Место β–адреноблокаторов в современных рекомендациях лечения ХСН

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 21.02.2013 стр. 189
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Жиров И.В. Место β–адреноблокаторов в современных рекомендациях лечения ХСН // РМЖ. 2013. №4. С. 189

Внедрение в начале третьего тысячелетия в практику тромболитической терапии, кардиоинтервенционных процедур, разработка новых способов хирургического лечения сердечно–сосудистых заболеваний позволили значительно изменить структуру заболеваемости и смертности, значимо улучшить прогноз в различных группах пациентов. Это отразилось на снижении смертности от кардиоваскулярных причин и, как следствие, на увеличении ожидаемой продолжительности жизни. Вместе с тем на этой карте по–прежнему остаются «белые пятна», требующие подробного изучения [1]. К их числу относится и проблема хронической сердечной недостаточности (ХСН).

В нашей стране получение полных статистических отчетов по поводу ХСН является чрезвычайно сложной задачей, т.к. при выписке из стационара или летальном исходе кодируется основное заболевание, а не ХСН [2,3]. Имеющиеся данные мы можем получить лишь из специальных эпидемиологических исследований [4]. В декабре 2008 г. на IX ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности были представлены результаты 9–летнего наблюдения пациентов, включенных в крупнейшее эпидемиологическое исследование ЭПОХА–ХСН [5]. Согласно полученным результатам, диагноз ХСН выставлен 7,28% всех граждан Российской Федерации, т.е. 9,5 млн человек. При этом ХСН наиболее тяжелой степени, т.е. III–IV ФК, страдает 2,1% населения (2,7 млн человек). Данные о выживаемости пациентов с ХСН свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе. Ни один из пациентов, включенных в исследование ЭПОХА в 1998 г., не дожил до этапа сбора 9–летних данных [5].
Таким образом, проблема ХСН является чрезвычайно актуальной задачей современной кардиологии во всем мире. Не претендуя на полноту охвата картины, нам хотелось бы остановиться на наиболее важных аспектах лечения ХСН, детерминирующих клинические исходы у данных групп пациентов.
Современная фармакотерапия ХСН включает в себя хорошо изученные и рекомендованные группы лекарственных средств: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, β–адреноблокаторы, диуретики, сердечные гликозиды, антагонисты рецепторов к альдостерону.
Самую неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу представляют β–адреноблокаторы. Несмотря на полученные во многих крупных исследованиях очевидные доказательства того, что β–блокаторы увеличивают продолжительность жизни у больных с систолической ХСН, эти препараты по–прежнему недостаточно широко назначаются больным. Виной тому является распространенное мнение о многочисленных противопоказаниях к назначению β–блокаторов и трудностях на начальных этапах их назначения и в процессе титрования дозы. Многие практикующие врачи считают, что β–блокаторы могут назначаться небольшому проценту пациентов, и лишь некоторые из них будут хорошо переносить лечение и получат пользу от их назначения.
Патоморфоз ХСН, наблюдаемый в последние годы, во многом связан с изменением этиологических причин формирования данного синдрома. Классики отечественной и зарубежной медицины имели дело преимущественно с пациентами, страдающими коронарной болезнью сердца, зачастую перенесшими какие–либо сердечно–сосудистые события. Соответственно, в клинической картине ведущими являлись признаки систолической дисфункции левого желудочка [6,10]. Лечебно–диагностические алгоритмы ведения ХСН в данной группе проверены временем и основаны на серьезной доказательной базе, полученной в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях [7–9].
В рекомендациях по диагностике и лечению ХСН, выпущенных в мае 2012 г. Европейским обществом кардиологов, четко говорится о том, что все данные, касающиеся лечения пациентов с ХСН и сохранной систолической функцией, имеют невысокий уровень доказательности. Ни один из лекарственных препаратов на настоящий момент не доказал своего влияния на смертность именно у этой подгруппы больных с ХСН. Таким образом, если мы стоим на позициях доказательной медицины, то можем говорить о лечении лишь систолической ХСН [7].
Немного спорным, но тем не менее практически важным является разделение всех пациентов с ХСН на клинические сценарии. Это важно для того, чтобы сразу после диагностики можно было назначить грамотную полноценную терапию, направленную как на снижение смертности, так и на улучшение клинической симптоматики.
Наиболее часто встречающийся тип пациентов с ХСН в России (около 80%) – это пациент с неэффективно леченной АГ, имеющий сердцебиение, одышку, слабость. У него редко определяются отеки, чаще имеется пастозность нижних конечностей, перебои в работе сердца, кашель. При обследовании чаще всего находят диастолическую дисфункцию левого желудочка [11].
На втором месте по частоте – пациент с неэффективно леченной АГ, имеющий сердцебиение, одышку, слабость. У него редко определяются отеки, чаще имеется пастозность нижних конечностей, перебои в работе сердца, кашель. У таких больных выявляется систолическая или смешанная дисфункция левого желудочка [11].
И, наконец, самая малочисленная, но наиболее часто госпитализируемая категория пациентов – с длительным анамнезом АГ, ХСН, перенесенными ОИМ и/или ОНМК. Характерно самостоятельное снижение АД с быстрым формированием выраженных клинических симптомов декомпенсации. В лечении таких больных важно учитывать не только достижения доказательной медицины, но и индивидуальные клинические особенности, часто быстро меняющиеся даже в течение короткого периода времени [11].
Практически очень важным является вопрос об уровнях АД у пациентов с ХСН. Как известно, комплексная терапия ХСН подразумевает назначение нескольких групп гемодинамически значимых препаратов. По результатам исследования ЭПОХА–ХСН (рис. 1), более чем у 55% больных ХСН уровень систолического АД выше 160 мм рт. ст. Это говорит о том, что этим больным должна быть назначена комплексная терапия, основанная на современных рекомендациях. Лишь у 2% пациентов систолическое АД меньше 110 мм рт.ст., т.е. в реальной практике таких пациентов гораздо меньше, чем это представляется [11].
Таким образом, эффективная антигипертензивная терапия является ключевым звеном предотвращения возникновения ХСН с нарушением диастолической функции или уменьшения степени прогрессирования данного симптомокомплекса.
Улучшение течения ХСН при применении β–блокаторов (пропранолола и алпренолола) впервые было описано F. Waagstem в 1975 г. [12]. В настоящее время при ХСН рекомендованы следующие β–адреноблокаторы: карведилол, бисопролол, небиволол и метопролола сукцинат [7,9].
Все имеющиеся на настоящий момент рекомендации к числу базовых групп в лечении ХСН относят ингибиторы АПФ и β–блокаторы. Эти средства имеют наивысший класс рекомендаций и уровень доказательности [7–9]. Почему β–блокаторы имеют такой высокий уровень? Это связано с тем, что их действие на организм пациента с ХСН вызвано не столько отрицательным инотропным действием, сколько устранением патогенетических механизмов формирования ХСН. Эти теоретические предпосылки обязательно должны были проявиться в клинических исследованиях (рис. 2). И действительно, снижение самой жесткой конечной точки – общей смертности, при применении β–адреноблокаторов превышало аналогичные показатели для ингибиторов АПФ: для карведилола – 35%, для бисопролола (Конкора) и метопролола сукцината – 34%. Обязательно следует отметить, что все эти впечатляющие результаты, позволяющие говорить о том, что β–блокаторы в настоящее время являются самыми эффективными препаратами в отношении влияния на прогноз при ХСН, получены при применении оригинальных препаратов. Ни один из существующих в Российской Федерации дженерических β–блокаторов не изучался в отношении их влияния на смертность.
Однако необходимо подчеркнуть, что в обычных клинических ситуациях β–адреноблокаторы должны применяться только «сверху» (т.е. дополнительно к иАПФ) и впервые не назначаться пациентам с декомпенсацией клинического состояния. Т.е. мы назначаем пациенту ингибитор АПФ, доводим его до целевых значений и только тогда добавляем
β–блокатор [8,9]. Однако такой искусственный подход сразу вызывает массу вопросов, и первый из них: а по каким причинам умирают пациенты с ХСН? В настоящее время основная причина смерти пациентов с ХСН – не декомпенсация систолической дисфункции, а внезапная смерть, генез которой связан с возникновением желудочковых аритмий (рис. 3). Соответственно, если у нашего пациента есть высокий риск возникновения таких аритмий – перенесенный инфаркт миокарда, тахикардия и др., можем ли мы оставлять его без протекторной терапии? Ведь ингибиторы АПФ не обладают собственно антиаритмогенным потенциалом.
И действительно, таким пациентам мы должны сразу назначить β–адреноблокатор. Т. е. начальная терапия не ингибитора АПФ. Но здесь крайне важно представлять себе, что такая начальная монотерапия возможна с применением только одного β–блокатора – оригинального бисопролола (Конкор). В Национальных рекомендациях по ХСН буквально говорится следующее: «...Вместе с тем, можно начать терапию с β1 селективного β–адреноблокатора бисопролола с последующим присоединением иАПФ (степень доказательности В)» [9].
С чем это связано? Единственным исследованием, в котором происходило сравнение начальной терапии
β–блокатором и ингибитором АПФ, было CIBIS III. В нем было продемонстрировано преимущество Конкора над оригинальным эналаприлом по влиянию на жесткие конечные точки – выживаемость. Уменьшение риска смертности в течение 6 мес. составило 28%! (рис. 4).
При более длительном наблюдении (средний срок
18 мес.) также было показано преимущество Конкора. Иначе говоря, такой выраженный и достоверный успех начальной монотерапии прослеживался на протяжении длительного времени!
Такие благоприятные эффекты были достигнуты за счет снижения частоты внезапной смерти (основной причины смертности у пациентов с ХСН) почти вдвое, они проявлялись при приеме более 5 мг бисопролола в сутки, что необходимо учитывать для выбора дозы препарата в реальной клинической практике. Особо необходимо подчеркнуть, что применение других β–адреноблокаторов (кроме Конкора) до ингибиторов АПФ не показано, т.к. отсутствуют доказательства преимущества такой терапии, т.е. дополнительным клиническим благоприятным эффектом бисопролола является возможность его применения сразу же после установления диагноза ХСН и, таким образом, способность предотвращать основную причину смерти сразу, не дожидаясь назначения всей комплексной терапии.
Т.к. β–блокаторы в настоящий момент являются наиболее эффективным классом лекарственных средств при ХСН в отношении снижения смертности, отказ от их применения уменьшает шансы пациента на благоприятный исход. Как же избежать возможного развития неблагоприятных эффектов терапии β–блокаторами? В Национальных рекомендациях по ХСН на эту тему постулируется, что «…Лечение β–АБ при ХСН должно начинаться осторожно. Дозы увеличиваются медленно (не чаще 1 раза в 2 нед., а при сомнительной переносимости и чрезмерном снижении АД – 1 раз в мес.) до достижения оптимальной, указанной как терапевтическая. При сомнительной переносимости периоды титрования составят промежутки по 4 нед., и оптимальная доза будет достигнута лишь к 24–й нед., т.е. через полгода после начала терапии. Спешка при титровании дозы β–АБ больным ХСН не нужна» [9].
Следует отметить, что наибольшая эффективность
β–блокаторов зафиксирована не только по результатам клинических исследований. В крупном регистре IMPROVE–HF, куда включались пациенты из реальной клинической практики, отмечена именно эта группа средств (рис. 5).
D. Katritsis и соавт. [13] провели двойное слепое клиническое исследование, в котором сравнивали карведилол и бисопролол в отношении их способности поддерживать синусовый ритм после успешной кардиоверсии у пациентов с ФП. 90 пациентов с ФВЛЖ менее 35% после кардиоверсии по поводу ФП (>7 сут.) рандомизировались в группу карведилола (12,5–25 мг 2 раза/сут., n=43) или бисопролола (5–10 мг 1 раз/сут., n=47). Пациенты обследовались на 1,3,6 и 12 мес. исследования. Рецидив ФП возник у 17 (32%) пациентов в группе карведилола и 23 (46%) больных в группе бисопролола. Однако различия между двумя режимами терапии не были статистически значимыми. Таким образом, оба препарата оказывали сходный эффект в отношении профилактики рецидивов ФП.
Применение препаратов из группы β–блокаторов имеет целый ряд противопоказаний. К числу наиболее частых причин, ведущих к отказу от такой терапии, относится наличие у пациента хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Следует отметить, что этот диагноз сам по себе не является поводом для отказа от назначения β–адреноблокаторов. В Национальных рекомендациях (третий пересмотр, 2009) об этом говорится следующим образом: «наличие хронического бронхита, осложняющего течение ХСН, не является абсолютным противопоказанием к назначению β–блокаторов. Во всех случаях необходимо сделать попытку к их назначению, начиная с малых доз и придерживаясь медленного титрования. Лишь при обострении симптомов бронхообструкции на фоне лечения β–АБ от их применения придется отказаться. Средством выбора в такой ситуации является использование высокоселективного β1–блокатора бисопролола (степень доказательности С)» [9]. Таким образом, у нас есть и препарат для такого больного (селективный β–блокатор бисопролол), и рекомендации, подробно описывающие алгоритмы применения такой терапии у пациентов с ХСН и сочетанной патологией. К сожалению, определенные мифы и психологические опасения приводят к тому, что ряд пациентов с ХСН не получают высокоэффективной и рекомендованной терапии β–блокаторами, а в случае их назначения также наблюдаются серьезные ошибки, связанные с выбором средства и его дозы.
В Российской Федерации проблеме назначаемости препаратов разных групп пациентов с ХСН был посвящен ряд проектов, объединенных под названием ЭПОХА [14,15]. В проекте ЭПОХА–ХСН были получены следующие данные: β–блокаторы назначаются лишь 14% пациентов, диуретики – 14%, ингибиторы АПФ – 37,2%, сердечные гликозиды – 7%, блокаторы альдостерона – 0,8% больных. В исследовании ЭПОХА–О–ХСН, в котором изучалось качество амбулаторной помощи больным с ХСН, показано, что 75% пациентов получают ингибиторы АПФ, 57,8% – β–блокаторы, 41,5% –диуретики, 5,8% – сердечные гликозиды [14,15].
 С целью определения безопасности использования
β–блокаторов в отношении копулятивной функции изучали данные 131 пациента, которые получали один из трех
β–блокаторов – бисопролол, метопролол или атенолол. Использованные методы включали: суточное мониторирование ЭКГ и АД, анкетирование больных (шкала МКФ (мужской копулятивной функции)), допплеровское исследование кровотока в пенильной артерии. Результаты исследования показали, что бисопролол является более эффективным и безопасным препаратом, чем атенолол и метопролол, и в отличие от них не влияет на половую функцию мужчины, а по ряду показателей способен ее повышать [16].
 В настоящее время сахарный диабет рассматривают как один из основных факторов риска СН. Риск развития СН при сахарном диабете у мужчин составляет 16%, у женщин – 18%. Эпидемиологические, патоморфологические и клинические данные свидетельствуют о наличии специфического диабетического поражения миокарда, часто называемого «диабетической кардиомиопатией». Патогенез данного состояния неясен, возможные механизмы развития включают в себя артериальную гипертензию на фоне измененного метаболизма, повышения окисления свободных жирных кислот и снижения утилизации глюкозы [17]. В настоящее время имеется недостаточное количество проспективных данных, чтобы надежно сравнить способность разных ББ вызывать СД. В указанных выше обзорах упоминается недостаточная по числу выборка больных для сравнения разных БАБ. Однако хорошо известно, что метаболизм глюкозы, т.е. гликогенолиз, глюконеогенез и секреция инсулина регулируются главным образом через β2–рецепторы. Высокоселективный к β1–рецепторам бисопролол в краткосрочных исследованиях не оказывал какого–либо влияния на метаболизм углеводов (глюкозы). Бисопролол не влиял на уровни глюкозы и HbA1c и на глюкозурию у больных АГ с СД 2 типа. На фоне применения бисопролола не требовалось дополнительного контроля уровня глюкозы или коррекции дозы пероральных антидиабетических препаратов. Препарат так– же не влиял на изменение концентрации глюкозы и инсулина в тесте переносимости внутривенного введения глюкозы у больных АГ с СД и без СД и существенно не влиял на стимулируемую через β2–рецепторы (путем инфузии тербуталина) гипокалиемию и гипергликемию у здоровых добровольцев. Также бисопролол не влиял на чувствительность здоровых добровольцев к инсулину (в тесте с фиксацией уровня глюкозы в крови). Существуют серьезные аргументы в пользу того, что повышенная частота развития СД, наблюдавшаяся преимущественно при применении умеренно селективного к β1–рецепторам атенолола, может отсутствовать при применении значительно более селективного β1–блокатора бисопролола. Однако следует признать, что для него отсутствуют подтверждающие данные долгосрочных наблюдений (как, впрочем, и обратные данные).
Таким образом, дополнительные фармакодинамические эффекты, особенности метаболизма и доказательная база свидетельствуют в пользу того, что β–адреноблокатор бисопролол (Конкор) может рекомендоваться в качестве препарата выбора при большинстве клинических состояний, ассоциированных с ХСН.

Рис. 1. Уровень АД у больных ХСН в Российской Федерации (по данным исследования Эпоха–ХСН) [11]
Рис. 2. Влияние β–блокаторов на летальность у пациентов с ХСН (адапт. по С.Н. Терещенко)
Рис. 3. Причины смерти пациентов с ХСН
Рис. 4. Выживаемость после курса монотерапии по результатам исследования CIBIS III
Рис. 5. Сравнение влияния различных способов лечения на снижение общей смертности у пациентов с ХСН в регистре IMPROVE–HF

Литература
1. Heart Stroke and Disease Statistics. Update 2010. Доступно на http://www.americanheart.org/ downloadable/heart/1265665152970DS– 3241%20HeartStrokeUpdate_2010.pdf
2. Российский статистический ежегодник–2010. Доступно на http://www.gks.ru/bgd/regl/ b10_13/Main.htm
3. Никулина Н.Н., Якушин С.С., Бойцов С.А. и др. Проблемы статистической регистрации смертности от ХСН в Российской Федерации. Тезисы III конгресса ОССН «Сердечная недостаточность – 2008». – С. 53
4. Фомин И. В., Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА–ХСН // Сердечная недостаточность. – 2006. – Т. 7, № 3 – С. 112–115.
5. Фомин И.В. Результаты 9–летнего наблюдения больных, включенных в эпидемиологическое исследование хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – ЭПОХА–ХСН. Тезисы III конгресса ОССН «Сердечная недостаточность –2008». – С. 8.
6. Агеев Ф.Т. Диастолическая сердечная недостаточность: 10 лет знакомства // Сердечная недостаточность. – 2010. – Т. 11. – №1(57). – С. 69–76.
7. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. P. 1787–1847.
8. Focused Update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults. Circulation. 2009. Vol. 119. P. 1977–2016.
9. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр), 2009 // Сердечная недостаточность. – 2010.–Т. 11, № 1 (57), pdf.
10. Sanderson J.E. Heart failure with a normal ejection fraction // Heart. 2007. Vol. 93. P. 155–158.
11. Мареев В.Ю. и др. Эпоха–ХСН // Сердечная недостаточность. – 2011. – Т. 12, № 5. – С. 254–262.
12. Waagstem F., Hjalmarson A., Vagnauskas E., Wallentin 1. Effect of chronic beta–adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy // Heart. 1975. Vol. 37. P. 1022–1036.
13. Katritsis D., Panagiotakos D., Karvouni E. et al. Comparison of effectiveness of carvedilol versus bisoprolol for maintenance of sinus rhythm after cardioversion of persistent atrial fibrillation // Am. J. Cardiol. 2003. Vol. 92. P. 1116–1119.
14. Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю. и др. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА–О–ХСН) // Сердечная недостаточность. – 2004. – T. 5 (1). – C. 4–7.
15. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Фомин И.В. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА–ХСН // Сердечная недостаточность. – 2006. – № 7 (1). – С. 112–115.
16. Верткин А.Л. Клиническая эффективность и влияние β–адреноблокаторов на копулятивную функцию у больных с артериальной гипертензией // Кардиология. – 2002. – № 9. – С. 39–42.
17. Solang L., Malmberg K., Ryden L. Diabetes mellitus and congestive heart failure: further knowledge needed // Eur. Heart. J. 1998. Vol. 20. P. 789–795.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak