Механизм действия и применение ранолазина при ишемической болезни сердца и фибрилляции предсердий

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №31 от 29.12.2014 стр. 2196
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Гуревич М.А., Агабабян Д.А., Кузьменко Н.А. Механизм действия и применение ранолазина при ишемической болезни сердца и фибрилляции предсердий // РМЖ. 2014. №31. С. 2196

Сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смерти населения во многих странах мира. В последние десятилетия прошлого века в экономически развитых странах наблюдалось определенное снижение смертности от болезней системы кровообращения (БСК), в т. ч. ишемической болезни сердца (ИБС). В последние годы в нашей стране также отмечается подобная динамика смертности от БСК. В России постепенное снижение смертности в 2011 г. достигло 18,8%. Следует отметить, что, несмотря на эту положительную тенденцию, смертность от ИБС в нашей стране превышает аналогичный показатель в США в 3 раза [1–3].

Распространенность ИБС в нашей стране составляет 13,5%, в США – почти в 2 раза ниже – 7% [3, 4]. Следует отметить, что ожидается увеличение распространенности БСК в мире. По данным P. Heidenreich и соавт. (2011), распространенность ИБС к 2030 г. увеличится на 9,3%, а прямые медицинские затраты возрастут на 198% по сравнению с таковыми в 2010 г. Таким образом, ИБС остается главной причиной смертности и инвалидизации населения. Очевидно, что сложившаяся ситуация обусловливает необходимость совершенствования лечебно-профилактических мероприятий при данном заболевании.

В настоящее время достигнут несомненный прогресс в лечении больных ИБС, что связано как с появлением новых групп лекарственных препаратов (антиагреганты, гиполипидемические и антиангинальные препараты), так и с ростом частоты использования процедур коронарной реваскуляризации. Наличие большого арсенала средств способствует первичной и вторичной профилактике сосудистых осложнений. Стоит отметить, что 25% пациентов после успешной реваскуляризации миокарда, даже при приеме всех рекомендованных препаратов, через 5 лет вновь испытывают симптомы ишемии [5]. При этом остается актуальным проведение адекватной медикаментозной терапии стабильной ИБС, направленной на купирование и профилактику основной клинической симптоматики заболевания, улучшение качества жизни больных и повышение толерантности к нагрузкам. Антиангинальные препараты за счет профилактики ишемии миокарда значительно улучшают самочувствие больных и повышают переносимость ими физической нагрузки.

В настоящее время для применения рекомендовано 7 групп антиангинальных препаратов: β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, нитраты, ингибиторы If-каналов клеток синусового узла, метаболические препараты, никорандил и ранолазин.

Современная стратегия ведения больных с ИБС для профилактики сердечно-сосудистых осложнений предполагает обязательное назначение антиагрегантов, гиполипидемических препаратов (статины, ПНЖК) и β-адреноблокаторов. Присоединение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II всем больным со стабильной ИБС, в т. ч. без признаков сердечной недостаточности, обусловливает снижение риска развития ИМ, что способствует заметному улучшению прогноза у этой категории пациентов.
Антиангинальные препараты, предупреждающие приступ стенокардии за счет профилактики ишемии миокарда, значительно улучшают самочувствие больных и повышают переносимость ими физической нагрузки.
Заслуживает внимания активатор калиевых каналов никорандил, который одновременно обладает свойствами органических нитратов и активирует АТФ-зависимые калиевые каналы. Препарат используют для профилактики и лечения приступов стенокардии.

Не менее интересен сравнительно новый для нашей страны препарат для лечения стабильной стенокардии ранолазин – селективный ингибитор позднего натриевого тока, ослабляющий нарушения желудочковой реполяризации и сократимости, ассоциированные с ишемией миокарда [6].

Фармакокинетика и механизм действия ранолазина
Ранолазин является ингибитором позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Уменьшение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и таким образом снижает диастолическое напряжение стенки желудочков. Клиническими свидетельствами торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина служат значительное укорочение интервала QTc (QTc – корригированное значение QT с учетом ЧСС) и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5А ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от изменений ЧСС, АД или степени расширения сосудов.

При применении ранолазина достоверно снижаются частота развития приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина короткого действия в сравнении с таковыми при применении плацебо, независимо от пола пациентов. В многоцентровом перекрестном исследовании MARISА (Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina) была показана эффективность монотерапии ранолазином для профилактики приступов стенокардии [7]. В данное исследование (n=191) были включены пациенты со стенокардией напряжения, получавшие β-адреноблокаторы, антагонисты кальция и/или органические нитраты. Перед началом исследования все антиишемические препараты, кроме нитроглицерина по потребности, были отменены. Далее пациенты получали 500, 1000, 1500 мг ранолазина или плацебо 2 р./сут в течение 1 нед., после чего проводили исследование с помощью тредмил-теста. Монотерапия ранолазином во всех дозировках хорошо переносилась и оказалась эффективной: продолжительность физической нагрузки увеличилась соответственно на 94, 103 и 116 с для доз ранолазина в 500, 750 и 1000 мг 2 р./сут (р<0,005 по сравнению с плацебо). Гемодинамические показатели (АД, ЧСС) на фоне ранолазина практически не менялись. Во время лечения развития толерантности к ранолазину не наблюдалось. Прекращение приема ранолазина не приводило к усилению или увеличению частоты развития приступов стенокардии. Приведенные данные свидетельствуют о ранолазине как об активном антиангинальном препарате.
Ранолазин имеет значимое преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и появления депрессии сегмента ST на 1 мм при приеме в дозе 500–1000 мг 2 р./сут. Препарат значительно улучшает переносимость физических нагрузок. Для ранолазина была зафиксирована зависимость доза/эффект: при приеме препарата в более высокой дозе антиангинальный эффект был выше, чем при приеме более низкой дозы.

Эффекты, выявляемые при проведении ЭКГ: у пациентов, принимавших ранолазин, отмечались зависимые от дозы и концентрации препарата в плазме уровни удлинения интервала QTc (около 6 мс при приеме 1000 мг 2 р./сут), снижения амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы Т. Показатели ЭКГ у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом ингибирования препаратом скорости как быстро выпрямляющего калиевого тока, что удлиняет желудочковый потенциал действия, так и позднего натриевого тока, что укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ показал, что применение ранолазина и у пациентов со стабильной стенокардией, и у здоровых добровольцев приводит к удлинению QTc относительно исходного уровня в среднем на 2,4 мс при концентрации ранолазина в плазме 1000 нг/мл. В случае наличия у пациентов значимой печеночной недостаточности скорость удлинения QTc была выше.

В одном из исследований определяли связь между удлиненным QTc и риском внезапной сердечной смерти (ВСС) и влиянием на них ранолазина. Были изучены 6492 пациента с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST (NSTEACS), рандомизированных на группы плацебо или ранолазина в MERLIN-TIMI 36. В группе плацебо увеличение интервала QTc (≥450 мс – у мужчин, ≥470 мс – у женщин) было связано с двукратным повышением риска ВСС (отношение рисков HR, 2,3, р=0,005) после корректировки с учетом других факторов риска. В группе ранолазина связь между аномальной QTc и ВСС была сравнима с таковой в группе плацебо (HR 1,8, р=0,074). Таким образом, существенных различий в отношении опасности ВСС между группами плацебо и ранолазина у больных с патологией QTc выявлено не было (HR 0,78, р=0,48). Удлинение QTc было независимым предиктором ВСС [8].
Во время терапии ранолазином отмечена достоверно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с плацебо, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» ≥8 сокращений на 1 эпизод. У пациентов, получавших лечение ранолазином в виде монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, выявлялось воздействие на гемодинамику в виде незначительного урежения ЧСС (<2 уд./мин) и снижения систолического АД (<3 мм рт. ст.). Дополнительный прием ранолазина уменьшает частоту приступов стенокардии. Положительный эффект препарата не сопровождается развитием побочных явлений или ухудшением долгосрочного прогноза [7].
За счет частичного ингибирования окисления жирных кислот ранолазин повышает эффективность утилизации кислорода и потенцирует действие β-блокаторов и антагонистов кальция.
В исследовании Combination Assessment of Ranolizine in Stable Angina (CARISA) принимали участие 823 пациента со стабильной стенокардией, принимавших атенолол 50 мг, амлодипин 5 мг или дилтиазем 180 мг. В течение 12 нед. участники рандомизированно получали плацебо (269 человек), ранолазин 750 мг 2 р./сут (279 человек) или ранолазин 1000 мг 2 р./сут (275 человек) [9].

При добавлении к получаемой терапии препарат уменьшал среднее число приступов стенокардии с 3,3 в неделю (группа плацебо) до 2,5 (группа ранолазина 1500 мг/сут) и 2,1 (группа ранолазина 2000 мг/сут) соответственно. Доказана эффективность ранолазина, превосходящая эффективность плацебо, в отношении длительности выполняемых физических нагрузок для обеих исследуемых доз препарата (на 24 с больше по сравнению с плацебо). Различий в длительности переносимых физических нагрузок между двумя дозами ранолазина отмечено не было. Длительность выполнения тредмил-теста возросла в обеих группах активного лечения по сравнению с контролем (р=0,01). Эти различия достигали статистической значимости уже на 2-й нед. приема.

Взаимодействие с антагонистами кальция также исследовалось в ходе проведения Antianginal Efficacy of Ranolazine When Added to Treatment with Amlodipine (ERICA). В него были включены 565 больных с верифицированной ИБС, принимавших максимальную дозу амлодипина, которых рандомизировали для приема 1000 мг ранолазина и плацебо 2 р./сут в течение 6 нед. Результаты исследования продемонстрировали, что ранолазин в комбинации с амлодипином значительно снизил частоту приступов по сравнению с таковой при применении монотерапии амлодипином (средняя частота приступов в неделю – 2,88 против 3,31, р=0,028; средняя потребность в нитроглицерине за неделю – 2,03 против 2,68, р=0,014) [10].

Прием ранолазина не сопровождался побочными эффектами и не влиял на уровни АД и ЧСС. Препарат подходит для больных с гипотонией и брадикардией, у которых дальнейшее увеличение дозы «классических» антиангинальных препаратов может отрицательно сказаться на гемодинамике. Ранолазин показан в первую очередь пациентам, у которых невозможно выполнение реваскуляризации.
Многие больные предпочитают принимать препараты каждый день, если это уменьшает тяжесть и число приступов стенокардии, чем переносить чрескожное коронарное вмешательство, при котором 30-дневный риск серьезных осложнений достигает 2–3% [11].

Говоря о медикаментозной терапии пациентов со стенокардией и СД, следует упомянуть о влиянии ранолазина на уровень гликированного гемоглобина и улучшение контроля над гликемией. При его приеме в течение 4 мес. достоверно снижается частота возникновения новых случаев повышения уровня гликированного гемоглобина на 32% и уменьшается количество приступов стенокардии [12].

Влияние ранолазина на фибрилляцию предсердий
Ранолазин является также препаратом для лечения фибрилляции предсердий (ФП). Он первоначально был разработан как антиангинальный препарат, ингибирующий ряд ионных токов, важных для генеза трансмембранного сердечного потенциала действия; затем было обнаружено его антиаритмическое действие.
В исследование MERLIN-TIMI 36 [13] были включены 6560 пациентов, из них более 3500 с ОКС без элевации ST и предшествующими эпизодами стабильной стенокардии, которые были рандомизированы на группы ранолазина (внутривенное введение с последующим приемом перорально 1000 мг 2 р./сут) и плацебо в дополнение к стандартной медикаментозной терапии. Вначале не наблюдалось значимого улучшения относительно первичных конечных точек (смерти и повторных ишемических событий) в группе ранолазина, но при непрерывной амбулаторной записи ЭКГ в течение первых дней было отмечено сокращение числа некоторых аритмий, в т. ч. новых эпизодов ФП: по сравнению с плацебо терапия ранолазином приводила к уменьшению количества эпизодов желудочковой тахикардии (5,3% против 8,3%, р<0,001) и наджелудочковой тахикардии (44,7% против 55%, р<0,001), впервые возникшей ФП (1,7% против 2,4%, р=0,08).

Установлено, что в желудочках ранолазин ингибирует позднюю фазу внутреннего натриевого тока (поздний INa). Эффект заключается в сокращении ПД и уменьшении задержки активации быстрого ретрификационного тока калия (IKr), удлинении продолжительности ПД. В предсердиях, в дополнение к блокаде позднего INa и IKr, ранолазин замедляет пик потока Na-каналов (пик INa), а также имеет определенное воздействие на другие токи, такие как ICaL, INa–Ca и IKs [14].

В предсердиях ранолазин способен подавлять предсердные тахиаритмии и ФП, что, вероятно, связано с его многоканальными блокирующими свойствами. Ранолазин вызывает предсердно-селективное, частотно-зависимое снижение параметров в зависимости от функций Na-канала, таких как скорость деполяризации, диастолический порог возбуждения и постреполяризующая рефрактерность [15]. Было отмечено, что в миоцитах предсердий пациентов с персистирующей ФП ингибирующее действие ранолазина на поздние INa было сильнее у пациентов с ФП, чем у пациентов с синусовым ритмом. Ранолазин также подавляет преждевременное сокращение в правом предсердии и снижает диастолическое напряжение [16].

В небольшом исследовании у 7 больных ранолазин был назначен вскоре после начала ФП (500–1000 мг 2 р./сут) и прекращения любой другой антиаритмической терапии, он оказался эффективным в поддержании синусового ритма: большинство из этих пациентов имели структурные заболевания сердца, и общепризнанные антиаритмические препараты не применялись [17]. Те же авторы предложили использовать ранолазин в качестве купирующего ФП препарата при использовании тактики «таблетка в кармане» [18].

Ранолазин (2000 мг) давали перорально 18 пациентам с впервые возникшей или пароксизмальной ФП длительностью не более 48 ч: 13 из 18 пациентов восстановили синусовый ритм в течение 6 ч от начала приема, 72% конверсии частоты сравнивали с другими результатами протоколов «таблетка в кармане». Эти результаты представляются перспективными, несмотря на небольшой объем данных исследований.
Ранолазин и амиодарон сравнили при применении для профилактики ФП после аортокоронарного шунтирования (АКШ) у 393 пациентов (средний возраст – 65±10 лет, 72% мужчин): амиодарон – 400 мг до операции, затем по 200 мг 2 р./сут в течение 10–14 дней, ранолазин – 1500 мг до операции, затем 1000 мг 2 р./сут в течение 10–14 дней [19]. ФП была зарегистрирована у 26,5% пациентов, получавших амиодарон, по сравнению с 17,5% пациентов, принимавших ранолазин (р=0,035). Использование ранолазина было связано со значительным уменьшением количества эпизодов ФП по сравнению с таковым при использовании амиодарона после АКШ, без значимой разницы в частоте развития побочных эффектов. Необходимо уточнить, действительно ли снижение частоты наджелудочковых тахикардий и вновь возникшей ФП во время терапии ранолазином является результатом прямого воздействия на предсердную электрофизиологию благодаря улучшению обмена веществ в предсердиях или функции ЛЖ (тем самым косвенно подавляется предсердный аритмогенез) [20].

В исследовании ранолазина было показано, что он предотвращает влияние миокардиальной ишемии, улучшает функцию сердца в ответ на различные стрессорные раздражители по сравнению с новыми ингибиторами оксидантов эфирных кислот [21]. По-видимому, эта метаболическая роль ранолазина в большей степени связана с ишемической протекцией, чем с ингибированием оксидантов жирных кислот, и может играть определенную роль в защите от аритмии. Концентрация препарата, которая требуется для подавления синтеза жирных кислот β-оксидантов (>100 µМ), намного выше, чем терапевтическая концентрация (<10µМ). Это свидетельствует о том, что ингибирование метаболизма жирных кислот не может объяснить механизм действия ранолазина. В настоящее время считается, что антиишемический эффект в основном обусловлен блокирующим действием ранолазина на поздний INaL, который прерывает начальный путь ишемического каскада. Вместе с тем сомнения относительно прямых электрофизиологических эффектов ранолазина устранили результаты исследования, которое четко показало электрофизиологические эффекты препарата в предупреждении и подавлении предсердных аритмий на модели мыши с генетическим синдромом QT [22]. Следовательно, ранолазин имеет прямое электрофизиологическое влияние в дополнение к метаболическому эффекту, что является важным в подавлении аритмий.

По мнению ряда исследователей [14], ранолазин обладает антиаритмическим эффектом, влияя на предсердия и желудочки. В желудочках он может подавлять аритмию, ассоциированную с ОКС, синдромом удлиненного QT, хронической сердечной недостаточностью, ишемией и реперфузией. В предсердии ранолазин эффективно подавляет предсердную тахиаритмию и ФП. Механизм, лежащий в основе антиаритмической активности, вероятно, обусловлен ингибицией позднего INa в желудочках и частотно-зависимой ингибицией пика INa и IKr в предсердии. Краткосрочная и длительная безопасность ранолазина, продемонстрированная в клинике, позволяет использовать данный препарат у пациентов со структурными изменениями сердца, с ФП, непосредственно воздействуя на поздний INa.

На экспериментальной модели было продемонстрировано, что подавления ФП можно достигнуть низкими дозами дронедарона и ранолазина, используя их комбинацию [23]. Авторы исследовали in vitro индивидуальный и комбинированный эффекты препаратов (дронедарон 10 мкмоль/л и ранолазин 5 мкмоль/л): ранолазин в большей степени увеличивал эффективный рефрактерный период и постреполяризационную рефрактерность (ПРР), чем дронедарон. Точно так же ранолазин препятствовал индукции ФП чаще, чем дронедарон (29% против 17%). В комбинации дронедарон и ранолазин, вероятно, действуют синергически, значительно увеличивая ПРР. Показатель успешности предотвращения ФП также был увеличен (9 из 10). К тому же персистирующая ФП была купирована, и реиндукция была предотвращена в 6 из 10 случаев, и в 6 из 6, когда препараты использовались в комбинации. Результаты этого исследования подтверждают гипотезу об эффективности комбинации предоминантных блокаторов открытых и инактивированных натриевых каналов, которые могут купировать и предупреждать индукцию и реиндукцию ФП. Однако экстраполяция полученных in vitro результатов в клиническую практику должна проводиться с большой осторожностью. Отсутствие вегетативных и гормональных влияний, которые могут существенно модулировать сердечную электрофизиологию и тем самым фармакологические реакции на препараты, относится к числу ограничений in vitro препаратов. Кроме того, эксперименты проводились «с использованием» здоровых предсердий и желудочков, а ФП обычно развивается при наличии структурного и электрического ремоделирования. Предсердное ремоделирование может существенно повлиять на фармакологический ответ.
К настоящему времени завершена 2-я фаза исследования HARMONY (A Study to Evaluate the Effect Of Ranolazine and Dronedarone When Given Alone and in Combination). В него были включены 134 пациента с пароксизмальной ФП и двухкамерным кардиостимулятором с возможностью обнаружения ФП и записи и хранения электрокардиограммы, которые были случайно отнесены к одной из 5 групп: плацебо; ранолазин 750 мг 2 р./сут; дронедарон 225 мг 2 р./сут; ранолазин 750 мг и дронедарон 225 мг 2 р./сут; или ранолазин 750 мг и дронедарон 150 мг 2 р./сут.

По сравнению с группой плацебо группа приема ранолазина 750 мг и дронедарона 225 мг имела большее процентное изменение ФП по сравнению с исходным через 12 нед. (р=0,008). Группы приема ранолазина 750 мг и дронедарона 150 мг (р=0,072), получавшие только ранолазин 750 мг (р=0,49), в сравнении с плацебо не обнаружили существенного снижения ФП. В группе, получавшей только дронедарон 225 мг, не было никакой разницы в процентном изменении в ФП по сравнению с группой плацебо, отмечалось незначительное увеличение ФП (р=0,78). Серьезных побочных эффектов обнаружено не было. На данный момент исследование находится в 3–й фазе, которая будет иметь решающее значение при определении порядка применения данной комбинации [24].

Заключение
Приведенные материалы свидетельствуют о том, что ранолазин является одним из самых активных современных антиишемических средств. Кроме того, объективно показано его антиаритмическое действие. Не менее важно, что препарат хорошо переносится, основные побочные эффекты (запор, головокружение, головная боль) встречаются редко, а частота синкопе составляет менее 1%.

Литература
1. Ford E.S., Ajani U.A., Croft J.B., Critchley J.A., Labarthe D.R., Kottke T.E. et al. Explaining the Decrease in U.S. Deaths from Coronary Disease, 1980-2000 // N Engl J Med. 2007. Vol. 356. Р. 2388–2398.
2. Tu J.V., Nardi L., Fang J., Liu J., Khalid L., Johansen H. Canadian Cardiovascular Outcomes Research Team. National trends in rates of death and hospital admissions related to acute myocardial infarction, heart failure and stroke, 1994-2004 // CMAJ. 2009 Jun 23. Vol. 180 (13). Р. 118–125.
3. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D. M. et al. Heart Disease and Stroke Statistic 2012 Update: A Report From the American Heart Association // Circulation. 2012. Vol. 124. Р. 2–220.
4. Шальнова С.А., Деев А.Д. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико-эпидемиологических исследований) // Тер. арх. 2011. № 1. С. 7–12.
5. Berger P. Ranolazine and other antianginal therapies in the era of the drug-eluting stent // JAMA. 2004. Vol. 291 (3). Р. 365–367.
6. Aslam S., Gray D. Ranolazine (Ranexa) in the treatment of chronic stable angina // Adv Ther. 2010. Vol. 27 (4). Р. 193–201.
7. Chaitman B.R., Skettino S.L., Parker J.O. et al. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina // J Am Coll Cardiol. 2004. Vol. 43 (8). Р. 1375–1382.
8. Karwatowska-Prokopczuk E., Wang W., Cheng M.L., Zeng D., Schwartz P.J., Belardinelli L. The risk of sudden cardiac death in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome and prolonged QTc interval: effect of ranolazine // Europace. 2013 Mar. Vol. 15 (3). Р. 429–436.
9. Chaitman B.R., Pepine C.J., Parker J.O. et al. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial // JAMA. 2004 Jan 21. Vol. 291 (3). Р. 309–316.
10. Stone P.H., Gratsiansky N.A., Blokhin A. et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: the ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial // J Am Coll Cardiol. 2006 Aug 1. Vol. 48 (3). Р. 566–575.
11. Melloni C., Newby L.K. Metabolic efficiency with ranolazine for less ischemia in non-ST elevation acute coronary syndromes (MERLIN TIMI-36) study // Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008 Jan. Vol. 6 (1). Р. 9–16.
12. Kosiborod M., Arnold S.V., Spertus J.A. et al. Evaluation of ranolazine in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic stable angina: results from the TERISA randomized clinical trial (Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina) // J Am Coll Cardiol. 2013 May 21. Vol. 61 (20). Р. 2038–2045.
13. Morrow D.A., Scirica B.M., Karwatowska-Prokopczuk E., Skene A., McCabe C.H., Braunwald E.; Evaluation of a novel anti-ischemic agent in acute coronary syndromes: design and rationale for the Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-elevation acute coronary syndromes (MERLIN)-TIMI 36 trial // Am Heart J. 2006. Vol. 151. 1186.e1–1186.e9.
14. Antzelevitch C., Burashnikov A., Sicouri S. Electrophysiologic basis for the antiarrhythmic actions of ranolazine // Heart Rhythm. 2011 Aug. Vol. 8 (8). Р. 1281–1290.
15. Dorian P., Pinter A., Mangat I. et al. The effect of vernakalant (RSD1235), an investigational antiarrhythmic agent, on atrial electrophysiology in humans // J Cardiovasc Pharmacol. 2007 Jul. Vol. 50 (1). Р. 35–40.
16. Sossalla S., Kallmeyer B., Wagner S., Mazur M. et al. Altered Na+ currents in atrial fibrillation: Effects of ranolazine on arrhythmias and contractility in human atrial myocardium // J Am Coll Cardiol. 2010. Vol. 55. Р. 2330–2342.
17. Murdock D.K., Overton N., Kersten M., Kaliebe J., Devecchi F. The effect of ranolazine on maintaining sinus rhythm in patients with resistant atrial fibrillation // Indian Pacing Electrophysiol J. 2008 Aug 1. Vol. 8 (3). Р. 175–181.
18. Murdock D.K., Kersten M., Kaliebe J., Larrain G. The use of oral ranolazine to convert new or paroxysmal atrial fibrillation: a review of experience with implications for possible "pill in the pocket" approach to atrial fibrillation // Indian Pacing Electrophysiol J. 2009 Sep 1. Vol. 9 (5). Р. 260–267.
19. Miles R.H., Passman R., Murdock D.K. Comparison of effectiveness and safety of ranolazine versus amiodarone for preventing atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting // Am J Cardiol. 2011 Sep 1. Vol. 108 (5). Р. 673–676.
20. Schotten U., Verheule S., Kerfant B.G., Greiser M. Enhanced late Na+ currents in atrial fibrillation new drug target or just an epiphenomenon?// J Am Coll Cardiol. 2010 May 25. Vol. 55 (21). Р. 2343–2345.
21. Wang P., Fraser H., Lloyd S.G., McVeigh J.J., Belardinelli L., Chatham J.C. A comparison between ranolazine and CVT-4325, a novel inhibitor of fatty acid oxidation, on cardiac metabolism and left ventricular function in rat isolated perfused heart during ischemia and reperfusion // J Pharmacol Exp Ther. 2007 Apr. Vol. 321 (1). Р. 213–220.
22. Lemoine M.D., Duverger J.E., Naud P., Chartier D., Qi X.Y., Comtois P., Fabritz L., Kirchhof P., Nattel S. Arrhythmogenic left atrial cellular electrophysiology in a murine genetic long QT syndrome model // Cardiovasc Res. 2011 Oct 1. Vol. 92 (1). Р. 67–74.
23. Burashnikov A., Sicouri S., Antzelevitch C. et al. Synergistic effect of the combination of dronedarone and ranolazine to suppress atrial fibrillation // Heart Rhythm. 2010. Vol. 56 (15). Р. 1216–1224.
24. Kowey P.R. HARMONY: Ranolazine, dronedarone combination reduced AF burden. Presented at: Heart Rhythm Society Annual Scientific Sessions; May 7-10, 2014; San Francisco.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak