Лизиноприл – гидрофильный ингибитор ангиотензинпревращающего фермента длительного действия: особенности клинической фармакологии и диапазон клинического применения

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 05.05.2010 стр. 684
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Преображенский Д.В., Некрасова Н.И., Талызина И.В., Патарая С.А., Бугримова М.А. Лизиноприл – гидрофильный ингибитор ангиотензинпревращающего фермента длительного действия: особенности клинической фармакологии и диапазон клинического применения // РМЖ. 2010. №10. С. 684

В 2010 г. исполняется 35 лет с того времени, как под руководством D. Cushman и M. Ondetti в итоге 7–летних исследований в Принстоне (США) был синтезирован первый ингибитор ангиотензин I–превращающего фермента (АПФ), пригодный при приема внутрь – каптоприл. В 1981 г. каптоприл был разрешен в США для лечения тяжелой артериальной гипертензии (АГ), резистентной к терапии другими антигипертензивными препаратами, а в 1984 г. – также для лечения мягкой и умеренной АГ. Вскоре, в середине 70–х годов прошлого века были синтезированы два других ингибитора АПФ – эналаприл и его лизиновое производное – лизиноприл. В 1985 г. и 1987 г. соответственно эналаприл и лизиноприл были разрешены в США для лечения АГ.

В отличие от каптоприла эналаприл и лизиноприл не содержат сульфгидрильной группы, а связываются с активным центром ангиотензина I–превращающего фермента своей карбоксильной группой. Кроме того, эти карбоксиалкильные ингибиторы АПФ оказывают более продолжительное действие и отличаются лучшей переносимостью. Учитывая все эти особенности, лизиноприл, эналаприл и другие длительнодействующие ингибиторы АПФ, не содержащие сульфгидрильной группы, иногда относят ко второму и третьему поколению ингибиторов АПФ, тем самым противопоставляя их первому поколению ингибиторов АПФ, типичным представителем которого служит каптоприл.
Лизиноприл (Лизигамма и др.) выделяется среди длительнодействующих ингибиторов АПФ несколькими особенностями. Во–первых, в то время как подавляющее большинство ингибиторов АПФ второго и третьего поколения являются пролекарствами, которые лишь под влиянием гидролитических ферментов превращаются в активные соединения, лизиноприл представляет собой активное вещество.
Во–вторых, лизиноприл (Лизигамма и др.) – единственный доступный в настоящее время ингибитор АПФ, который не метаболизируется в организме, а полностью выводится почками в неизмененном виде. Все другие ингибиторы АПФ частично или полностью метаболизируются в печени. Поэтому лизиноприл более безопасен, чем другие ингибиторы АПФ, у больных с тяжелым поражением печени. Особенности выведения лизиноприла объясняются тем, что он является гидрофильным веществом, тогда как подавляющее большинство других ингибиторов АПФ относятся к липофильным соединениям.
В–третьих, как гидрофильное вещество, лизиноприл в незначительной мере связывается с белками (5–10%) плазмы крови. Поэтому его фармакокинетика сушественно не изменяется у больных с гипопротеинемией (например, печеночного или почечного происхождения), а также при совместном назначении с лекарственными средствами, способными вытеснять другие препараты из связи с плазменными белками (например, сульфинпиразон, амиодарон и др.) [1–5].
Все эти особенности лизиноприла позволяют считать его типичным представителем особого, III класса ингибиторов АПФ (табл. 1).
Особенности клинической
фармакологии лизиноприла
Лизиноприл относится к ингибиторам АПФ III класса (табл. 1). В отличие от большинства других ингибиторов АПФ он оказывает действие без предварительной биотрансформации в печени. Антигипертензивный эффект лизиноприла проявляется в течение 30–60 мин. после приема препарата внутрь, достигает максимума через 4–10 ч и продолжается до 36 часов. Лизиноприл – один из немногих ингибиторов АПФ, который эффективен при приеме 1 раз в сутки, в то время как многие другие ингибиторы АПФ длительного действия (эналаприл, квинаприл, периндоприл, рамиприл, фозиноприл и др.) иногда приходится назначать 2 раза в сутки.
Биодоступность лизиноприла после приема внутрь составляет в среднем 25–50%. Совместный прием с пищей не оказывает влияния на биодоступность препарата. После приема внутрь плазменные концентрации лизиноприла достигают максимума в течение 6 ч. В крови лизиноприл циркулирует в основном вне связи с плазменными белками.
Лизиноприл не метаболизируется в печени, а выводится почками в неизмененном виде. Поэтому при печеночной недостаточности не требуется уменьшать дозу препарата. С другой стороны, при почечной недостаточности элиминация лизиноприла замедляется и требуется назначение более низких начальных доз препарата.
Выведение лизиноприла носит двухфазный характер. Эффективный период его полужизни составляет около 13 часов, а терминальный период – около 30 ча­сов. Длительным периодом полужизни лизиноприла объясняется, почему его антигипертензивное действие превышает 24 часа [6,7].
Терапевтическое
применение лизиноприла
Механизмы фармакологических эффектов ингибиторов АПФ достаточно хорошо изучены и связаны с торможением активности дипептидиловой карбоксипептидазы, которая катализирует отщепление двух аминокислотных остатков от С–конца эффекторных пептидов ренин–ангиотензиновой и калликреин–кининовой сис­тем. В ренин–ангиотензиновой системе эта дипептидиловая карбоксипептидаза катализирует превращение ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II; поэтому ее часто называют ангиотензин I–превращающим ферментом (сокращенно: АПФ). В калликре­ин–кининовой системе этот фермент катализирует расщепление брадикинина и других кининов до неактивных пептидов. Отсюда другое название дипептидиловой карбокси–пептидазы – кининаза II (киназа II). Следова­тельно, АПФ и кининаза II – это разные названия одного и того же фермента в зависимости от его функции.
В конечном счете при лечении ингибиторами АПФ подавляются эффекты, связанные с чрезмерной активацией ренин–ангиотензиновой системы, и одновременно усиливаются эффекты, связанные с активацией калликреин–кининовой системы.
Благодаря своим разнообразным фармакологическим свойствам и хорошей переносимости ингибиторы АПФ широко используются в клинической практике. Общепризнанными показаниями к назначению ингибиторов АПФ считаются: (1) длительное лечение АГ; (2) лечение диабетической нефропатии и некоторых других паренхиматозных заболеваний почек; (3) лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН), обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), и (4) вторичная профилактика у больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ). Не все ингибиторы АПФ изучались в рандомизированных клинических исследованиях при этих заболеваниях. Например, при ХСН установлена эффективность и безопасность всего 5 ингибиторов АПФ (эналаприла, каптоприла, лизиноприла, рамиприла и трандолаприла), тогда как эффективность моэксиприла при ХСН никогда не изучалась. Поэтому с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, не все ингибиторы АПФ могут назначаться по всем четырем показаниям. Один из немногих ингибиторов АПФ, разрешенных для применения при АГ, диабетической нефропатии, ХСН и в ранние сроки ИМ – это лизиноприл.
Лизиноприл при артериальной
гипертензии и сахарном диабете
Длительное лечение АГ – основное показание для назначения ингибиторов АПФ вообще и лизиноприла, в частности.
В рандомизированных исследованиях двойным слепым методом показано, что при курсовом применении лизиноприл (10–40 мг/сут.) снижает АД в среднем на 15–20/10–15 мм рт.ст. По данным контролируемых исследований, монотерапия лизиноприлом позволяет получить хороший клинический эффект у 50–80% больных с АГ 1 или 2 степени тяжести [6,7]. По данным исследования ALLHAT, лизиноприл, назначаемый без диуретика, более эффективен у мужчин, чем у женщин, и у белых больных, чем у негров [8]. В комбинации с тиазидным диуретиком лизиноприл одинаково эффективен у мужчин и женщин, у белых и негров, у больных среднего и пожилого возраста [8].
В многочисленных исследованиях показано, что по антигипертензивной эффективности лизиноприл не уступает ни другим ингибиторам АПФ (эналаприл и др.), ни тиазидным диуретикам (гидрохлоротиазид), b–адреноблокаторам (метопролол, небиволол), антагонистам кальция (амлодипин, верапамил–ретард, нифеди­пин–ретард, фелодипин–ретард) и другим ингибиторам АПФ (эналаприл и др.). Лизиноприл сравним по антигипертензивной эффективности с такими блокаторами АТ1–ангиотензиновых рецепторов, как валсартан и телмисартан. Более того, он столь же хорошо переносился больными с АГ, как b-адреноблокатор третьего поколения небиволол и блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов [8–13]. Диуретики усиливают антигипертензивное действие лизиноприла, равно как и других ингибиторов АПФ.
Важным достоинством лизиноприла является его способность при приеме один раз в сутки эффективно снижать АД на протяжении более 24 часов и предотвращать подъем АД в ранние утренние часы.
Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного эффекта лекарственных препаратов длительного действия в 1988 г. Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) был использован особый показатель – отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту. Остаточный эффект (ОЭ) – это степень снижения АД в конце междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препарата – при назначении антигипертензивных препаратов, предназначенных для приема 1 раз в сутки). Наибольший эффект (НЭ) – это степень снижения АД на максимуме действия данного препарата. Величина как ОЭ, так и НЭ рассчитывается с поправкой на эффект плацебо. Считается, что величина отношения ОЭ/НЭ для новых антигипертензивных препаратов должна быть не менее 50% (или 0,50) [14]. По данным плацебо–контролируемых исследований [15], значения отношения ОЭ/НЭ для диастолического АД у лизиноприла колеблются от 40 до 70%, составляя в среднем 56% (табл. 2). Это означает, что в большинстве случаев лизиноприл при приеме один раз в сутки эффективно контролирует уровень АД на протяжении суток.
Наряду с антигипертензивным действием лизиноприл вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных АГ. Его влияние на гипертрофию левого желудочка в сравнении с эффектом амлодипина и нифедипина–ретард более выражено, чем у атенолола. Регрессия гипертрофии миокарда ЛЖ при лечении лизиноприлом наступает быстрее, чем при лечении нифедипи­ном–ретард. Более того, лизиноприл (в отличие от лозартана) улучшает перфузию гипертрофированного миокарда и увеличивает коронарный резерв. Это обьясняют тем, что ингибитор АПФ лизиноприл (в отличие от лозартана) увеличивает накопление в тканях брадикинина, который оказывает сосудорасширяющее действие на коронарные артерии и артериолы. При длительном назначении в качестве монотерапии лизиноприл оказывает благоприятное влияние на систолическую и диастолическую функции ЛЖ [12–16].
Лизиноприл улучшает податливость аорты и крупных артерий эластического типа. При длительном назначении он уменьшает отношение медия/просвет артерий резистивного типа и улучшает функцию эндотелия у больных АГ, что служит доказательством наличия у него не только кардио–, но и вазопротективных свойств [17].
Лизиноприл оказывает такое же влияние на функцию почек, как и другие ингибиторы АПФ. Несмотря на снижение системного АД, почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации не снижаются при лечении лизиноприлом. Лизиноприл значительно уменьшает экскрецию альбуминов с мочой как у больных с АГ, так и у лиц с нормальным АД. При длительной монотерапии лизиноприлом фракция фильтрации не изменяется, почечное сосудистое сопротивление уменьшается, а почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации имеют тенденцию к увеличению.
Важное значение имеет способность лизиноприла уменьшать экскрецию альбуминов с мочой у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов, у которых микроальбуминурия является проявлением скрытой нефропатии. В ряде длительных исследований показано, что у больных с сахарным диабетом лизиноприл снижает АД в той же мере, что и гидрохлоротиазид, атенолол, метопролол или нифедипин–ретард, но одновременно достоверно уменьшает экскрецию альбуминов с мочой (в среднем на 35–60%). Это является несомненным доказательством наличия у лизиноприла ренопротективного действия, независимого от его антигипертензивного эффекта.
Таким образом, наряду со снижением АД ингибитор АПФ лизиноприл оказывает благоприятное влияние на поражение основных органов–мишеней у больных АГ – сердце, сосуды и почки.
Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл повышает чувствительность тканей к инсулину, что делает его препаратом выбора для лечения АГ у больных сахарным диабетом 2 типа или метаболическим синдромом.
Лизиноприл, как гидрофильное вещество, плохо растворяется в жирах и поэтому не накапливается в жировой ткани человека. Поэтому высказывается мнение, что лизиноприл более предпочтителен, чем липофильные ингибиторы АПФ, для лечения АГ у больных с ожирением.
Влияние длительной терапии лизиноприлом на возникновение и прогрессирование диабетической нефропатии у нормотензивных больных сахарным диабетом 1 типа (СД 1) изучалось в крупном двухлетнем плаце­бо–кон­тролиуемом исследовании EUCLID [18,19]. Обнаружено, что по сравнению с плацебо лизиноприл в дозе 10–20 мг/сут., вызывая небольшое снижение диастолического АД, приводит к достоверному уменьшению экскреции альбуминов с мочой, которое было наиболее выраженным у больных с исходной микроальбуминурией (в среднем на 50%). Это означает, что лизиноприл способен замедлить возникновение диабетической нефропатии у больных СД 1. Кроме того, лизиноприл замедлял прогрессирование диабетической ретинопатии у больных СД 1.
Таким образом, длительная терапия лизиноприлом может замедлять развитие микроваскулярных осложнений у больных СД 1, причем как с повышенным, так и с нормальным АД. Более того, по данным исследования ALLHAT, лизиноприл при длительном применении значительно снижает риск развития новых случаев сахарного диабета (по сравнению с хлорталидоном) [8].
В рандомизированном исследовании BRILLIANT (1996) [7] показано, что у больных сахарным диабетом 2 типа лизиноприл снижает АД в большей степени, чем нифедипин–ретард, и вызывает достоверно большее уменьшение экскреции альбуминов с мочой (в среднем на 40% против 8%). Это может служить дополнительным доказательством, что лизиноприл и другие ингибиторы АПФ более предпочтительны для лечения АГ у больных сахарным диабетом 2 типа.
В рандомизированном исследовании TROPHY [9] показано, что у больных с ожирением и артериальной гипертензией лизиноприл и гидрохлоротиазид в одинаковой мере снижают АД, однако ингибитор АПФ гораздо реже вызывает такие метаболические побочные эффекты, как гипергликемия и гипокалиемия. Отмечены значительные различия в антигипертензивной эффективности лизиноприла и гидрохлоротиазида в зависимости от расы и возраста больных. Так, белые больные лучше реагировали на лизиноприл (43% против 20% на гидрохлоротиазиде), тогда как негры – лучше на гидрохлоротиазид (52% против 33% на лизиноприле). У молодых больных (независимо от расы) лучше была реакция на лизиноприл (46% против 15% на гидрохлоротиазиде). У больных 40 лет и старше антигипертензивные эффекты лизиноприла и гидрохлоротиазида были одинаковыми.
Лизиноприл при лечении хронической сердечной недостаточности
Ингибиторы АПФ считаются обязательным компонентом медикаментозной терапии ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ. При отсутствии противопоказаний ингибитор АПФ рекомендуется назначать всем больным ХСН (от I до IV функционального класса). При этом следует иметь в виду, что всего лишь о 5 ингибиторах АПФ известно, что они способны снижать смертность при длительном назначении больным ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ. Один из таких ингибиторов АПФ с доказанной эффективностью – лизиноприл. Другие ингибиторы АПФ либо вовсе не изучались в крупных и длительных рандомизированных исследованиях, либо результаты этих исследований оказались противоречивыми. По сводным данным 4 плацебо–контролируемых исследований, при ХСН лизиноприл снижает смертность в среднем на 38% (табл. 3) [7].
В рандомизированном исследовании ATLAS [20] были получены доказательства, что высокие дозы лизиноприла более эффективно улучшают выживаемость больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, чем низкие дозы препарата. В этом исследовании сравнивали эффективность и переносимость длительной терапии низкими и высокими дозами лизиноприла у 3164 больных с ХСН II–IV функциональным классом (ФК) и фракцией выброса ЛЖ не более 30%. До рандомизации все больные в течение 2–4 недель получали лизиноприл в дозе 12,5–15 мг/сут. После рандомизации в одной группе больных дозу лизиноприла постепенно увеличивали до 32,5–35 мг/сут., а в другой – уменьшали до 2,5–5 мг/сут. Наблюдение за больными продолжалось от 39 до 56 мес.
Более 90% больных хорошо переносили высокие дозы ингибитора АПФ лизиноприла. Артериальная гипотония и нарушение функции почек несколько чаще встречались в группе больных, получавших высокие дозы препарата. Частота других побочных эффектов у больных сравниваемых групп не различалась.
За время наблюдения в группе больных, получавших высокие дозы лизиноприла, наблюдалась более низкая смертность от всех причин (на 8%; р=0,126) и смертность от сердечно–сосудистых причин (на 10%; р=0,068). Общее число случаев смерти и госпитализации было достоверно меньше в группе леченных высокими дозами лизиноприла по сравнению с больными, получавшими низкие дозы препарата (на 12%; р=0,002) (табл. 4).
Особенно значительным было преимущество высоких доз лизиноприла в отношении предупреждения смерти у больных ХСН II ФК. В то же время у больных с ХСН IV ФК эффективность высоких и низких доз лизиноприла была одинаковой. Возможно, это связано с тем, что при лечении больных ХСН IV ФК вместо низких доз врачи вынуждены были использовать средние и высокие дозы лизиноприла. Высокие дозы ингибитора АПФ более эффективно предупреждали смерть у лиц моложе 70 лет и мужчин. В то же время у лиц старше 70 лет и женщин эффективность высоких и низких доз лизиноприла была одинаковой.
Терапия высокими дозами лизиноприла привела к значительному снижению необходимости в госпитализации, особенно в связи с декомпенсацией ХСН и ишемическими событиями (табл. 5). Так, число госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН уменьшилась при использовании высоких доз в среднем на 24% (р=0,002), а число госпитализаций в связи с ишемическими событиями – на 20% (р=0,085). Как известно, затраты на лечение больного в стационаре составляют большую часть всех расходов на лечение больных ХСН. Поэтому данные о снижении потребности больных ХСН в госпитализации под влиянием высоких доз лизиноприла, полученные в исследовании ATLAS, могут рассматриваться, как доказательства фармакоэкономической обоснованности применения высоких доз ингибиторов АПФ у больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.
Примерно у 20% больных ХСН, участвовавших в исследовании ATLAS, имелся сахарный диабет. Как известно, отдаленный прогноз у больных сахарным диабетом был хуже, чем у больных без него. Среди больных с ХСН в сочетании сахарным диабетом высокие дозы лизиноприла улучшали выживаемость в большей степени, чем у больных без диабета: снижение смертности на 14% у первых и на 6% у вторых. Число дней госпитализации в связи с сердечной недостаточностью в подгруппе больных сахарным диабетом было на 27% меньше среди получавших высокие дозы ингибитора АПФ, чем среди получавших низкие дозы препарата. Перено­си­мость высоких и низких доз лизиноприла в целом была одинаковой у больных с сахарным диабетом и без него, хотя в обеих подгруппах больных отмечалась более высокая частота гипотонии, головокружения, дисфункции почек и гиперкалиемии среди получавших высокие дозы лизиноприла (особенно у больных 70 лет и старше).
Следовательно, применение высоких доз ингибитора АПФ лизиноприла позволяет в первую очередь значительно уменьшить потребность больных ХСН в госпитализации (на 24%). В меньшей степени они снижают риск смерти (в среднем всего на 8%, а у больных без сахарного диабета – на 6%). Протективное действие высоких доз ингибиторов АПФ, по–видимому, более выражено у больных ХСН II ФК и особенно у больных с сопутствующим сахарным диабетом.
Лизиноприл после острого
инфаркта миокарда
У 70% больных ХСН в анамнезе имеются указания на острый ИМ. В большинстве случаев ХСН развивается спустя более и менее длительное время после развития трансмурального инфаркта миокарда. Появлению клинических симптомов, как правило, предшествует постинфарктное ремоделирование ЛЖ, которое проявляется дилатацией его полости, изменения его геометрии и прогрессирующим снижением систолической функции левого желудочка.
Способность ингибиторов АПФ ослаблять ремоделирование левого желудочка при ХСН позволила предположить, что назначение этих препаратов больным острым инфарктом миокарда может привести к значительному снижению риска развития сердечной недостаточности и смертности. В нескольких рандомизированных исследованиях изучалась эффективность и безопасность ингибиторов АПФ в остром периоде инфаркта миокарда. Одним из таких исследований было GISSI–3 [21,22], в котором у 19 394 больных острым инфарктом миокарда изучалась эффективность лизиноприла. Терапию начинали в первые 24 часа острого инфаркта миокарда и продолжали в течение 6 недель.
Среди больных, леченных лизиноприлом, 6–недельная смертность была достоверно ниже (на 11%), чем среди больных, не получавших ингибитора АПФ (р=0,05). В первые сутки терапии смертность больных, получавших лизиноприл, снизилась в среднем на 40%, что указывает на важность раннего начала терапии ингибиторами АПФ у больных с ИМ. По эффективности лизиноприл, назначаемый в ранние сроки острого инфаркта миокарда, по данным исследования GISSI–3, оказался более эффективным, чем другие ингибиторы АПФ (табл. 6).
Наиболее эффективным применение лизиноприла было у больных с сопутствующим сахарным диабетом, у которых смертность снизилась в среднем на 32%. Снижение 6–недельной смертности при лечении лизиноприлом составило в среднем 27% у больных сахарным диабетом 1 типа и 44% у больных сахарным диабетом 2 типа.
Таким образом, лизиноприл является высокоэффективным ингибитором АПФ длительного действия, благоприятные эффекты которого на течение и исходы АГ, сахарного диабета, ХСН и острого ИМ установлены в рандомизированных контролируемых исследованиях. В настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке представлен лизиноприл компании «Вёрваг Фарма» – Лизигамма®. Препарат обладает всеми свойствами высокоэффективного иАПФ и может широко применяться в кардиологической практике.

Таблица 1. Фармакокинетическая классификация ингибиторов АПФ
Таблица 2. Отношения остаточный эффект/наибольший эффект (ОЭ/НЭ) у некоторых ингибиторов АПФ
Таблица 3. Влияние длительной терапии ингибиторами АПФ на смертность больных с ХСН
Таблица 4. Частота клинических исходов (в %) у больных ХСН, получавших различные дозы лизиноприла
Таблица 5. Число госпитализаций у больных ХСН, получавших различные дозы лизиноприла
Таблица 6. Смертность среди больных с острым инфарктом миокарда при назначении ингибиторов АПФ в ранние сроки заболевания

Литература
1. Opie L. H. Angiotensin converting enzyme inhibitors. 3th edition. – New York, 1999.
2. Brunner H.R., Waeber B., Nussberger J. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. – In: Messerli F. (ed.) Cardiovascular drug therapy. 2th edition. – Philadelphia, 1996. – pp. 690—711.
3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. – Москва, 1998.
4. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Батыралиев Т.А. Ингибиторы АПФ и АТ1-блокаторы в клинической практике. Часть третья. – Москва, 2004.
5. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Батыралиев Т.А. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. – Москва, 2007.
6. Kostis J. B., Sginddler Lisinopril – In: Messerli F. (ed.) Cardiovascular drug therapy. 2th edition. – Philadelphia, 1996. – pp. 750—755.
7. Goa K. L., Hatua M., Wilde M. I. Lisinopril. A review of its pharmacology and use in the management of the complications of diabetes mellitus. – Drugs, 1997; 53 (6): 1081—1105.
8. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative research group. Mayor outcomes in high-risk hypertensive randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. – JAMA, 2002; 288: 2981—2997.
9. Weir M. R., Reisin E., Falkner B. Noctural reduction of blood pressure and the antihypertensive response to a diuretic or angiotensin-converting enzyme inhibitor in obese hypertension patients. TROPHY study group. – Amer. J. Hypertension, 1998; 11: 914—920.
10. Malacco E., Santonastaso M., Van N. A. et al. Comparison of valsartan 160 mg with lisinopril 20 mg given as monotherapy or in combination with diuretic for the treatment: the Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril (PREVAL). – Clin. Ther., 2004; 26: 855—865.
11. Rosei E. A., Rizzoni D., Comini S. et al. Evaluation of the efficacy and tolerability of nebivolol versus lisinopril in the treatment essential arterial hypertension: a randomized, multicentre, double-blind study. – Blood Pressure, 2003; supplement: 30—35.
12. Terpstra W. F., May J. F., Smit A. J. et al. Long-term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly, previous untreated hypertensive patients; the ELVERA trial. – J. Hypertension, 2001; 19: 303—309. 02: ,e ril
13. Цветкова О.А. Эффективность и безопасность лизиноприла. – РМЖ, 2007; 14: 3—7.
14. Meredith P.A. Role of through to peak efficacy in the evaluation of antihypertensive efficacy – J. Hypertension, 1998; 16 (suppl. 1): S59-S64.
15. Zannad F., Matzinger A., Larche J. Through/peak rations of once daily angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium antagonists. — Amer. J. Hypertension, 1996; 9: 633-643.
16. Skolnik A. A. Lisinopril but not losartan boosts myocardial perfusion in hypertensives with left ventricular hypertrophy. – JAMA, 2002; 40: 703—709.
17. Rizzoni D., Muiesan M.L., Porteri E. et al. Effects of long-term antihypertensive treatment with lisinopril on resistance arteries in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. – J. Hypertension, 1997; 15: 197—204.
18. The EUCLID study group. Randomized placebo-controlled trial of lisinopril of normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. – Lancet, 1997; 349: 1787—1792.
19. Chaturvedi N., Sjolie A.-K., Stephenson J. M. et al. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. – Lancet, 1998; 351: 28—31.
20. Packer M., Poole-Wilson P.A., Armstrong P. W. et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. – Circulation, 1999; 100: 2312—2318.
21. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nel’Infarto miocardico-3. GISSI-3: Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after myocardial infarction. – Lancet, 1994; 343: 1115—1122.
22. Zuanetti Z., Latini R., Maggioni A. P. et al. Effect of the ACE inhibitor lisinopril on mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction. Data from the GISSI-3 study. – Circulation, 1997; 96: 4239—4245.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak