Лечение стенокардии нитратами

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 17.04.1997 стр. 2
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: van Wijngaarden J., van Veldhuisen D.J., de Graeff P.A. Лечение стенокардии нитратами // РМЖ. 1997. №8. С. 2

Таблица 1.

В статье обсуждаются клинические аспекты применения различных форм нитратов, основное внимание уделяется дозированию, особенности применения внутривенных форм не рассматриваются. Описаны механизм сосудорасширяющего действия нитратов, а также их влияние на гемодинамику и фармакокинетику.

С целью избежания развития толерантности рекомендуется прерывистое применение нитратов, обеспечивающее наличие свободного от нитратов интервала. Для купирования приступов стенокардии предпочтение отдается нитроглицерину сублингвально, для поддерживающего лечения имеются как обычные формы изосорбида динитрата и мононитрата, так и формы с замедленным высвобождением нитроглицерина.

The paper discusses clinical aspects of using various dosage forms nitrates, great emphasis is laid on their dosage, the specific features of intravenous nitrates are not dealt with. A mechanism of vasodilator action of nitrates and their hemodynamic effects and pharmacokinetics are outlined. Intermittent usage of nitrates, which provides a nitrate-free interval, is recommended to prevent tolerance. Preference is given to sublingual nitroglycerin to abolish anginal episodes. For maintenance therapy three are available both routine formulations of isosorbide dinitrate and mononitrate and slow-releasing nitroglycerin dosage forms.

Д-р J. van Wijngaarden, врач-ассистент, внутренние болезни; д-р D.J. van Veldhuisen, кардиолог; д-р P.A. de Graeff, специалист по внутренним болезням. Academic Hospital, dep. Cardiology, Hanzeplein 1, 9713 GZ Groningen, Netherlands.

Благодаря сосудорасширяющим свойствам нитроглицерин применяется в медицине уже более 100 лет. Фармацевтическая промышленность выпускает нитроглицерин в различных формах для расширения возможностей его клинического применения. Так, разработаны препараты длительного действия, однако из-за возникновения толерантности эффективность этих препаратов долгое время вызывала споры. В настоящее время в этот вопрос внесена определенная ясность, в связи с чем была изменена схема дозирования нитратов.
Как показывает практика, нитраты, к сожалению, еще часто дозируются неправильно. В этой статье обсуждаются клинические аспекты применения различных форм нитратов, причем основное внимание уделяется дозированию. Особенности применения внутривенных форм в статье не рассматриваются.

Механизм действия нитратов


Сосудорасширяющий эффект нитратов был описан уже во второй половине прошлого столетия, однако механизм их действия до недавнего времени был неизвестен. Лишь с открытием "производимого эндотелием расслабляющего фактора" - ПЭРФ (endothelium derived relaxing factor - EDRF) в 80-х годах стало возможным лучше понять действие нитратов. ПЭРФ - эндогенный нитрат, который сходен с монооксидом азота (NO). ПЭРФ продуцируется интактным эндотелием сосудов и стимулирует растворимую гуанилатциклазу в близлежащих клетках гладких мышц. Внутриклеточная концентрация циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) благодаря этому повышается, вследствие чего происходят расслабление клетки гладкой мышцы и расширение сосуда (см. рисунок).
Расширение сосуда, вызванное экзогенными органическими нитратами (R-NO3), такими как нитроглицерин, изосорбид динитрат и изосорбид мононитрат, не зависит от эндотелия. В гладкомышечной клетке эти нитраты превращаются в диоксид азота (NO2) и затем в нитрозотиол (R-SNO), который служит посредником для образования NO. Для этого превращения необходимы тиоловые соединения - RSH (см.рисунок). NO2 может также превращаться в NO через образование азотистой кислоты (HNO2). Далее органические нитраты превращаются в NO ферментами на внешней стороне клеточной мембраны. При этом ферментативном превращении кофакторами служат сероводородные доноры.

Гемодинамический эффект


Нитраты по-разному влияют на венозную и артериальную сосудистые системы. Вены более чувствительны к нитратам, чем артерии. Наиболее выражено воздействие нитратов на венозные объемные сосуды, главным образом в висцеральных областях и в конечностях. Антистенокардическое действие нитратов обусловлено главным образом уменьшением венозного, а не артериального (коронарного) сосудистого тонуса. Благодаря расслаблению вен уменьшается преднагрузка на сердце, что обеспечивает более низкое давление наполнения и меньшее напряжение стенки. Это приводит в конечном итоге к уменьшению потребления кислорода миокардом. Из-за меньшего напряжения стенки увеличивается также доставка кислорода благодаря лучшему кровообращению в субэндокардиальных интрамуральных областях во время диастолы. Также улучшается коллатеральное кровоснабжение ишемических областей.
Нитраты также увеличивают доставку кислорода путем расширения артериальных коронарных сосудов, в особенности более крупных сосудов сопротивления и крупных эпикардиальных сосудов. При этом не наблюдается значимых проявлений "феномена обкрадывания". Нитраты обладают способностью расширять не только нормальные, но и атеросклеротические сосуды. Благодаря расширению коллатеральных сосудов улучшается кровоснабжение ишемических областей. Наконец, нитраты снижают тонус периферических артерий. Благодаря этому уменьшается периферийное, или системное, сопротивление, следствием чего является меньшее потребление кислорода. Для достижения этого эффекта необходимы более высокие дозировки, чем для воздействия на венозный сосудистый тонус.

Фармакокинетика


Нитроглицерин эффективен уже через 2 - 3 мин после приема. Время действия короткое (15 - 30 мин), поскольку препарат очень быстро и практически полностью метаболизируется в печени. Время полураспада составляет всего 2 - 4 мин. При приеме через рот нитроглицерин неэффективен или его эффект незначителен. После всасывания в желудочно-кишечном тракте нитроглицерин в первую очередь попадает в печень, где он немедленно превращается в биологически неактивные метаболиты (метаболизм "первого прохождения"). Нитроглицерин эффективен при сублингвальном, оромукозальном, внутривенном или чрескожном применении, потому что при этом он избегает метаболизма первого прохождения. Биологическая доступность нитроглицерина после сублингвального применения может сильно варьировать и в среднем умеренна вследствие неполной резорбции.
Из-за короткого времени действия применение нитроглицерина ограничено. В 30-х годах были разработаны препараты с более длительным периодом действия. В 1948 г. был синтезирован изосорбид динитрат. С тех пор этот препарат широко применяется при лечении стенокардии - не только для предотвращения, но и для купирования приступов. Изосорбид динитрат обладает, как и нитроглицерин, некоторыми качествами, которые ограничивают клиническое применение этого средства. Резорбция изосорбида динитрата практически полная, но из-за значительного метаболизма первого прохождения биологическая доступность составляет в среднем лишь 25%, причем крайние значения сильно варьирует. Время полураспада короткое (30 - 60 мин). Изосорбид динитрат расщепляется в печени с образованием таких важнейших метаболитов, как изосорбид-2- и изосорбид-5-мононитрат. Оба вещества фармакологически активны. После орального применения изосорбида динитрата уровень в плазме 5-мононитрата в 3 - 5 раз выше, чем 2-мононитрата. 5-Мононитрат также предлагается в качестве противостенокардического средства (генерическое название - изосорбид мононитрат).
В противоположность изосорбиду динитрату 5-мононитрат не подвергается метаболизму первого прохождения. Биологическая доступность после орального применения составляет почти 100% и варьирует незначительно. Время полураспада составляет 4 - 5 ч, т.е. значительно больше такового ранее названных нитратов. Метаболиты изосорбида мононитрата фармакологически неактивны.

Формы, применяемые при стенокардии


Для лечения острых приступов стенокардии и для поддерживающей терапии применяются различные формы (см. таблицу). Для лечения острых приступов стенокардии предпочтение отдается нитроглицерину. Он быстро всасывается и дает эффект. Наиболее известной формой применения является сублингвальная таблетка. В последние годы все чаще применяется нитроглицерин в виде спрея. Спрей столь же эффективен, как и сублингвальная таблетка, и сохраняется в течение более длительного времени. Возможным вторым преимуществом спрея является более быстрая резорбция, которая к тому же в меньшей степени зависит от местных условий, таких как сухость во рту. Скорость действия, однако, различается незначительно.
Изосорбид динитрат можно также использовать для купирования приступов стенокардии, хотя он действует не так быстро, как нитроглицерин. Длительность действия изосорбида динитрата больше, чем таковая нитроглицерина, поэтому изосорбид динитрат может также использоваться в качестве профилактического средства: таблетку растворяют под языком за несколько минут до напряжения. Средство также доступно в виде спрея.
Для поддерживающего лечения стенокардии доступны как обычные таблетки (без замедленного высвобождения), так и соединения с замедленным высвобождением (см.таблицу). Из-за короткого времени полураспада нитроглицерин, изосорбид динитрат и мононитрат необходимо применять 2 - 3 раза в день. Разработаны соединения с замедленным высвобождением, которые можно дозировать менее часто благодаря чему увеличивается верность лечению. Преимуществом препаратов с замедленным высвобождением является также меньшая вариабельность их содержания в плазме. Клиническая эффективность этих долго действующих препаратов в последние годы, однако, оспаривается из-за выработки толерантности.

Толерантность и явления рикошета


Толерантность и явления рикошета после воздействия нитроглицерина были описаны уже в 20-х годах. Работники оружейной промышленности (нитроглицерин входит в состав динамита) жаловались на головную боль в начале рабочей недели. Эти жалобы уменьшались в течение рабочей недели, но в выходные дни возникали с новой силой.
Толерантность. В основе развития толерантности к нитратам лежит комплексный механизм. Изначально его связывали с истощением запасов сероводородных групп. И действительно, толерантность можно преодолеть путем назначения соединений, содержащих сероводородную группу, таких как ацетилцистеин. В настоящее время выяснилось, что истощения сероводородных групп не происходит, однако уменьшается количество доступных сероводородных групп, необходимых для ферментативного превращения нитратов в NO. Эти клеточные механизмы объясняют развитие толерантности in vitro, которая возникает уже через несколько минут после добавления довольно высоких концентраций нитратов. Толерантность in vivo наблюдается лишь через несколько часов после применения нитратов при гораздо более низких концентрациях в плазме.

Схематическое отражение метаболизма органических нитратов

в гладкомышечной клетке.

R-NO3 - органический нитрат; R-SNO - нитрозотиол; RSH - редуцированный тиол; RS-SR - дисульфид; NO - моноксид азота; NO2 - диоксид азота; HNO2 - азотистая кислота; GC - гуанилатциклаза; GTF - гуанозинтрифосфат; cGMF - цГМФ. В гладкомышечной клетке экзогенные нитраты превращаются в диоксид азота (NO2) и затем в нитрозотиол (R-SNO), который служит посредником для образования NO. Благодаря NO образуется цГМФ, что ведет к расслаблению и вазодилатации.


Кроме того, при длительном применении нитратов происходит активация нейрогуморальных механизмов, таких как симпатическая и ренин-ангиотензин-альдостероновая системы. Этот физиологический антагонизм также приводит к уменьшению эффекта нитратов и, следовательно, расценивается как толерантность (или псевдотолерантность).
То, что частое применение нитратов может послужить поводом к возникновению толерантности, стало абсолютно ясным лишь тогда, когда стали широко применяться нитроглицериновые пластыри. Противостенокардический эффект этих пластырей по прошествии длительного времени исчезал. Большое исследование, организованное Администрацией по пищевым продуктам и лекарствам США, выявило, что постоянное (чрескожное) применение нитроглицерина в конечном итоге было не более эффективным, чем использование плацебо, даже в тех случаях, когда применялись высокие дозы. С этого момента рекомендуется прерывистое применение со свободным от нитратов интервалом 8 - 12 ч. Из-за того, что жалобы на стенокардию в большинстве случаев связаны с напряжением, рекомендуется этот свободный от нитратов интервал сочетать с ночным отдыхом.
Впоследствии стало ясно, что частое применение изосорбида динитрата и мононитрата также приводит к развитию толерантности, главным образом при применении препаратов с регулируемым высвобождением. Для этих средств также разработаны прерывистые схемы дозировки (см.таблицу). Толерантность не наблюдается после сублингвального применения нитроглицерина, если только он не используются очень часто в высоких дозировках.
Явления рикошета. Выработки толерантности к нитратам можно избежать благодаря свободному от нитратов интервалу, во время которого чувствительность сосудов к нитратам может восстановиться. Во время этого интервала описано увеличение частоты стенокардии (ночной), что наводит на мысль об эффекте рикошета. В других исследованиях также описан подобный феномен во время прерывистого применения нитроглицериновых пластырей. Проявления рикошета не наблюдаются на фоне постоянного лечения изосорбидом мононитратом с замедленным высвобождением. Удовлетворительного объяснения этому пока не найдено. Проявления рикошета, по-видимому, менее значительны, если нитратный пластырь применяется в комбинации с b(beta)-блокатором или антагонистом кальция.

Побочные явления при использовании нитратов


Важнейшие побочные воздействия нитратов, а именно головная боль и приливы, напрямую связаны с артериальным сосудорасширяющим действием. Также часто наблюдаются головокружение, гипотензия и рефлекторные тахикардии. Эти побочные явления связаны с величиной принятой дозы и уменьшаются в ходе лечения. Поскольку головная боль отмечается главным образом в первые 5 - 6 дней лечения, рекомендуется начинать лечение с низких доз.

Вывод

Действие. Механизм действия нитратов прост: все формы приводят к расширению сосудов. Клинический эффект этих препаратов зависит от большого числа факторов и, следовательно, трудно предсказуем. Все же имеются некоторые ориентиры, которыми можно руководствоваться при выборе препарата для лечения стенокардии. В первую очередь должны быть установлены показания: купирование приступов стенокардии или профилактика стенокардии. При купировании приступов стенокардии предпочтение все еще отдается нитроглицерину сублингвально (таблетка или спрей). Толерантность при этом не играет никакой роли. По этим же показаниям также зарегистрирован изосорбид динитрат. Действие этого препарата проявляется позднее, но продолжается дольше. Следовательно, сублингвальное применение показано преимущественно для купирования или предотвращения более длительных приступов.
Поддерживающее лечение. Для поддерживающего лечения стенокардии имеются как обычные формы изосорбида динитрата и мононитрата, так и формы с замедленным высвобождением нитроглицерина, изосорбида динитрата и мононитрата. Недостатками обычных форм по сравнению с формами с замедленным высвобождением являются необходимость частого приема и большая вариабельность содержания в плазме, из-за чего побочные действия, такие как головная боль, могут быть более выраженными. Эти побочные действия, по-видимому, возникают главным образом в начале лечения; в любом случае рекомендуется начинать лечение с относительно низких дозировок.
Толерантность и рикошет. При использовании как обычных форм, так и форм с замедленным высвобождением может возникнуть толерантность. Чтобы избежать этого, рекомендуется прерывистое применение, обеспечивающее наличие свободного от нитратов интервала. Это означает, что невозможно достичь эффективности на протяжении 24 ч. Клиническую значимость возможных проявлений рикошета во время свободного от нитратов интервала еще предстоит оценить.

Литература:


1. Brunton TL. On the use of nitrite of amyl in angina pectoris. Lancet 1867;2:97-8.
2. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980;288:373-6.
3. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Endothelium-derived relaxing factor from pulmonary artery and vein possesses pharmacologic and chemical properties identical to those of nitric oxide radical. Circ Res 1987;61:866-79.
4. Myers PR, Minor RL Jr, Guerra R Jr, Bates JN, Harrison DG. Vasorelaxant properties of the endothelium-derived relaxing factor more closely resemble S-nitrosocysteine than nitric oxide. Nature 1990;345:161-3.
5. Bel EE de. Stikstofoxyde: nieuw licht op vele klinische syndromen. Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138:650-6.
6. Ignarro LJ, Lippton H, Edwards JC, Baricos WH, Hyman AL, Kadowitz PJ, et al. Mechanism of vascular smooth muscle relaxation by organic nitrates, nitrites, nitroprusside and nitric oxide: evidence for the involvement of S-nitrosothiols as active intermediates. J Pharmacol Exp Ther 1981;218:739-49.
7. Harrison DG, Bates JN. The nitrovasodilators. New ideas about old drugs. Circulation 1993;87:1461-7.
8. Abrams J. Hemodynamic effects of nitroglycerin and long-acting nitrates. Am Heart J 1985;110:216-24.
9. Ahlner J, Andersson RG, Torfgard K, Axelsson KL. Organic nitrate esters: clinical use and mechanisms of actions. Pharmacol Rev 1991;43:351-423.
10. Nabel EG, Selwyn AP, Ganz P. Paradoxical narrowing of atherosclerotic coronary arteries induced by increases in heart rate. Circulation 1990;81:850-9.
11. Feldman RL, Pepine CJ, Curry Jr RC, Conti CR. Coronary arterial responses to graded doses of nitroglycerin. Am J Cardiol 1979;43:91-7.
12. Brown BG, Bolsen EL, Dodge HT. Dynamic mechanisms in human coronary artery stenosis. Circulation 1984;70:917-22.
13. Noonan PK, Benet LZ. Incomplete and delayed bioavailability of sublingual nitroglycerin. Am J Cardiol 1985;55:184-7.
14. Goldberg L. Pharmacological properties of sorbide dinitrate. Acta Physiol Scand 1948;15:173-87.
15. Parker JO, Vankoughnett KA, Farrell B. Nitroglycerin lingual spray: clinical efficacy and dose-response relation. Am J Cardiol 1986;57:1-5.
16. Lange RL, Reid MS, Tresch DD, Keelan MH, Bernhard VM, Coolidge G. Nonatheromatous ischemic heart disease following withdrawal from chronic industrial nitroglycerin exposure. Circulation 1972;46:666-78.
17. May DC, Popma JJ, Black WH, Schaefer S, Lee HR. Levine BD, et al. In vivo induction and reversal of nitroglycerin tolerance in human coronary arteries. N Engl J Med 1987;317:805-9.
18. Steering Committee. Transdermal nitroglycerin cooperative study. Acute and chronic antianginal efficacy of continuous twenty-four-hour application of transdermal nitroglycerin. Am J Cardiol 1991;68:1263-73.
19. Ferratini M, Pirelli S, Merlini P, Silva P, Pollavini G. Intermittent transdermal nitroglycerin monotherapy in stable exercise-induced angina: a comparison with a continuous schedule. Eur Heart J 1989;10:998-1002.
20. DeMots H, Glasser SP. Intermittent transdermal nitroglycerin therapy in the treatment of chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 1989;13:786-95.
21. Parker JD, Parker AB, Farrell B, Parker JO. Intermittent transdermal nitroglycerin therapy. Decreased anginal threshold during the nitrate-free interval. Circulation 1995;91:973-8.
22. Olsson G, AllgОn J, Amtorp O, Nyberg G, Parker JO. Absence of pre-dose rebound phenomena with once daily 5-ISMN in a controlled-release formulation. Eur Heart J 1992;13:814-7.
23. Freedman SB, Daxini BV, Noyce D, Kelly DT. Intermittent transdermal nitrates do not improve ischemia in patients taking b(beta)-blockers or calcium antagonists: potential role of rebound ischemia during the nitrate-free period. J Am Coll Cardiol 1995;25:349-55.
24. Iversen HK, Nielsen TH, Garre K, Tfelt-Hansen P, Olesen J. Dose-dependent headache response and dilatation of limb and extracranial arteries after three doses of 5-isosorbide-mononitrate. Eur J Clin Pharmacol 1992;42:31-5.
25. Seabra-Gomes R, Aleixo AM, Adao M, Machado FP, Mendes M, Bruges G, et al. Comparison of the effects of a controlled-release formulation of isosorbide-5-mononitrate and conventional isosorbide dinitrate on exercise performance in men with stable angina pectoris. Am J Cardiol 1990;65:1308-12.

Взято из Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140(15):819-22 с разрешения главной редакции.

 

 

Таблица 1.Схема дозирования нитратов для лечения стенокардии

Препарат Способ применения Замедленное высвобождение Дозировка
Нитроглицерин Оромукозально Нет (таблетка/спрей) При необходимости
  Орально Нет (капсула) В 8, 12 и 17 ч*
  Чрескожно Да (пластырь) 1 раз в день**
Изосорбид динитрат Оромукозально Нет (таблетка/спрей) При необходимости
  Орально Нет (таблетка) В 8, 12 и 17 ч*
  Орально Да (таблетка) В 8 и 14 ч***
Изосорбид мононитрат Орально Нет (таблетка) В 8, 12 и 17 ч*
  Орально Да (капсула/дюретта****) В 8 ч

* Применение 2 или 3 раза в день, последняя доза в 17 ч.
** Пластырь накладывать на 12 - 16 ч (свободный от нитрата интервал 8 - 12 ч).
*** Применение 1 или 2 раза в день, последняя доза в 14 ч.
**** Дюретта: фармацевтическое соединение, благодаря которому вещество дольше остается эффективным.

 


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak