Локрен: следуя международным рекомендациям

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 25.09.2008 стр. 1429
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Егорова Н.А., Белоусов Ю.Б. Локрен: следуя международным рекомендациям // РМЖ. 2008. №21. С. 1429

ЛОКРЕН (Betaxolol) – b1–селективный блокатор адренорецепторов, является b1–селективным производным пропранолола – эталонного b–блоки­рующего препарата (1–[n[2–(Циклопропилметок­си)–этил]фе­нокси]– 3–[изопропиламино]–2–проанол).

Бетаксолол обладает выраженными органопротективными липофильными свойствами, имеет наибольший период полувыведения среди всех b–адре­но­блокаторов [32], обеспечивая круглосуточный контроль над приступами стенокардии и уровнем артериального давления (АД). Бетаксолол занимает одно из первых мест по контролю частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое и достижению должной максимальной частоты при нагрузке у пациентов ИБС, как показатель контроля уменьшения риска развития сердечно–сосудистых осложнений у таких пациентов при равном с другими b–адреноблокаторами уровне безопасности.

Бетаксолол является препаратом первого ряда для лечения глаукомы, одной из важнейших проблем офтальмологии. Обладая дополнительным блокирующим действием на L–тип кальциевых каналов [7], бетаксолол увеличивает скорость линейного кровотока в сосудах сетчатки и диска зрительного нерва [26], уменьшает сосудистое сопротивление кровотоку в а.ophthalmica. Бетаксолол расширяет артерии и артериолы сетчатки, предотвращает гибель ганглиозных клеток у больных глаукомой.

Дополнительные свойства Локрена как блокатора медленных кальциевых каналов обеспечивают метаболическую нейтральность, улучшают почечный кровоток, эффективность препарата у пациентов на гемодиализе, не требуя коррекции дозы препарата.

По результатам плацебо–контролируемого исследования BETACAR, у больных с недостаточностью кровообращения при значительно сниженной фракции выброса (≤35%) бетаксолол оказался так же эффективен, как и карведилол [1].

С момента синтеза в 1963 г. первого блокатора b–адре­норецепторов пропранолола количество препаратов этой группы значительно увеличилось. Они занимают важное место в лечении стенокардии и вторичной профилактике инфаркта миокарда, артериальной гипертонии (АГ), широко применяются при ряде других заболеваний.

b–адреноблокаторы применяют при лечении наджелудочковых нарушений ритма сердца, гипертрофической кардиомиопатии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), портальной гипертензии, желудоч­но–пи­щеводного рефлюкса, мигрени, тиреотоксикоза, гиперпаратиреоза, артериальной гипертонии периода беременности, глаукомы.

Учитывая липофильность клеточных мембран тканей различных органов при равных прочих условиях органопротективный эффект лекарственных средств будет на стороне препаратов, обладающих жирорастворимыми свойствами. Данные свойства особенно важны в лечении кардиоваскулярных заболеваний, первичной и вторичной их профилактике.

Особое этическое и социальное значение при лечении хронических заболеваний сердечно–сосудистой системы как патогенетических состояний (различные проявления ишемической болезни сердца, АГ, недостаточности кровообращения) имеет применение препаратов длительного действия. Нарушения баланса катехоламинов при этих состояниях проявляются на фоне измененных циркадных ритмов их образования, а пики активности совпадают с периодами активного выброса гормонов корой надпочечников, особенно в ранние утренние часы. Недостаточность в соблюдении назначенного приема лекарственных препаратов являются причиной неуспешности терапии у 50% амбулаторных пациентов [2].

До 10% госпитализаций пациентов являются ре­зультатом недостаточности соблюдения рекомендаций врача по лечению, становятся дополнительными и необоснованными финансовыми затратами систем здравоохранения и не только медицинской, но и социальной проблемой [3].

По данным Newby L.K., 2006 [4], подобная ситуация несоблюдения режима терапии в 56% выявлена даже для пациентов со стенокардией при наличии у больного ангинозных болей (симптомная ишемическая болезнь сердца).

На все эти моменты обращено особое внимание в разделе выбора антигипертензивной терапии Евро­пейских рекомендаций 2007 года [5].

Европейские рекомендации 2007 года по лечению пациентов с АГ закрепили класс блокаторов b–адренер­ги­ческих рецепторов, как препараты выбора пациентам АГ, страдающим глаукомой. Согласно данным исследования, опубликованного в «British Journal of Ophthal­mology» [33], к 2010 году число больных глаукомой достигнет 60,5 млн., а к 2020 году – 80 млн. человек: из них к 2010 году полностью ослепнут 8,5 млн., а к 2020 – 11 млн. В большинстве своем это будут женщины (60%). Причи­ной столь бурного прироста, по мнению экспертов, является отсутствие болевого синдрома, типичного для глаукомы, и недостаточно частое обращение к специалистам для профилактического обследования органа зрения.

В России глаукома занимает первое место в структуре инвалидности по зрению и второе – среди причин неизлечимой слепоты. Глаукомой в России страдают около 1 млн. человек старше 40 лет [34].

По прогнозам экспертов ВОЗ, исходы кардиоваскулярных заболеваний (острых коронарных синдромов и инсультов) к 2020 году в развивающихся странах и бывших советских республиках будут занимать в структуре общей летальности 1 и 4–е места, соответственно [6].

Данные Euro Heart Survey Study 2001 (Clealand J.) выявили ишемическую болезнь сердца для жителей Европы, как главную причину развития самого финансово–затратного сердечно–сосудистого состояния – ХСН.

Все эти состояния определяют применение блокаторов b–адренергических рецепторов в качестве препаратов первой линии лечения заболеваний.

Абсолютно закрепленными противопоказаниями для препаратов этого класса на сегодня признаны два состояния: наличие у пациента бронхиальной астмы или/и наличия у пациента на момент назначения препарата атрио–вентрикулярной блокады выше второй степени [5].

Актуальной проблемой применения лекарственных препаратов у пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями являются наличие дислипидемии или/и нарушение углеводного обмена. b–адреноблокаторы могут оказывать неблагоприятное влияние на показатели липидного спектра плазма крови: повышение содержания триглицеридов (на 12–16%), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (на 12–16%). Подобные изменения липидного спектра могут быть связаны с увеличением инсулинорезистент­ности в результате повышения периферического сосудистого сопротивления на фоне лечения b–адре­но­блокаторами. В этой ситуации преимущества в группе блокаторов b–адренергических рецепторов имеют b1–селективные препараты, обладающие дополнительными вазодилатирующими свойствами или свойствами, не оказывающими неблагоприятного влияния на липидный спектр.

Синтез холестерина зависит от активности фермента ГМГ–CoA–редуктазы. В эксперименте на фибробластах человека выявлена нейтральность эффекта для b1–селективных блокаторов b–адренергических рецепторов на активность фермента ГМГ–CoA–редуктазы, а бетаксолол сам уменьшал активность ГМГ–CoA–ре­дуктазы. Такая особенность действия бетаксолола может определяться дополнительным вазодилатирующим свойством препарата за счет наличия сродства к кальциевым каналам L–типа [7].

Данные, полученные в течение последних лет, свидетельствуют о том, что терапевтический эффект некоторых блокаторов b–адренорецепторов может быть отчасти связан с уменьшением притока ионов кальция внутрь клетки по механизму, не связанному с блокадой b–адренорецепторов [8–10].

Ранее сообщалось, что бетаксолол и пропранолол оказывают релаксирующий эффект на изолированные кровеносные сосуды в экспериментах на различных видах животных и препаратах тканей, в то время как атенолол, картеолол и тимолол оказывают гораздо менее выраженное релаксирующее действие на сосуды [11–15].

Снижение прямого вазодилатирующего эффекта бетаксолола при увеличении концентрации внеклеточных ионов кальция позволило предположить, что это лекарственное вещество может блокировать приток ионов кальция внутрь клетки через клеточную мембрану [16].

Более того, было выяснено, что в отличие от пропранолола бетаксолол ингибирует поток ионов через кальциевые каналы в гладкомышечных клетках сосудов, как это было показано в отношении дилтиазема и нифедипина [17].

Целью работы J. Melena, John P. M.Wood, Neville N. Osborn в лаборатории офтальмологии Оксфордского университета было выяснить, может ли бетаксолол напрямую взаимодействовать с потенциал–зави­симыми кальциевыми каналами L–типа посредством изучения его воздействия на связывание [3H]дил­тиазема и [3H]нитрендипина с кортикальными мембранами крыс. Воздействие картеолола, пропранолола и тимолола было также изучено с целью сопоставления результатов [7].

30 мкмоль бетаксолола не влияли на кинетику диссоциации [3H]дилтиазема и в то же время увеличивали скорость диссоциации [3H]нитрендипина. Это позволяет предположить, что бетаксолол напрямую взаимодействует с центром связывания бензодиазепина и аллостерически модулирует центр связывания дигидропиридина. Было выяснено, что картеолол, пропранолол и тимолол также ингибируют специфическое связывание [3H]дилтиазема и [3H]нитрендипина с кортикальными мембранами крыс, но с меньшей эффективностью, чем бетаксолол.

Как рацемический, так и L–бетаксолол (изоформа действуюшего лекарственного вещества препарата) в высоких концентрациях вызывают замещение около 20–25% неспецифических связей [3H]дилтиазема с кортикальными мембранами крыс.

Специфическое связывание [3H]нитрендипина было практически полностью ингибировано рацемическим бетаксололом (83%) и L–бетаксололом (89%) в зависимости от концентрации.

Бетаксолол оказался в 1,5, 5 и 16 раз более эффективным в отношении ингибирования связывания [3H]дилтиазема, чем пропранолол, тимолол и картеолол соответственно.

В ингибировании связывания [3H]нитрендипина с кортикальными мембранами крыс бетаксолол был примерно в 2,5, 33 и 79 раз более эффективным, чем пропранолол, картеолол и тимолол соответственно.

Антигипертензивный эффект бетаксолола и пропранолола наблюдался при концентрациях в плазме, равных 0,10–0,15 µM, но, по крайней мере, в отношении пропранолола существует высокая индивидуальная вариабельность (в сыворотке некоторых пациентов обнаруживаются уровни более 1 µM) [18,19].

Учитывая, что концентрации некоторых липофильных лекарств, включая пропранолол и дигидропиридины, значительно выше (более чем на 3 порядка) в двойном слое мембран, чем в окружающем экстра–мем­бран­ном водосодержащем пространстве [20], бетаксолол в результате высокой липофильности может аккумулироваться в клеточных мембранах при назначении в течение длительного периода времени, как и пропранолол.

Следовательно, бетаксолол и пропранолол могут достигать концентраций в клеточной мембране, достаточно высоких для ингибирования кальциевых каналов L–типа.

Способность бетаксолола взаимодействовать с кальциевыми каналами L–типа может также быть причиной некоторых его эффектов на сосуды сетчатки. Несмотря на то, что тимолол эффективнее бетаксолола в отношении снижения внутриглазного давления, было показано, что длительное лечение бетаксололом имеет большее положительное воздействие на снижение потери полей зрения при глаукоме, чем лечение тимололом [21–25].

Эти результаты могут быть объяснены либо прямым нейропротективным действием бетаксолола, либо индуцированным бетаксололом увеличением кровотока в сосудах глаза. В свете этого, было сделано сообщение о том, что длительное топическое применение бетаксолола увеличивает скорость тканевого кровотока в головке зрительного нерва таким же образом, как это происходит при применении нилвадипина, дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов [26].

Наблюдения также позволяют предположить, что бетаксолол обладает нейропротективным действием в отношении сетчатки [27,28]. Было обнаружено, что бетаксолол уменьшает как каинат–индуцированное повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция в клеточных культурах сетчатки курицы [27], так и NMDA–индуцированный приток ионов кальция через потенциал–зависимые кальциевые каналы [27,28].

Таким образом, действие бетаксолола в качестве блокатора кальциевых каналов может играть роль как в его нейропротективном эффекте, так и в воздействии его на усиление кровотока в сосудах глаза.

Способность бетаксолола взаимодействовать с кальциевыми каналами L–типа может играть роль в его терапевтическом эффекте при лечении системной гипертензии и уменьшении количества случаев нейрональной смерти, которая случается при глаукоме.

Открытое исследование по подтверждению безопасности и терапевтического эффекта бетаксолола (Локрен® 20 мг) при лечении легкой и умеренной АГ 150 пациентов в течение 12 недель проводилось в марте–ноябре 2004 года в 5 исследовательских центрах РФ в амбулаторных условиях реальной клинической практики в соответствии с характеристиками препарата и особенностями назначения, принятыми в лечебном учреждении. Исследование безопасности препарата проводили путем сбора информации о нежелательных явлениях в течение 12 недель терапии. Терапевтический эффект препарата Локрен® 20 мг контролировался путем регистрации уровня систолического и диастолического давления, а также измерения пульса до и после приема препарата.

Основным критерием эффективности являлся уровень АД. В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 21 года, страдающих легкой и умеренной АГ (диагностическим критерием являлся уровень систолического АД от 140 до 179 мм рт.ст. и диастолического АД от 90 до 109 мм рт.ст.), ранее не принимавших антигипертензивную терапию или принимающих антигипертензивную терапию с неадекватным контролем уровня АД либо неблагоприятным терапевтическим эф­фектом.

Безопасность оценивалась на основании частоты появления нежелательных явлений.

Критерии исключения были стандартными для протоколов по оценке эффектов блокаторов b–адрено­блокаторов при АГ.

Открытый дизайн исследования позволил пациентам получать лечение активным препаратом в условиях, максимально приближенных к условиям обычной медицинской практики. Ограничений на предшествующую и сопутствующую терапию не накладывалось. Вся сопутствующая терапия регистрировалась. В течение 12 не­дель для каждого пациента планировалось провести 3 ви­зита: визит включения, промежуточный и заключительный визит.

Пациенты были осведомлены исследователем о целях и методах исследования. Их согласие на участие в исследование было получено в соответствии с инструкциями, в письменной форме или устно, в присутствии свидетеля. Спонсор исследования: Санофи–Синтела­бо.

Среди пациентов было 47% мужчин и 52,3% женщин (у одного пациента данных о половой принадлежности не было зафиксировано). Средний возраст пациентов составлял 57,6±10,4 лет в диапазоне от 28 до 73 лет. У 51,7% больных были зарегистрированы сопутствующие заболевания.

Завершили исследование согласно протоколу 140 пациентов: 2 пациента были потеряны для исследования, у 1 возникло сопутствующее заболевание, влияющее на оценку эффективности препарата, у 4 пациентов выявлена неэффективность препарата (2,7%), у 3 – нежелательное явление (3,0%).

В течение исследования 11 (7,38%) пациентов получали сопутствующую терапию по показаниям, отличным от АГ.

Во время исследования разрешалось назначать дополнительные антигипертензивные препараты в зависимости от клинического состояния пациента. Только 20 пациентам (15,2%) потребовалось назначение комбинированной терапии.

В ходе 12–недельного лечения Локреном наблюдалась достоверная динамика снижения АД у больных с легкой и умеренной АГ в равной степени как у мужчин, так и у женщин (рис. 1,2).

Через 3 месяца лечения Локреном у пациентов, принимавших участие в исследовании, уровень систолического АД снизился в среднем на 28,1±11,9 мм рт.ст., а уровень диастолического АД снизился на 16,3±6,5 мм рт.ст.

У 72,5% пациентов была достигнута нормализация АД (140/90 мм рт.ст.), у 16,8% была отмечена эффективность терапии Локреном без нормализации АД.

8,1% недостаточности эффекта (отсутствия – ДАД 90 мм рт.ст. и более и (или) САД 140 мм рт. ст. и более; при этом Δ>0 и <10% хотя бы по одному из показателей (ДАД или САД) снижения АД и/или неудачности (Δ≤0 хотя бы по одному из показателей (ДАД или САД) или прекращение лечения из–за недостаточного эффекта – табл. 1) контроля АД согласуются с общепопуляционными данными чувствительности различных носителей аллелей гена β1–адреноре­цеп­то­ров к β–адренерги­че­ской блокаде.

Носительство аллеля Arg389 гена β1–адре­но­ре­цепторов ассоциируется с большей чувствительностью пациентов к β–адреноблокаторам в сравнении с гомозиготными носителями аллеля 389Gly β1–адрено­рецепторов [29].

С другой стороны, при изучении ассоциации полиморфизма гена b1–адренорецептора и гена цитохрома 2D6 с эффективностью бетаксолола у больных АГ I и II степени тяжести (n=81), которые получали b–адрено­бло­катор бетаксолол в дозе 10–20 мг/сут. в течение 4 не­дель, эффективность бетаксолола была ассоциирована только с генотипом полиморфного маркера Ser34Pro гена CYP2D6[30]. У больных, имеющих в генотипе аллель Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6, терапия бетаксололом оказалась более эффективна, чем у гомозиготных носителей аллеля Ser, что может быть связано с низкой скоростью метаболизма препарата у этих больных [30].

Генотипические особенности таких пациентов могут определять как их гипотензивный ответ на применение блокаторов b–адренорецепторов, так и уровни контроля частоты сердечных сокращений в период применения препарата.

Отмечена позитивная динамика в отношении пульса пациентов, которая в ходе лечения Локреном изменилась с 76,5±8,3 до 62,7±5,9 ударов в минуту. Через 3 месяца лечения у пациентов, принимавших участие в исследовании, пульс снизился в среднем на 13,9±8,9 ударов в минуту.

Клинически значимое понижение пульса (более чем на 15 ударов в минуту) наблюдалось у 36,2% пациентов на визите 2 месяцев и у 40,3% пациентов на визите 3 месяцев.

Данные исследования в очередной раз продемонстрировали высокую клиническую эффективность бе­таксолола, международный опыт применения которого при АГ, ишемической болезни сердца, открыто–уголь­ной глаукоме составляет уже чет­верть века [31].

В 2006 году появись данные результатов исследования BETACAR – рандомизированного многоцентрового двойного слепого сравнительного исследования влияния бетаксолола и карведилола на пациентов с хронической сердечной недостаточностью II–III класса по NYHA, с фракцией выброса 35% и меньше или конечно–ди­астолическим размером левого желудочка 60 мм и больше и сегментарной сократимостью 20% и меньше [1]. В 29 центрах в исследование были включены 255 больных. Бетаксолол получали 124 пациента, карведилол – 131 пациент. Назначаемые препараты титровались в течение 8 недель с 3,125 мг 2 раза в сутки с удвоением дозы каждые 2 недели для карведилола, целевая доза – 25 мг два раза в сутки; с 2,5 мг 1 раз в сутки с удвоением каждые 2 недели для бетаксолола, целевая доза – 20 мг в сутки. Средний возраст пациентов составлял 57 лет, мужчин в исследуемой популяции было 219. Все больные получали адекватное лечение, отмечался высокий процент назначения иАПФ, диуретиков. В период 8 месяцев терапии фракция выброса левого желудочка (как первичная конечная точка данного исследования) увеличилась с 30 до 43% в группе карведилола и с 31 до 43% в группе бетаксолола. Было 6 случаев сердечной смерти в группе карведилола, 2 – в группе бетаксолола. 13% пациентов в группе карведилола составили повторно госпитализированные и умершие по кардиологической причине (15% – в группе бетаксолола). Частота наступления смерти, не относящейся к категории внезапной, составила 3 случая в группе карведилола, 1 – в группе бетаксолола. Среднее значение теста 6–минутной ходьбы составило 63 минуты для карведилола и 61 минуту для бетаксолола. Средние значения частоты сердечных сокращений уменьшились у пациентов обеих групп: на 13,1 ударов в минуту для карведилола и 13,6 ударов в минуту для бетаксолола. Улучшение качества жизни пациентов отмечено для обеих групп лечения. Брадикардия развивалась у 3,8% пациентов, получавших карведилол и у 7,3% принимавших бетаксолол, что определяется до­пол­нительными стимулирующими b1–блокирующи­ми эффектами карведилола и свойствами тропности бе­таксолола к рецепторам дилтиазема; с другой стороны, такие дополнительные эффекты добавляют метаболической нейтральности исследуемым препаратам. При применении более 6 месяцев бетаксолол и карведилол оказывали практически одинаковое влияние на показатели фракции выброса левого желудочка, класс NYHA, переносимость физической нагрузки и качество жизни пациентов. Исследование BETACAR открывает новую страницу в применении Локрена.





Литература
1. H. Figulla , M. Krzeminska–Pakula , K. Wrabec , J. Chochola , C. Kalmbach , P. Fridl Int.J.Cardiol. 2006 Nov 10; 113(2):153–60. Betaxolol is equivalent to carvedilol in patients with heart failure NYHA II or III. Result of a randomized multi–centre trial (BETACAR Trial).
2. Roter DL, Hall JA, Merisca R, et al. Effectiveness of interventions to improve patientcompliance. A meta–analysis. Med. Care. 1998;36:1138–61.
3. Sullivan SD, Kreling DH. Noncompliance with medication regimens and subsequent hospitalizations: a literature analysis and cost of hospitalization estimate. J. Res. Pharm. Econ. 1990;2:19–33.
4. Newby LK, LaPointe NM, Chen AY, et al. Long–term adherence to evidence–based secondary prevention therapies in coronary artery disease. Circulation. 2006;113:203–12.
5. 2007 ESH–ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. 2007 ESH–ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. J. Hypert. 2007,25:1751–1762.
6. Murray CJL, Lopez AD (editors). The global burden of disease: comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in 1990 and projected to 2020. Geneva: World Health Organization; 1996
7. Jose Melena, J., Wood, John P.M., Osborn, Neville N., 1999 Betaxolol, a beta1–selective adrenoreceptor antagonist, has affinity for L–type Ca2+ channels. Eur.J.Pharmacol. 378 (1999) 317–322.
8. Hester, R.K., Chen, Z. Becker, E.J., McLaughlin, M., De Santis, L., 1994. The direct vascular relaxing action of betaxolol, carteolol and timolol in porcine long posterior cilliary artery. Surv. Ophthalmol. 38, S125–134, suppl.
9. Setoguchi, M., Ohya, Y., Abe I., et al., 1995 Inhibitory action of betaxolol, a beta1–selective adrenoreceptor antagonist, on voltage–dependent calcium channels in guinea pig artery and vein. Br.J.Pharmacol. 115, 198–202.
10. Hoste, A.M., Sys S.U., 1998. Ca2+ channel–blocking activity of propranolol and betaxolol in isolated bovine retinal microartery. J.Cardiovasc. Pharmacol. 32. 390–396.
11. Hoste, A.M., Boels P.J., Andries, L.J., Brutsaert, D.L., De Laey, J.J, 1990. Effects of beta–antagonists on contraction of bovine retinal microarteries in vitro. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 31, 1231–1237
12. Bessho, H., Suzuki. I., Tobe. A. 1991. Vascular effects of betaxolol, a cardioselective ?–adrenoreceptor antagonist, in isolated rat arteries. Jpn J. Pharmacol. 55. 351–358.
13. Hester, R.K., Chen, Z. Becker, E.J., McLaughlin, M., De Santis, L., 1994. The direct vascular relaxing action of betaxolol, carteolol and timolol in porcine long posterior cilliary artery. Surv. Ophthalmol. 38, S125–134, suppl.
14. Hoste, A.M., Sys S.U., 1994. The relaxant action of betaxolol on isolated bovine retinal microarteries. Curr. Eye Res. 13, 483–487
15. Yu, D.–Y., Su, E–N., et al., 1998. Effect of betaxolol, timolol and nimodipine in pig retinal arterioles. Exp Eye res. 67, 73–81
16. Bessho. H., Suzuki. I., Tobe, A. 1991. Vascular effects of betaxolol, a cardioselective ?–adrenoreceptor antagonist, in isolated rat arteries. Jpn J. Pharmacol. 55. 351–358.
17. Setoguchi, M., Ohya, Y., Abe I., et al., 1995 Inhibitory action of betaxolol, a beta1–selective adrenoreceptor antagonist, on voltage–dependent calcium channels in guinea pig artery and vein. Br.J.Pharmacol. 115, 198–202.
18. Walle, T., Byington. R.P. et.al., 1985. Biologic determinants of propranolol disposition: results from 1308 patients in the beta–blocker heart attack trial. Clin Pharmacol. Ther. 38. 509–518.
19. Beresford, R. Heel, R.C., 1986. Betaxotol: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in hypertension. Drugs 31. 6–28.
20. Mason, R.C., Rhodes, D.G., Herbette, L.G., 1991. Reevaluating equilibrium and kinetic binding parameters for lipophilic drugs based on a structural model for drug interaction with biological membranes. J. Med. Chem. 34,869–877.
21. Messmer, C., Flammer, J., Stumpfig, D. 1991 Influence of betaxolol and timolol on the visual fields of patients with glaucoma. Am. J. Ophthalmol. 112, 678–681.
22. Kaiser, H.J., Flammer, J., Messmer, C., Stumpfig, D., Hendrickson P. 1992 Thirty–month visual field follow–up of glaucoma patients treated with beta–blockers. Surv. Ophthalmol. 38, S156–159, suppl.
23. Collignon–Brach, J., 1994. Lonterm effect of topical betablockers on intraocular pressure and visual field sensitivity in ocular hypertension and chronic open–angle glaucoma. Surv. Ophthalmol. 38. S149–153, suppl.
24. Kaiser, H.J., Flammer, J., Stumpfig.D., Hendricson, P., 1994. Longterm visual field follow–up of glauсoma patients treated with beta–blockers. Surv. Ophthalmol, 38, S156–159, suppl.
25. Drance, S.M., 1998. A comparison of the effects of betaxolol, timolol and pilocarpine on visual function in patients with open–angle glaucoma. J. Glaucoma, 7, 247–252.
26. Araie, M., Muta K., 1997. Effect of long–term topical betaxolol on tissue circulation in the iris and optic nerve head. Exp. Eye Res. 64, 167–172.
27. Osborne, N.N., Cazevieille, C., Carvalho, A.L., Larsen, AK., DeSantis, L. 1997. In vivo and in vitro experiments show that betaxolol is a retinal neuroprotective agent. Brain Res.751,113–123.
28. Osborne, N.N., DeSantis, L., Bae, J.H., Ugarte, M., Wood,J.P.M., Chidlow, G., 1999. Topically applied betaxolol attenuates NMDA–induced toxicity to ganglion cells and the effects of ischemia to the rat retina. Exp. Eye Res., in press.
29. Манешина О.А., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Гоголевская И.К., Ерофеева С.Б.. Влияние полиморфизма гена ?1–адренорецептора Arg389Gly на снижение ЧСС у пациентов с ХСН на фоне лечения метопрололом CR/XL.// Биомедицина.– 2006 – №3, стр.128–129.
30. Минушкина Л.О., Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., Манхаева Б.Б., Савельева Е.Г., Кочкина М.С., Бровкин А.В., Никитин А.Г., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Кардиология, 2008, №3. Генетические аспекты индивидуальной чувствительности к бетаксололу у больных артериальной гипертонией.
31. Djian, J. Clinical evaluation of Belaxolol (Kerlone) as a once–daily treatment for hypertension in 4685 patients. The British J. of clinical practice. 1985, v. 39: (5): 188–191.
32. Irvine N.A., Lopworth BJ-. McDevitt: A dose-ranging study to evaluate the beta-adrenoreceptor selectivity of single doses of betaxolol. Br J Clinical Pharmac 1990, 30:119-126.
33. Glaucoma to affect 60M by 2010. Br. J. of Ophthal. http://www.irishhealth.com/ index.html?level=4&id=9017.
34. В России прошел Всемирный день борьбы с глаукомой. B2Blogger.com (маркетинг для бизнеса). http://b2blogger.com/pressroom/medicine/9083.pdf

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak