Липидоснижающая терапия как важный компонент в лечении и профилактике сердечно–сосудистых заболеваний

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 05.04.2011 стр. 450
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Карпов Ю.А. Липидоснижающая терапия как важный компонент в лечении и профилактике сердечно–сосудистых заболеваний // РМЖ. 2011. №7. С. 450

Своевременное и активное лечение больных с факторами риска и клинически выраженными заболеваниями сердечно–сосудистой системы относится к числу приоритетных задач современной медицины. Эта терапия с учетом многофакторности происхождения сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) состоит, как правило, из нескольких компонентов. Наряду с контролем за уровнем артериального давления (АД) при артериальной гипертонии (АГ) коррекция нарушений липидного обмена стала одним из стратегических направлений [1,2].

Липидмодифицирущими свойствами обладают различные лекарственные средства. Статины являются средствами 1–й линии в лечении дислипидемии у пациентов c факторами риска развития ССЗ, связанных с атеросклерозом. В настоящее время препараты этого класса получают миллионы пациентов, относящихся к группе высокого риска в рамках вторичной профилактики. Другая группа принимает статины с целью первичной профилактики.
За прошедшие десять лет в рандомизированных клинических исследованиях (4S, CARE, LIPID, HPS, ASCOT–LLA) показано, что регулярный прием статинов в течение 5–6 лет уменьшает число повторных осложнений ишемической болезни сердца (ИБС), острого инфаркта миокарда (ИМ), нестабильной стенокардии и смертельных исходов на 25–40%, ишемических инсультов – на 25–30% [3–7]. Эти впечатляющие достижения ассоциируются со снижением общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности ХС ЛНП на 25–30% и 30–35% соответственно.
Важность активного назначения статинов, класса наиболее изученных липидмодифицирующих препаратов, при часто сопутствующих АГ высокой гиперлипидемии, сахарном диабете (СД), мозговых инсультах, различных формах ИБС неоспоримо доказана в таких крупных исследованиях, как HPS [6], PROSPER [8], SPARCL [9], CARDS [10] и др. Безусловно, главной задачей применения статинов у всех больных является через замедление прогрессирования атеросклероза снизить риск развития осложнений и улучшить прогноз.
Статины как основа эффективного лечения ИБС. Уже в первых крупномасштабных исследованиях по применению статинов у больных с ИБС и гиперхолестеринемией (4S, CARE, LIPID) было убедительно показано их положительное влияние на риск развития фатальных и нефатальных коронарных событий, что сопровождалось значительным – до 30% – снижением смертности от всех причин [3–5].
Проведенные клинические испытания и накопленный опыт позволили сформулировать и четко обосновать целевые уровни ХС ЛНП, что отражено в национальных и международных рекомендациях [2]. Сле­ду­ет отметить, что у лиц с высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений (больные ИБС, СД 2–го типа и др.) рекомендуется достигать максимально низких значений ХС ЛНП – менее 1,8 ммоль/л или 70 мг/дл (оптимальный уровень), что требует назначения более высоких доз статинов, более мощно действующих статинов (розувастатин – Мертенил) или комбинированной терапии.
В настоящее время у больных с установленным диагнозом ИБС необходимо добиваться значительного снижения уровня ХС ЛНП<100 мг/дл (<2,5 ммоль/л) [2]. Результаты последних завершившихся исследований с аторвастатином REVERSAL [11], PROVE–IT [12] и TNT [13] подтверждают целесообразность снижения ХС ЛПН существенно ниже, чем 70 мг/дл у больных с ИБС, и особенно с высоким риском развития неблагоприятных событий.
У больных с острым коронарным синдромом статины назначаются во время пребывания в стационаре с последующим продолжением на амбулаторном этапе. Пов­торную оценку липидов плазмы рекомендуют проводить через 4–6 нед. после острого события и/или начала липидоснижающей терапии для оценки уровня холестерина и провести оценку состояния печени; второй контроль липидов плазмы следует назначить через 3 мес. [2].
При стабильной ИБС необходимо оценивать мышечные симптомы и печеночные энзимы сразу после назначения статинов, повторно выяснять наличие мышечных симптомов при каждом посещении врача с определением уровня печеночных ферментов, если больной жалуется на неприятные ощущения, напряжение или боль в мышцах. Энзимы печени следует оценивать перед началом лечения, через 8–12 нед. после начала применения статинов, после увеличения дозы, а потом ежегодно или чаще, по показаниям.
Применение статинов у больных после ЧКВ. В первых крупных исследованиях только у относительно небольшого количества больных до включения были выполнены чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) – от 8% до 1/3 пациентов, – а терапия статинами начиналась в среднем через 6 мес. после вмешательства. Тем не менее, по данным ретроспективного анализа исследования CARE, польза от их применения у этого контингента была даже большей, чем в основной группе больных.
Следует отметить, что еще относительно недавно врачи пренебрегали терапией статинами у больных с ЧКВ. В одном европейском исследовании только 25% больных получали терапию статинами через 6 мес. после ЧКВ. По данным проведенного в одной из клиник США исследования, в котором анализировалось течение ИБС у 5052 больных после ЧКВ в течение 1993–1999 гг., частота назначения статинов составила 26,5%. Таким образом, несмотря на снижение числа неблагоприятных событий после ЧКВ (замедление прогрессирования атеросклеротического поражения коронарных артерий) профилактическое действие статинов в плане предупреждения развития рестеноза после ЧКВ представляется сомнительным.
Влияние применения статинов на частоту развития рестеноза после стентирования менее изучено. В ретроспективном исследовании Walter [14] было показано, что применение статинов у пациентов (было включено 525 больных) после стентирования привело к снижению ангиографически определяемого рестеноза с 38% в группе плацебо до 25,4% в группе лечения статинами (р<0,005). Это может быть связано с тем, что в механизме рестеноза после стентирования основную роль играет пролиферация интимы.
В дальнейшем были проведены исследования по оценке влияния статинотерапии, назначенной до ЧКВ, на риск развития осложнений процедуры и течение заболевания. В исследовании ARMYDA [15] изучалась гипотеза о профилактическом действии краткосрочного приема статинов при проведении инвазивного лечения. В исследование было включено 153 пациента со стабильным течением ИБС, не получавших ранее статинов, которым предстояло проведение ЧКВ. Больные были рандомизированы в две группы: в одной группе (n=76) в течение 7 дней до проведения вмешательства был назначен аторвастатин в дозе 40 мг, вторая группа (n=77) получала плацебо. Через 6 и 24 ч после проведения ЧКВ у больных измерялись уровни маркеров некроза миокарда – КФК МБ, тропонина–I, миоглобина.
В американских рекомендациях по ведению больных после ЧКВ отмечается, что в плане вторичной профилактики контроль за липидными показателями с назначением статинов является важнейшим направлением в снижении риска развития осложнений [16]. При­менение статинов показано всем больным, которым пла­нируется проведение ЧКВ, вне зависимости от уровня холестерина для профилактики ранних (повреждение миокарда во время вмешательства) и поздних осложнений.
Статины после операции коронарного шунтирования. Анализ исходов у 3346 больных, которые за период с 2000 по 2006 г. были подвергнуты операции аортокоронарного шунтирования (АКШ), показал, что предоперационная терапия статинами сопровождается существенным снижением риска основных сердеч­но–сосудистых осложнений (отношение шансов – 0,41) у лиц как с гиперлипидемией, так и с нормальным липидным профилем [17]. При этом госпитальная летальность под влиянием статинов не изменялась. Таким образом, у пациентов, получавших статины перед операцией реваскуляризации миокарда, снижается частота сердечно–сосудистых осложнений.
В недавно появившихся рекомендациях Европей­ского кардиологического общества (ESC) / Европейской ассоциации сердечно–сосудистой хирургии (EACTS) указывается, что реваскуляризация миокарда независимо от выбранного способа восстановления коронарного кровообращения должна сопровождаться адекватными мерами вторичной профилактики: оптимальной медикаментозной терапией, модификацией факторов риска и изменением образа жизни на постоянной основе [18]. Кардио­реабилитация и вторичная профилактика являются частью долгосрочного ведения больных после реваскуляризации, поскольку эти меры, будучи эффективными по стоимости, способствуют снижению инвалидизации и летальности в будущем. Одним из главных компонентов медикаментозного лечения являются статины, применяемые с целью снижения и поддержания уровня ХС ЛНП < 100 мг/дл (2,5 ммоль/л) у всех больных (класс I уровень доказанности А) и <70 мг/дл (2,0 ммоль/л) в группе высокого риска (класс I уровень доказанности В). В практических целях предлагается мнемонический подход «ABCDE», где: «A» = антитромбоцитарная терапия, антикоагуляция, (ингибирование) ангиотензинпревращающего фермента или (блокада) ангиотензиновых рецепторов; «B» = бета–блокада и контроль кровяного давления; «C» = снижение уровня холестерина и прекращение курения; «D» = лечение диабета и диетотерапия, а «E» – нагрузка.
Статины у больных сахарным диабетом 2–го типа. Эти больные представляют собой группу повышенного риска развития ИБС и других сосудистых осложнений. В настоящее время при решении терапевтической стратегии по коррекции уровня липидов больные СД приравниваются к больным с ИБС. Одной из особенностей нарушения липидного обмена у больных СД является преобладание гипертриглицеридемии, а также снижение концентрации ХС ЛВП. Все перечисленные нарушения липидного обмена в совокупности ведут к формированию атерогенного профиля плазмы и требуют весьма энергичной коррекции с помощью как немедикаментозных, так и медикаментозных средств, что было показано в исследованиях 4S и HPS, в которых участвовали больные СД 2–го типа [3,6]. Применение симвастатина в этих исследованиях значительно улучшило прогноз у больных СД.
Был проведен post hoc анализ результатов исследования TNT, в который были включены 5584 (55% из 10001 участников) больных стабильной стенокардией с метаболическим синдромом (МС) по критериям NCEP ATP III (2005 г.), получавших либо высокую дозу аторвастатина (80 мг), либо низкую дозу (10 мг) в течение 5 лет [19]. Риск развития сердечно–сосудистых осложнений у больных ИБС на фоне МС был достоверно выше, однако и клинические выгоды при использовании агрессивного снижения ХС ЛНП оказались больше. Если в основном исследовании TNT частота событий, составляющих первичную конечную точку (смерть от ИБС, нефатальный ИМ, успешная реанимация после остановки сердца и фатальный/нефатальный инсульт) в группе больных, получавших 80 мг аторвастатина, была меньше на 22%, то у больных с МС – на 29% по сравнению с больными, получавшими 10 мг препарата.
Влияние статинов на риск развития инсульта. Наряду с крупномасштабными клиническими исследованиями в последнее время были опубликованы несколько мета–анализов по оценке эффективности и безопасности статинов у различных групп больных. Было изучено влияние статинов на риск развития инсульта. В крупнейшем ме­та–анализе 26 рандомизированных плацебо–контролируемых исследований (100 560 боль­ных) показано, что лечение статинами ассоциируется с существенным снижением риска развития всех сердечно–сосудистых событий и ишемического инсульта с небольшим недостоверным по­вы­шением риска геморрагического инсульта [20].
С другой стороны было также установлено, что прекращение приема статинов ухудшает исходы ишемического инсульта. В 12–месячном исследовании с участием 631 пациента (средний возраст 70 лет) без клинических признаков ИБС, перенесших инсульт, изучали влияние низкой приверженности к приему статинов на исходы заболевания. Прием статинов в течение 12 мес. после выписки из стационара (в среднем спустя 48,6 дня) прекратили 246 больных (38,9%). Прекраще­ние приема статинов, согласно результатам многофакторного анализа, оказалось независимым предиктором смертности от всех причин в течение года после перенесенного инсульта (относительный риск – 2,78).
Эффективность статинов у больных пожилого возраста. По–прежнему остается низкой частота применения статинов у лиц пожилого возраста. Частично это связано с тем, что специально организованное исследование по оценке эффективности и безопасности правастатина PROSPER у больных 70–82 лет с факторами риска и/или документированными сердечно–сосудистыми заболеваниями не выявило снижения смертности от всех причин [8]. Поскольку в исследовании не было проведено деление больных на группы первичной и вторичной профилактики, оставался вопрос об эффективности статинов в этой возрастной группе в рамках вторичной профилактики. Недавно был проведен мета–анализ данных 4 исследований (4S, CARE, LIPID, HPS) с включением 19 569 больных в возрасте 65–82 года с установленным диагнозом ИБС [21]. Исследование показало, что статины снижают общую смертность на 22%, смертность от ИБС – на 30%, нефатальный ИМ – на 26% и инсульт – на 25%. Следует отметить, что эффективность лечения статинами у пожилых больных была выше, чем у лиц младше 65 лет.
По данным другого мета–анализа, также показано, что статины следует назначать всем пожилым пациентам с высоким риском атеросклеротических осложнений [22]. К такому заключению пришли авторы исследования, включавшего данные 51 351 пациента старше 60 лет, участвовавших в рандомизированных контролируемых исследованиях. Статины снижали смертность от всех при­чин на 15%, смертность от ИБС – на 23%, частоту фатального или нефатального ИМ – на 24%, не повышая при этом риск развития рака. Эти новые данные еще раз подтверждают необходимость применения этого класса препаратов независимо от возраста.
Статины у больных ХСН. В 2007 г. были представлены результаты длительного рандомизированного плацебо–контролируемоего исследования CORONA, в котором принимало участие более 5000 больных с хронической, симптоматической, систолической сердечной недостаточностью II–IV функционального класса по NYHA ишемического генеза [23]. В исследовании оценивалось влияние добавления розувастатина в дозе 10 мг на сердечно–сосудистую смертность и заболеваемость у больных ИБС, которые, по мнению исследователей, не нуждались в липидоснижающей терапии. В группе больных, принимавших статин, хотя и было достигнуто снижение на 8% комбинированной первичной конечной точки, включающей сердечно–сосудистую смертность, ИМ или инсульт, но оно оказалось недостоверным (р=0,12). Среди пациентов, принимавших розувастатин, по сравнению с группой плацебо отмечено достоверное уменьшение частоты госпитализаций по любым причинам (р=0,007), по сердечно–сосудистым причинам (р<0,001) и по причине усугубления сердечной недостаточности (р=0,01).
В данном исследовании большинство смертельных исходов было обусловлено внезапной смертью или неишемическими причинами, на которые, по–видимому, не влияла терапия статином. Следует особо отметить, что препарат хорошо переносился, а профиль его безопасности был сопоставим с таковым у плацебо. Это исследование впервые доказало безопасность назначения статинов у больных с тяжелой декомпенсацией кровообращения ишемической природы, в чем ранее сомневался ряд экспертов, и подтвердило необходимость более раннего и агрессивного вмешательства в липидный профиль у больных с ИБС, еще до снижения функционального состояния левого желудочка.
В другом исследовании GISSI–HF сравнили эффекты розувастатина и ω–3 полиненасыщенных жирных кислот у пациентов с сердечной недостаточностью любой этиологии [24]. Так же, как и в исследовании CORONA, статины не оказали влияния на прогноз у больных ХСН, но оказались безопасными.
Статины у больных АГ. В отношении больных с АГ без сопутствующих клинических состояний необходимость гиполипидемической терапии была обоснована в последние годы. В середине 1960–х гг. выдающийся отечественный терапевт А.Л. Мясников писал, что, согласно одной из точек зрения на взаимоотношения гипертонической болезни и атеросклероза, они могут рассматриваться как единая болезнь, которая проявляется в одних случаях клини­ко–анатомическим синдромом гипертонии, в других – клинико–анатомическим синдромом атеросклероза, а чаще и тем и другим болезненным процессом одновременно. Несмотря на то, что выявлено много факторов возникновения и прогрессирования атеросклероза, АГ по–прежнему остается важнейшим компонентом развития этого заболевания. ИБС как проявление атеросклероза коронарных артерий – один из самых частых спутников АГ, нередко приводящий к фатальному исходу.
В эпидемиологических исследованиях была обнаружена тесная ассоциация между повышенной концентрацией сывороточного холестерина и риском развития коронарных осложнений. Хотя подобной зависимости с риском развития инсультов не наблюдалось, статины, по результатам проведенных клинических исследований, оказались эффективными в профилактике как коронарных, так и церебральных осложнений в нормотензивной и гипертензивной популяции в равной степени. В самом большом рандомизированном исследовании HPS назначение симвастатина в дозе 40 мг больным с установленным диагнозом сердечно–сосудистого заболевания привело к значительному снижению кардиальных и церебральных событий по сравнению с группой плацебо [6]. Такой благоприятный эффект наблюдался среди больных с АГ, составлявших около 41% всей когорты лиц в этом исследовании, и не зависел от режима антигипертензивной терапии. Аналогичные результаты были получены на фоне применения правастатина у пожилых больных в исследовании PROSPER, из которых 62% были с АГ [8].
В двух специально организованных исследованиях оценивалась эффективность лечения статинами больных с АГ [7,25]. Часть проводившегося в США крупного многоцентрового исследования ALLHAT – ALLHAT–LL была посвящена сравнению влияния правастатина (40 мг/сут.) и немедикаментозной гиполипидемической терапии на общую смертность, смертность от сердечно–сосудистых и онкологических заболеваний, а также смерть от ИБС и риск ИМ среди лиц с АГ, умеренной гиперхолестеринемией и другими факторами риска ИБС [25]. В исследование было включено 10 355 человек старше 55 лет (средний возраст 66 лет); у 14% на момент включения была доказана ИБС, 35% страдали СД. Уровень ТГ плазмы не превышал 4 ммоль/л (350 мг/дл), исходный уровень ХС ЛНП плазмы был 3,1–4,9 ммоль/л (120–189 мг/дл), у лиц с доказанной ИБС – 2,6–3,3 ммоль/л (100–129 мг/дл). Срок наблюдения составил до 8 лет (в среднем 4,8 года).
К завершению исследования правастатин достоверно снизил уровень общего холестерина на 17% (против снижения на 8% в группе немедикаментозного лечения) и на 28% – ХС ЛНП (против 11%). Однако это не привело ни к снижению общей смертности, ни к уменьшению частоты сердечно–сосудистых осложнений. За время наблюдения частота осложнений ИБС в сравниваемых группах не различалась (в группе правастатина 9,3%, в контрольной группе 10,4%). При анализе результатов исследования ALLHAT–LL следует учитывать ряд методических особенностей его проведения, которые могли повлиять на них. В ходе исследования многим пациентам из контрольной группы по медицинским показаниям были назначены статины, что во многом объясняет относительно небольшую разницу в липидных показателях между двумя группами.
Целесообразность применения статинов была доказана вскоре в ходе исследования ASCOT – одного из крупнейших современных рандомизированных испытаний у больных АГ [7]. Эти данные стали поводом для досрочного прекращения исследовании ASCOT–LLA – ввиду убедительной пользы статинотерапии и неэтичности дальнейшего приема плацебо в группе сравнения.
По результатам этого и других исследований в рекомендации по липидснижающей терапии у больных АГ были внесены изменения. Всем пациентам с АГ моложе 80 лет и другими доказанными сердечно–сосудистыми заболеваниями (например, ИБС) и/или СД рекомендовано активное назначение статинов с целью снижения общего холестерина крови <4,5 ммоль/л (<175 мг/дл) и уровня ХС ЛНП <2,5 ммоль/л (<100 мг/дл). Если на фоне статинотерапии и комплексе немедикаментозных мероприятий необходимый эффект не достигается, либо при повышенном уровне триглицеридов (>2,3 ммоль/л) и низком уровне холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) (<1,0 ммоль/л) статины следует комбинировать с эзетимибом или с другими препаратами, так же как и помнить о целесообразности в такой ситуации направления больных к специалисту.
В рекомендациях РМОАГ/ВНОК 2010 г. по диагностике и лечению АГ отмечается, что необходимость назначения статинов для достижения целевых уровней ОХС<4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и ХС ЛНП <2,5 ммоль/л (100 мг/дл) должна быть рассмотрена у больных АГ при наличии ССЗ, а также у пациентов с высоким и очень высоким риском сердечно–сосудистых осложнений [26]. При лечении больных АГ следует обращать особое внимание на состояние липидного обмена. Назначение липидснижающих препаратов, главным образом статинов, рекомендуется всем больным АГ с повышенным уровнем холестерина (обязательно дос­тижение целевого уровня!), а также при нормальной липидограмме лицам с высоким суммарным риском сердечно–сосудистых осложнений или смерти.
Статины и профилактика сердечно–сосудистых заболеваний. В недавно опубликованных европейских рекомендациях по профилактике сердечно–сосудистых заболеваний [27], уровень ОХС и ХС ЛНП должен быть <5 ммоль/л (<190 мг/дл) и <3 ммоль/л (<115 ммоль/л) соответственно. При превышении нормативных показателей рекомендуется назначение комплекса немедикаментозных мероприятий и статинов с достижением целевого уровня. У больных с АГ и нормальными показателями общего холестерина и ХС ЛНП следует оценить риск сердечно–сосудистых осложнений. Если этот риск равен или превышает 20% в течение ближайших 10 лет – тогда, несмотря на нормальную липидограмму, этим больным следует назначать статины. Это справедливо, и когда риск смерти от сер­деч­но–со­су­дистых причин (европейская система на основе модели SCORE) равен или превышает 5%.
В дальнейшем целесообразность назначения статинов лицам с нормальным уровнем холестерина, но с некоторыми факторами риска развития сердечно–сосудистых заболеваний была подтверждена в исследовании JUPITER [28]. Дело в том, что около половины всех сердечно–сосудистых осложнений развиваются у практически здоровых лиц с нормальным или сниженным уровнем ХС ЛНП. У этих лиц необходимо установить новые прогностические маркеры для изучения риска развития сердечно–сосудистых заболеваний. Ранее было установлено, что высокочувствительный C–реактивный белок (вчC–РБ) – это маркер сердечно–сосудистой патологии у лиц с нормальным или низким уровнем ХС ЛНП. Показатель признан маркером воспаления и ассоциируется с повышенным риском развития атеросклероза. Он уже используется в клинической практике с целью повышения качества оценки кардиоваскулярного риска, особенно при низкой концентрации ХС ЛНП. Поэтому помимо улучшения выявляемости лиц из группы риска была поставлена цель изучить возможности липидоснижающей терапии в качестве одного из методов первичной профилактики сердечно–сосудистых осложнений.
Исследование JUPITER – это рандомизированное плацебо–контролируемое многоцентровое исследование в условиях двойного слепого метода, в ходе которого у лиц с низким уровнем ХС ЛНП 3,36 ммоль/л или 130 мг/дл и С–РБ 2,0 мг/л изучалась эффективность розувастатина 20 мг в качестве одной из мер первичной профилактики сердечно–сосудистых осложнений [28]. Было включено 17 802 практически здоровых мужчин и женщин в 26 странах мира, включая Россию.
На фоне розувастатина снизился уровень ХС ЛНП на 50% и С–РБ на 37%. Через 1,9 года исследование было завершено досрочно, так как в группе розувастатина было отмечено достоверное снижение риска развития первичной конечной точки (ИМ, инсульт, реваскуляризация, госпитализация с нестабильной стенокардией, смерть от сердеч­но–сосудистых причин) на 44%; ИМ на 54%; инсульта на 48%; смерти от сердечно–сосудистых причин на 47% и смерти от всех причин на 20%. Благоприятные эффекты наблюдались во всех подгруппах. Терапия хорошо переносилась; был отмечен небольшой, но достоверный рост случаев СД по сообщениям врачей. В этой работе впервые было показано, что раннее применение статинов у лиц с низким уровнем ХС ЛНП (до настоящего времени лечение не рекомендовалось) и повышенным СРБ значительно снижает сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность.
Какой препарат выбрать? В настоящее время на российском фармацевтическом рынке представлены все статины: ловастатин, флувастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин и наиболее мощно действующий розувастатин. Розувастатин – синтетический ингибитор ГМГ–КоА–ре­­дуктазы, – основного фермента в каскаде син­теза холестерина гепатоцитами. Молекула розувастатина гидрофильнее молекул других статинов, высоко селективна к мембранам гепатоцитов, и оказывает гораздо более выраженное ингибирующее влияние на синтез ХС ЛНП, чем другие статины. Препарат быстро всасывается из кишечника, независимо от сопутствующего приема пищи и времени суток. Пиковая концентрация розувастатина в плазме достигается через 3–5 ч после приема, период полувыведения составляет 18–20 ч. В печени розувастатин почти не метаболизируется цитохромом Р–450 и сам не влияет на его активность, что облегчает его назначение в составе комплексной терапии, например с ингибиторами АПФ, нитратами, антагонистами кальция, диуретиками, β–адренобло­каторами. До 90% принятого препарата выделяются в неизмененном виде с калом, около 10% выводится с мочой. Кишечно–печеночная рециркуляция обеспечивает сравнительно большую продолжительность полувыведения розувастатина, однако исходное снижение функциональной активности печени не влияет на фармакокинетику препарата.
Одной из главных особенностей розувастатина следует считать его высокую гиполипидемическую эффективность уже в начальной суточной дозе (10 мг/сут.), которая возрастает с повышением дозы до максимальной. Установлено, что в дозе 10 мг/сут. розувастатин снижает уровень ХС ЛНП на 42–52% от исходного уровня, и на 63% – при назначении максимальной разрешенной дозы (40 мг/сут.).
Интересны результаты сравнительных испытаний с другими статинами. Розувастатин в начальной суточной дозе 10 мг оказался на 3–4% более эффективным в снижении ХС ЛНП, чем аторвастатин в дозе 20 мг/сут. Здесь полезно напомнить, что дополнительное снижение ХС ЛНП на 1% означает уменьшение риска сердеч­но–со­судистых осложнений на 1%. При повышении суточных доз преимущество гиполипидемического эффекта розувастатина сохранялось (данные исследований STELLAR, MERCURY–1, с общим количеством пациентов 5592). Срав­нение гиполипидемических эффектов разных доз розувастатина, аторвастатина, правастатина и симвастатина показало, что в стартовой дозе розувастатин позволяет достичь целевого уровня липидов в 80–84% случаев, аторвастатин – в 63–72% случаев. Симвастатин в стартовой дозе оказался эффективен лишь у половины больных, а правастатин – лишь у 31%. При повышении доз статинов до максимально разрешенных самый высокий процент достижения целевого уровня липидов отмечен у розувастатина – 96%. На 9% менее эффективным оказался аторвастатин, наименее успешной была терапия высокими дозами правастатина.
Несомненный интерес представляют данные о влиянии розувастатина на антиатерогенную фракцию липидного спектра – ХС ЛВП. Установлено, что препарат способен достоверно повышать уровень ХС ЛВП плазмы (на 7,6–9,6%) и по этому эффекту несколько превосходит аторвастатин (данные исследования STELLAR). Наиболее заметным возрастание ХС ЛВП оказалось среди лиц с исходно низкими значениями этого показателя (<1 ммоль/л). Выборочный анализ параметров 98 больных с исходно сниженным уровнем ХС ЛВП показал, что у таких лиц прием стартовой дозы розувастатина (10 мг/сут.) повысил уровень ХС ЛВП на 18,3% от исходного уровня (около 0,19 ммоль/л). Поэтому у пациентов с исходно сниженным уровнем ХС ЛВП, а следовательно, высоким риском развития и осложнений ИБС, розувастатин может считаться препаратом выбора, по­с­коль­ку повышение ХС ЛВП на каждые 1% сопровождается в перспективе снижением риска осложнений на 3%.
В большой клинической программе GALAXY было проведено 18 многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований со статинами для изучения связи между оптимальным контролем липидов, атеросклерозом и сердечно–сосудистой заболеваемостью и смертностью. Исследования можно разделить на три большие категории: 1) изучение влияния розувастатина на липиды и маркеры воспаления: COMETS, DISCOVERY, ECLIPSE, EXPLORER, LUNAR, MERCURY I, MERCURY II, ORBITAL, POLARIS, PULSAR, STELLAR; 2) изучение влияния розувастатина на атеросклеротическое поражение коронарных и сонных артерий: ASTEROID, METEOR, ORION; 3) изучение влияния розувастатина на риск развития сердеч­но–сосудистых осложнений, сердечно–сосудистую и об­щую смертность: AURORA, CORONA, JUPITER.
В ходе реализации программы GALAXY были показаны преимущества розувастатина в нормализации показателей липидного обмена, маркеров воспаления и обратного развития атеросклероза в коронарных и сонных артериях. В сочетании с данными исследования JUPITER розувастатин является перспективным препаратом в профилактике развития и прогрессирования атеросклероза.
Заключение. На основании результатов хорошо организованных крупных клинических исследований установлены четкие показания к назначению статинов для первичной и вторичной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний. Липидснижающая терапия стала важнейшим компонентом в лечении и профилактике заболеваний, связанных с атеросклерозом. Недавно была показана эффективность розувастатина для первичной профилактики основных сердечно–сосудистых осложнений (инсульта, ИМ и др.) у лиц без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития.

Литература
1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии 2010; №3: 5 – 26.
2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007; 6 (приложение 3).
3. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study. Lancet 1994: 344: 1383–1389.
4. Saks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effects of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001–1009.
5. The Long–term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339:1349–1357
6. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high–risk individuals: a randomized placebo–controlled trial. Lancet 2002; 360: 7–22.
7. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al for the ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower–than–average cholesterol concentrations, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT–LLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149–1158.
8. Shepherd L, Blauw GJ, Murphy MB, et al. PROSPER study group. PROspective study of pravastatin in the elderly at risk. Pravastatin in elederly individuals at risk vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002: 360; 1623-1630.
9. Amarenco P, Bogousslavsky J, Amarenco P et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549-59.
10. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-696.
11. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al. (REVERSAL Investigators). Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 9 (291): 1071–80.
12. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 1495-1504.
13. La Rosa J, Grundy SM, Waters DD et al. for the Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1425–34.
14. Williams D. O., Abbott J. D., Kip K. E. DEScover Investigators. Outcomes of 6906 patients undergoing percutaneous coronary intervention in the era of drug-eluting stents: report of the DEScover Registry // Circulation, 2006; 114 (20): 2154–62.
15. Pasceri V, Patti G, Nusca A, et al; ARMYDA Investigators. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: results from the ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation. 2004;110(6):674-8.
16. Manesh R. Gregory J. Dehmer, John W. Hirshfeld, Peter K. Smith. Appropriateness Criteria for Coronary Revascularization ACCF/SCAI/STS/AATS/AHA/ASNC J. Am. Coll. Cardiol. 2009, v.53, №6:
17. Thielmann M, Neuhauser M, Marr A, et al.Lipid-lowering effect of preoperative statin therapy on postoperative major adverse cardiac events after coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2007; 134: 1143-1149
18. Guidelines on myocardial revascularization The Task Force on Myocardial Revascularization of the EuropeanSociety of Cardiology (ESC) and the European Association forCardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2010; doi:10.1093/eurheartj/ehq277
19. Deedwaria P, Barter P, Carmena R, et al. Reduction of low-density lipoprotein cholesterol in patients with coronary heart diseasе and metabolic syndrome: Analysis of the Treating to New Targets study. Lancet 2006; DOI: 10.1016/S0140-6736(06)69292-1.
20. Henyan NN, Riche DM, East HE, Gann PN. Impact of statins on risk of stroke: a meta-analysis. Ann Pharmacother 2007; 41: 1937- 1945
21. Afilalo J, Dugue G, Steele R, et al. Statins for secondary prevention in elderly patients. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 37-45.
22. Roberts CGP, Cuallar E and Rodriguez A. Efficacy and safety of statin monotherapy in older adults: a meta-analysis. J Gerontol. A Biol Sci Med Sci 2007; 62: 879-887.
23. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V. et al. for the CORONA Group. Rosuvastatin in Older Patients with Systolic Heart Failure. N Engl J Med. November 29, 2007; 357: 2248-61.
24. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1231-1239.
25. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative research group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care. The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002; 288: 2998-3007.
26. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007; 28: 1462-1536.
27. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur Heart J 2007; 28: 2375-2414.
28. Ridker PM et al. for the JUPITER study group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207.
29. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, et al and STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152-60
30. Бритов АН, Чупина МП. Клиническая, липиднормализующая и плейотропная эффективность розувастатина; обзор серии исследований GALAXY. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011; №1: 104-109.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak