодовое воздействие происходит выброс катехоламинов в синапсах, что приводит к увеличению частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 10–30%, т.е. катехоламины увеличивают работу сердца и скорость коронарного кровотока у здоровых людей, стимулируя b1–рецепторы. Параллельная стимуляция b2– и в последующем a2–рецепторов способствует высвобождению NO, что ведет к смене вазоконстрикции на вазодилатацию. Однако измененный эндотелий не может ответить адекватным выбросом NO, что и приводит к выраженному преобладанию вазоконстрикции [1].
Таким образом, имеются все предпосылки для проведения серии пилотных исследований по оценке эффективности сердечно–сосудистых препаратов у курящих пациентов.
Было проведено исследование по оценке эффективности влияния двух иАПФ – лизиноприла и квинаприла на эндотелиальную дисфункцию и факторы риска у длительно курящих пациентов с АГ.
Работа R. Battler посвящена изучению изменений эндотелия у больных с СД 2–го типа и у курящих пациентов [10]. Автор предположил, что иАПФ, возможно, будут также эффективны у длительно курящих и не имеющих АГ, как и у больных СД. В исследование были включены 23 курящих пациента (средний возраст – 38±12 лет), из них 13 человек получали 20 мг/сут. лизиноприла. Критериями отбора были продолжительность курения более 20 лет (в среднем 21 год), количество выкуриваемых сигарет – 19 в день. Лечение продолжалось 8 нед. Эндотелиальную функцию определяли по изменению объемного кровотока через предплечье при внутриартериальном введении эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых вазодилататоров и эндотелийзависимого вазоконстриктора (ацетилхолин, нитропруссид и монометил–L–аргинин соответственно). Лизиноприл на 20% по сравнению с плацебо увеличил объемный кровоток в ответ на ацетилхолин и достоверно улучшил реакцию на вазоконстриктор.
Таким образом, впервые было показано, что у хронических курильщиков, не имеющих других факторов риска, прием лизиноприла достоверно улучшает функцию эндотелиальных клеток. Аналогичные данные получены в работе S. Chalou [20]. Это сообщение приобретает прикладное клиническое значение, особенно в контексте работы M. Pellegrini [23], показавшего, что применение аскорбиновой кислоты в дозе 1 г/сут. в течение 35 дней не привело к улучшению исходного состояния эндотелия. Если учесть, что в исследования R. Battler и M. Pellegrini были включены пациенты с исходно нормальным АД, то можно предположить, что функция эндотелия у курящих более чувствительна к уровню брадикинина (действие иАПФ), чем к уровню антиоксидантов.
При анализе воздействия аскорбиновой кислоты нельзя исключить, что для влияния на эндотелий имеет значение способ введения препарата. Так, в работах T. Shindler [11] и G. Drossos [29] показано, что внутривенное введение аскорбиновой кислоты улучшает функцию эндотелия коронарных артерий и даже превосходит по эффективности дилтиазем. Окажет ли этот факт влияние на смертность, предположить сложно, так как в исследованиях были использованы результаты 60 (суммарно) пациентов, а в исследовании HPS (субпопуляция курящих пациентов с СД составила 2970) не отмечено влияния на сердечно–сосудистые исходы при приеме 600 мг аскорбиновой кислоты ежедневно в течение 5 лет.
Однако, по–видимому, нельзя утверждать, что в популяции курящих и имеющих АГ будет получен результат, аналогичный описанному в работе R. Battler при терапии иАПФ. Так, оказалось, что количество сердечно–сосудистых исходов достоверно различалось в зависимости от степени снижения ДАД. Однако если у больных c СД и гиперхолестеринемией снижение уровня ДАД (≥90, ≥85, ≥80 мм рт.ст.) приводило к уменьшению числа сердечно–сосудистых исходов, то у курильщиков наблюдалась обратная тенденция. Хотя это только ретроспективный субанализ в исследовании HOT [24], он актуализирует вопрос о расчете безопасной скорости снижения АД у курящих пациентов.
Таким образом, применение иАПФ лизиноприла оказалось эффективным при коррекции функции эндотелия. Эффект иАПФ, по–видимому, превосходит эффект антиоксидантов.

Литература
1. Александров А.А., Шальнова С.А., Деев А.Д. Распространение курения среди врачей РФ. Информационная статья. www.nonsmoking.ru
2. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации // Кардиоваск. тер. и проф. 2007. № 6 (Прил. 2). С. 1–26.
3. Ивлева А.Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина II. М.: изд–во «Миклош», 1998. С. 158.
4. Котовская Ю.В. Метаболический синдром: прогностическое значение и современные подходы к комплексной терапии // Сердце. 2005. № 4 (5). С. 236–242.
5. Онищенко Г.Г. Информационное письмо главного санитарного врача. 04.05.2000. www.nonsmoking.ru
6. Небиеридзе Д.В. Антигипертензивная терапия: метаболические и сосудистые эффекты. Качество жизни // Медицина. 2005. № 3 (10). С. 61–66.
7. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония // Артериальная гипертензия. 2002. № 1. С. 7–10.
8. Alberti K.G., Zimmet P.Z., Shaw J. IDF Epidemiology Task Force Consensus Group: Metabolic syndrome: a new worldwide definition // Lancet. 2005. Vol. 366. Р. 1059–1062.
9. Bergman R.N., Van Citters G.W., Mittelman S.D. et al. Central role of the adipocyte in the metabolic syndrome // J Investig Med. 2001. Vol. 49: 119–26.
10. Chalon S., Moreno H. Jr., Hoffman B.B. et al. Angiotensin–converting enzyme inhibition improves venous endothelial dysfunction in chronic smokers. Clin Pharmacol Ther. 1999; Vol. 65 (3): 295–303.
11. Drossos G.E., Toumpoulis I.K., Katritsis D.G. et al. Is vitamin C superior to diltiazem for radial artery vasodilation in patients awaiting coronary artery bypass grafting? J Thorac Cardiovasc Surg. 2003; Vol. 125 (2): 330–5.
12. Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z. The metabolic syndrome // Lancet. 2005. Vol. 365. Р. 1415–1428.
13. Einhorn D., Reaven G.M., Cobin R.H. et al. American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome // Endocr Pract. 2003. Vol. 9. Р. 237–252.
14. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries; principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme // Eur Heart J. 2001. Vol. 22 (7). Р. 554–572.
15. Gibbons G.H. Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: a new therapeutic target // Am J Cardiol. 1997. Vol. 79. Р. 3–8.
16. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. et al. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome: An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement // Circulation. 2005. Vol. 112 (17). Р. 2735–2752.
17. Hamasaki H., Sato J., Masuda H. et al. Effect of nicotine on the intimal hyperplasia after endothelial removal of the rabbit carotid artery // Gen Pharmacol. 1997. Vol. 28 (5). Р. 653–659.
18. Landmark K., Tellnes G., Fagerthun H.E. et al. Treatment of hypertension with the ACE inhibitor lisinopril. A multicenter study of patients with mild to moderate hypertension in general practice // Tidsskr Nor Laegeforen. 1991. Oct 30 Vol. 111 (26). Р. 3176–3179.
19. Lung and Blood Institute Scientific Statement // Circulation. 2005. Vol. 112 (17). Р. 2735–2752.
20. Pellegrini M.P., Newby D.E., Johnston N.R. et al. Vitamin C has no effect on endothelium–dependent vasomotion and acute endogenous fibrinolysis in healthy smokers // J Cardiovasc Pharmacol. 2004. Vol. 44 (1). Р. 117–124.
21. Pittilo R.M. Cigarette smoking, endothelial injury and atherosclerosis // J. Smoking Related Dis. 1993. Vol. 4. Р. 17–25.
22. Schindler T.H., Magosaki N., Jeserich M. et al. Effect of ascorbic acid on endothelial dysfunction of epicardial coronary arteries in chronic smokers assessed by cold pressor testing // Cardiology. 2000. Vol. 94 (4). Р. 239–246.
23. Schlaifer J.D., Wargovich T.J., O'Neill B et al. Effects of quinapril on coronary blood flow in coronary artery disease patients with endoth elial dysfunction. TREND Investigators. Trial on Reversing Endothelial Dysfunction // Am J Cardiol. 1997. Vol. 80 (12). 1594–1597.
24. Tuomilehto J., Rupp H. Роль симпатической нервной системы в развитии артериальной гипертонии в период менопаузы // Обзоры клин. кардиол. 2005. № 3. С. 2–4.
25. Trimarco B. Метаболический синдром. Гиперреактивность симпатической нервной системы и сердечно–сосудистые заболевания. 2004. № 7. С. 3–6.
26. Vanhoutte P.M., Mombouli J.V. Vascular endothelium: vasoactive mediators // Prog Cardiovasс Dis. 1996. Vol. 39. Р. 229–238.
27. Yanagisawa M., Kurihara H., Kimura S. et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells // Nature. 1998. Vol. 332. Р. 411–415.
28. Zanchetti A., Hansson L., Clement D. et al. Benefits and risks of more intensive blood pressure lowering in hypertensive patients of the HOT study with different risk profiles: does a J–shaped curve exist in smokers? // J Hypertens. 2003. Vol. 21 (4). Р. 797–804.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak