Место антагонистов рецепторов ангиотензина II в терапии артериальной гипертензии у пациентов с полипатией

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 30.11.2011 стр. 1581
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Вёрткин А.Л., Скотников А.С. Место антагонистов рецепторов ангиотензина II в терапии артериальной гипертензии у пациентов с полипатией // РМЖ. 2011. №26. С. 1581

Согласно данным ВОЗ, ведущими причинами смерти в Российской Федерации являются инсульт (14,6%) и ишемическая болезнь сердца (13,4%), кроме того, 2,1% смертей составляет комбинация этих патологий. В отношении артериальной гипертонии (АГ) Росстат приводит данные, из которых следует, что повышенные цифры артериального давления (АД) имеют место у 30 млн наших соотечественников, что составляет 21% от общего населения страны. При этом официальная статистика учитывает только показатель обращаемости или результаты диспансеризации населения. К сожалению, на практике дела обстоят значительно хуже. А существует ли связь между АД и частотой развития кардиоваскулярных катастроф, от которых погибает так много людей?

С этой целью в одном из крупных многопрофильных стационаров скорой медицинской помощи Москвы было проанализировано 3239 протоколов аутопсий за 3 последние года. По окончании проведения исследования было констатировано, что на долю заболеваний сердечно–сосудистой системы (ССЗ) приходится почти 50% всех причин летальных исходов, при которых в 96% случаев выявлены клинические и морфологические признаки длительного повышения АД (рис. 1), по поводу которого у подавляющей массы больных не было подобрано адекватной гипотензивной терапии [Верткин А.Л., Скотников А.С., 2008].
Кроме того, авторами было обнаружено, что артериальная гипертензия при остром инфаркте миокарда встречается в 85%, при постинфарктном кардиосклерозе – в 67%, при остром нарушении мозгового кровообращения – в 95%, а при сочетании инфаркта и инсульта – в 91% случаев. Однако артериальная гипертензия не только является уделом больных с кардиоваскулярной патологией, но довольно часто встречается при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (83%) и при сахарном диабете (СД) 2–го типа (89%), а также в 72% случаев становится причиной хронической почечной недостаточности (ХПН). При этом артериальная гипертензия является хронической фоновой патологией, утяжеляющей общее состояние пациентов, одновременно страдающих целым спектром соматической патологии, которая объединена в понятие полипатии. Частота встречаемости полипатии составляет около 33%, а наиболее частой является полипатия, включающая в себя 3–4 нозологии (табл. 1) [Верткин А.Л., Скотников А.С., 2008].
Так, у пациентов с артериальной гипертензией, умерших от острого инфаркта миокарда, выявлено, что в 10% случаев заболевание сочеталось с ХОБЛ, в 27% случаев с новообразованиями различных локализаций и в 34% случаев с доброкачественной гиперплазией пред­стательной железы (ДГПЖ; рис. 2).
Подобная картина наблюдалась и у пациентов с инфарктом головного мозга. Лишь 14% из них не имели кроме основного заболевания и АГ, других патологий. Остальные больные страдали СД 2–го типа (14%), ХОБЛ (26%), ДГПЖ (21%) [Верткин А.Л., Скотников А.С., 2008].
Таким образом, можно сделать ряд промежуточных выводов:
•  все сосудистые негативные прогнозы ассоциированы с артериальной гипертензией;
•  частота АГ и острых сосудистых событий взаимосвязаны между собой;
•  осознать и документировать эти факты, а также обра­зовывать врачей на их основании помогает мор­фология;
•  разнообразная патология больных с артериальной гипертензией свидетельствует о трудности в выборе нужного гипотензивного препарата.
Патогенетические механизмы
стойкого повышения артериального давления
Механизмы развития артериальной гипертензии весьма разнообразны. Следует подчеркнуть этиологическую и патогенетическую полифакторность этого заболевания и уяснить, что оно развивается вследствие взаимодействия генетических факторов и факторов внешней среды на фоне дисбаланса основных прессорных и депрессорных систем организма. Более подробно рассмотрим прессорные агенты системы контроля АД.
Повышенная активность
симпато–адреналовой системы (САС)
Повышенная активность САС является важным патогенетическим фактором первичной артериальной гипертензии и способствует ее становлению. Активация симпатической нервной системы в определенной мере может быть обусловлена воздействием стрессовых факторов и малоподвижным образом жизни. Большое значение в развитии ее гиперактивности имеют генетические факторы, курение, постоянное потребление высококалорийной диеты. Определенная роль в активации симпатической нервной системы принадлежит также и нарушению центрального контроля вегетативной нервной системы. Активация САС не только способствует повышению АД и стабилизации в последующем артериальной гипертензии, но и оказывает другие неблагоприятные воздействия на сердечно–сосудистую систему, играя одну из ключевых ролей в развитии нарушений сердечного ритма и увеличении риска внезапной смерти.
Повышенный тонус симпатической нервной системы сопровождается нарастанием дислипопротеинемии и благоприятствует развитию ишемической болезни сердца (ИБС). Гиперактивность симпато–адреналовой системы приводит не только к вазоконстрикции, но и к инсулинорезистентности, которая выявляется более чем у 50% пациентов с гипертензией. Именно она, в свою очередь, повышая тонус симпатической нервной системы, ведет к прогрессированию атеросклероза, артериальной гипертензии, развитию СД 2–го типа и дислипидемии (рис. 3).
Высокая активность симпатической нервной системы стимулирует высвобождение в почках ренина и вызывает активацию всей ренин–ангиотензин–альдостероновой системы, что приводит к росту общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), задержке ионов натрия и молекул воды и, в конечном итоге, повышению АД.
Гиперактивность ренин–ангиотензин–
альдостероновой системы (РААС)
В настоящее время повышенная активность РААС, как циркулирующей в крови, так и тканевой, считается важнейшим фактором патогенеза артериальной гипертензии и атеросклероза. РААС – это сложно организованная гормонально–ферментативная система, в которую вовлечены практически все органы и ткани организма.
Так, в печени идет активный синтез α2–глобулина ангиотензиногена. В гранулярных клетках юкстагломерулярного аппарата почек в ответ на снижение внутрипочечного давления, сниженную доставку ионов натрия и хлора, а также гипоксию активно вырабатывается протеолитический фермент ренин, который, выходя в системный кровоток, взаимодействует с ангиотензиногеном, приводя к образованию другого пептида – ангиотензина I. Последний не обладает биологической прессорной активностью, являясь лишь предшественником активного ангиотензина II – главного звена РААС.
Данное превращение осуществляется под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), накапливаемого в огромных количествах в сосудах легких. Ангиотензин II, кроме мощного вазоконстрикторного эффекта, также воздействует на органы–мишени, в которых расположены рецепторы к нему (эндотелий сосудов, сердце, почки, печень, головной мозг и надпочечники), приводя к ремоделированию сосудов, гипертрофии миокарда, миокардиофиброзу, нефроангиосклерозу, усилению синтеза альдостерона и т.д.
Именно поэтому, кроме АГ, ренин–ангиотензин–альдостероновая система также играет роль в патогенезе ишемической болезни сердца, хронической сердечной (ХСН) и почечной недостаточности (рис. 4).
Но превращение ангиотензина I в ангиотензин II под воздействием АПФ идет лишь в системном кровотоке, в тканях же оно осуществляется посредством ферментов химазы и CAGE (химостатинчувствительный ангиотензин–II генерирующий фермент), более того, ферменты катепсин G, эластаза и тонин позволяют синтезировать ангиотензин II непосредственно из ангиотензиногена, минуя этап его взаимодействия с ренином (рис. 5).
Именно химазным, независимым от АПФ путем образования ангиотензина II обусловлены длительные эффекты РААС, приводящие к развитию патологических процессов в органах и тканях, которые не могут быть полностью нивелированы только приемом лекарственных препаратов ингибирующих АПФ.
Na+–зависимый механизм
Между РААС и секрецией альдостерона клубочковой зоной надпочечников существуют тесные взаимоотношения. Альдостерон – гормон, участвующий в контроле АД посредством регуляции гомеостаза калия, натрия и объема внеклеточной жидкости. Циркуляторные эффекты альдостерона начинают проявляться лишь спустя несколько часов и достигают максимума через несколько дней. Действие альдостерона в основном локализовано в дистальных отделах почечных канальцев и собирательных трубочках. Под влиянием альдостерона, усиливающего канальцевую реабсорбцию катионов нат­рия, анионов хлора и воды, а также канальцевую экскрецию катионов калия повышается гидрофильность тканей, что способствует переходу в них из сосудистого русла жидкости и ионов натрия, увеличению объема циркулирующей крови и повышению АД. Кроме того, альдостерон повышает чувствительность гладких мышц сосудов к вазоконстрикторным агентам, усиливая действие ангиотензина II, а также увеличивает количество ангиотензиновых рецепторов в сердечно–сосудистой системе, потенцируя эффекты РААС.
Угнетение депрессорной системы
У больных артериальной гипертензией на фоне гиперактивности САС и РААС имеет место снижение активности калликреин–кининовой системы, дисфункция эндотелия с дисбалансом синтеза в нем вазодилатирующих и вазоконстрикторных агентов, а также нарушение депрессорной функции почек, что приводит к прогрессированию заболевания.
Из всего множества химических веществ, для лечения артериальной гипертензии ВОЗ рекомендует лишь несколько групп лекарственных препаратов, а именно: β– и α–адреноблокаторы, диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, антагонисты альдостерона и блокаторы рецепторов ангиотензина II. Любая из них в адекватной дозе и при правильном режиме назначения является одинаково эффективным средством по контролю АД и влиянию на сердечно–сосудистые события и не имеет каких–либо значительных преимуществ (уровень доказательности А).
Сравнение гипотензивных препаратов
Выбирая лекарственное средство для лечения артериальной гипертензии, каждый врач должен помнить о фармакологических особенностях применения этих препаратов в условиях полипатии, а также знать, что на основное звено патогенеза стойкого повышения АД – РААС – влияют лишь три последние группы препаратов. Но при этом антагонисты альдостерона в качестве монотерапии обладают недостаточным гипотензивным эффектом и требуют комбинирования с другими классами гипотензивных препаратов. Однако сочетание их с β–адреноблокаторами, ингибиторами АПФ или сартанами незамедлительно приводит к гиперкалиемии, которая проявляет себя брадикардией, спутанностью сознания, нарушениями сердечного ритма и проводимости и вообще опасна остановкой сердца в фазу диастолы.
Резюмируя вышесказанное, на сегодняшний день существуют лишь две группы лекарственных препаратов, избирательно воздействующих на РААС и обладающих достаточным самостоятельным гипотензивным эффектом, конкурирующих между собой вот уже почти 40 лет, – ингибиторы АПФ (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА, сартаны).
В 1960 г. бразильцем Sergio Ferreiro в яде одной из южно–африканских змей было обнаружено вещество, приводящее укушенных змеей к развитию длительной и порой фатальной артериальной гипотензии, из которого в 1975 г. был синтезирован первый ингибитор АПФ – каптоприл, впервые примененный в клинической практике в 1979 г.
Но вопреки общераспространенному мнению, первым был синтезирован вовсе не ингибитор АПФ, а блокатор ангиотензиновых рецепторов саралазин, который являлся веществом, структурно сходным с ангиотензином II, и действовал как конкурентный ингибитор ангиотензиновых рецепторов.
Безусловно, оба лекарства были несовершенны. Каптоприл вызывал появление сыпи, зуда, протеинурии, нейтропении и сухого кашля, а другие его эффекты оказались похожи на побочные эффекты пеницилламина, что привело к идее найти в двух молекулах одного виновника напастей, которым оказалась сульфгидрильная группа. И в 1980 г. в лаборатории Merck Sharp & Dohme были синтезированы два других трипептида, аналогичные каптоприлу по действию, но не содержащие сульфгидрильную SH–группу: эналаприл и лизиноприл. Саралазин также не получил особого распространения, т.к. мог вводиться только парентерально, продолжительность его действия была слишком мала, а эффект подчас непредсказуем.
Конкуренция иАПФ и сартанов на научном фронте началась в 1987 г., когда в Скандинавии было завершено исследование CONSENSUS, в котором впервые больным с тяжелой сердечной недостаточностью двойным слепым методом против плацебо был назначен эналаприл. Было доказано, что при применении иАПФ степень снижения риска смерти через 6 мес. составила 40%, а к концу первого года – 31%. Именно с этого момента иАПФ стали считаться препаратами, которые могут улучшить выживаемость больных с ХСН (рис. 6).
Самая же уникальная часть истории иАПФ связана с исследованием SOLVD, в которое было включено 6797 пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 35% (рис. 7). У больных с доклинической стадией ХСН, где смертность, по логике вещей, должна быть невысокой, через четыре года кривые смертности разошлись в пользу эналаприла, хотя снижение риска было небольшое и недостоверное.
На протяжении долгого времени иАПФ и сартаны, предназначенные в первую очередь для лечения артериальной гипертензии, шли плечом к плечу, и лишь несколько лет назад иАПФ захватили «пальму первенства», получив более широкое распространение в отечественной фарминдустрии и найдя популярность в среде врачей.
Однако к началу 90–х годов XX в. вновь возрос интерес к синтезу непептидных антагонистов рецепторов ангиотензина, в результате чего был синтезирован второй представитель группы сартанов – лозартан, который и по сей день является широко применяемым препаратом. Он обладал длительным эффектом и применялся перорально, а данный класс лекарственных средств для лечения повышенного АД был признан перспективным. Лозартан являлся имидазоловым, а не пептидным производным, и поэтому стал обладать высокой избирательностью к ангиотензиновым рецепторам.
В настоящее время группа БРА представлена четырьмя подгруппами, различающимися по химической структуре:
•  бифениловые тетразолы (лозартан (Лориста (КРКА)), ирбесартан, кандесартан);
•  небифениловые тетразолы (телмисартан);
•  небифениловые нететразолы (эпросартан);
•  негетероциклические соединения (валсартан).
Для всех сартанов характерен высокий аффинитет (степень сродства) к ангиотензиновым рецептору, превышающий таковую ангиотензина II в тысячи раз, но в этом показателе безоговорочно лидирует лозартан (табл. 2).
Кроме того, лозартан и кандесартан являются пролекарствами и действуют через свои активные метаболиты, образующиеся после превращения в печени. Остальные препараты являются непосредственно активными формами. Напомним, что пролекарство – это химически модифицированная форма лекарственного средства, которая в биосредах в результате метаболических процессов превращается в само лекарственное средство, а значит, тем самым достигается минимизация побочных эффектов, обеспечивается направленная доставка лекарства и гарантируется отсроченность эффекта.
На сегодняшний день обе группы препаратов, влияющих на РААС, входят в национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ. Стоимость их ежемесячного курса лечения практически не отличается. И наконец, как ингибиторы АПФ, так и блокаторы ангиотензиновых рецепторов входят в перечень дополнительного льготного обеспечения граждан. Тем не менее, кроме различия свойств и степени эффективности в отношении снижения АД (табл. 3), принципиальные различия ингибиторов АПФ и сартанов заключаются в их различной переносимости и частоте вызываемых побочных эффектов на другие органы и системы. Именно данные различия позволяют найти каждому из них свою нишу для использования.
Сартаны действуют вне зависимости от возраста, пола, расы, при любом варианте гемодинамики. Почти 15 лет назад было доказано, что БРА значительно реже вызывают гипотензию и коллаптоидные реакции, чем другие классы антигипертензивных препаратов [1].
С целью определения частоты развития сухого кашля у пациентов с артериальной гипертонией и установленной непереносимостью ингибиторов АПФ при терапии лозартаном (блокатор рецепторов ангиотензина), лизиноприлом (ингибитор АПФ) и плацебо было выполнено двойное рандомизированное, плацебоконтролируемое исследование в параллельных группах, в котором приняли участие 100 пациентов из 16 поликлиник США. Пациенты были разделены на 3 группы, первая из которых ежедневно 1 раз/сут. принимала лозартан в дозе 50 мг утром, вторая – лизиноприл 20 мг утром, а третья – плацебо в течение 8 нед.
Основной конечной точкой данного исследования было решено считать возникновение сухого кашля у пациентов, получающих вышеуказанную терапию. На протяжении всего исследования пациенты должны были совершить несколько визитов к своему лечащему доктору, на которых им предлагалось заполнить несколько анкет и опросников в отношении кашля. Вторичной конечной точкой являлась частота возникшего сухого кашля, которая также на каждом визите определялась с помощью специально разработанной визуальной аналоговой шкалы.
Результаты не заставили себя долго ждать, и с первых недель исследования стало ясно, что появление сухого кашля в группе пациентов, принимающих лизиноприл, значительно выше, чем у пациентов, получавших лозартан и плацебо (87,5 против 36,7 и 31,4% соответственно). Кроме того, при применении иАПФ была отмечена более высокая частота развития кашля по сравнению с БРА (9,9 и 3,2% соответственно), что, возможно, приводило и к более частому отказу от лечения иАПФ [2] (рис. 8).
Изучая органопротекторные эффекты гипотензивных препаратов, ученые, принявшие участие в исследовании LIFE [3], выявили, что антигипертензивная терапия лозартаном по сравнению с атенололом приводила к меньшему (на 25%) числу инсультов (рис. 9).
Кроме того, у больных, которые несколько лет лечились именно блокаторами рецепторов ангиотензина, при одинаковой степени снижения АД относительно результатов лечения гипертонической болезни иными классами антигипертензивных препаратов (β–блокаторами, иАПФ) наблюдается дополнительное снижение частоты повторных инсультов, что можно объяснить нейропротекторной гипотезой Fournier, согласно которой стимуляция АТ–рецепторов ведет к улучшению коллатерального кровотока, уменьшению апоптоза нейронов, сужению крупных церебральных сосудов, а следовательно, к защите мозговых сосудов мелкого калибра, наиболее подверженных разрывам [4].
Не следует забывать, что одной из главных мишеней гипертонической болезни являются почки, а нарушение их деятельности представляется скорее следствием заболевания, чем его причиной. Кроме того, считается, что нефросклеротические нарушения могут способствовать прогрессированию гипертонии. Как следствие, в последние годы повсеместно отмечается тенденция к неуклонному росту числа больных, страдающих ХПН, которая в большинстве случаев связана с проявлением осложнений основной соматической патологии, а именно артериолонефросклероза (72%) и диабетической нефропатии (28%). По данным патологоанатомической службы одного из крупных, многопрофильных стационаров Москвы, хроническая почечная недостаточность, встречающаяся в 62% случаев, является наиболее частым смертельным осложнением пациентов старшей возрастной группы [5].
В ряде клинических исследований показано, что лозартан улучшает качество жизни больных артериальной гипертензией (рис. 10). Так в исследовании 76,1% пациентов на терапии лозартаном стали чувствовать себя лучше, чем на предшествующей антигипертензивной терапии [6,7].
Высокая степень аффинитета лозартана в конкурентном ингибировании рецепторов ангиотензина II делает данный лекарственный препарат наиболее предпочтительным, т.к. обеспечивает пролонгацию его эффекта, практически полностью исключает взаимодействие ангиотензина II с рецепторами и минимизирует развитие негативных эффектов ангиотензина II, обеспечивая стабильный дозозависимый гипотензивный эффект данного лекарственного средства [8] (рис. 11).
Таким образом, высокая эффективность в отношении показателей гемодинамики, а также безопасность и значительная приверженность пациентов с мягкой и умеренной АГ к лечению лозартаном, позволяют широко рекомендовать его прежде всего пациентам более молодого возраста с первыми проявлениями АГ в режиме монотерапии.
Вместе с тем, еще 10 лет назад ВОЗ было показано, что на монотерапию отвечают 40–50% больных, в то время, как на комбинированную терапию – более 80% процентов пациентов [WHO, 1999]. Перечень проведенных международных клинических исследований доказал, что для достижения целевого уровня АД, как правило, необходим одновременный прием нескольких препаратов [9].
Упоминая о комбинированной терапии, взявшей в настоящее время верх над монотерапией, нельзя не упомянуть о сочетании 50 или 100 мг лозартана и 12,5 или 25 мг гидрохлоротиазида. Подобная фиксированная комбинация представлена в препаратах Лориста–Н (КРКА) и Лориста–НD (КРКА) соответственно. Комби­нация является наиболее популярной в терапии АГ благодаря высокой гипотензивной эффективности, защите орга­нов–ми­шеней, хорошей безопасности и переносимости, а также привлекательным фармакоэкономическим показателям. Эффективность подобной комбинации в отношении снижения АД доказана в ряде клинических исследований, в которых было показано, что она статистически значимо снижает уровень САД и ДАД, не влияя при этом на частоту сердечных сокращений [10–12].
Каждый терапевт должен помнить, что для эффективного и успешного лечения АГ важно умение пользоваться современными лекарственными препаратами. Памятуя результаты многочисленных исследований, необходимо сформировать некую «нишу» для применения сартанов, которые прежде всего могли бы стать инструментом врача амбулаторного звена здравоохранения. Ведь истинный врач – не тот, кто лишь лечит, а тот, кто способен предупредить болезнь.

Рис. 1. Структура смертности по основному заболеванию
Рис. 2. Коморбидный фон при инфаркте миокарда
Таблица 1. Полипатия в терапевтической клинике
Рис. 3. Активация САС и развитие инсулинорезистентности
Рис. 4. Роль РААС в патогенезе артериальной гипертензии
Рис. 5. Пути превращения ангиотензина II
Рис. 6. Результаты исследования CONSENSUS
Таблица 2. Аффинитет блокаторов рецепторов ангиотензина II
Рис. 7. Результаты исследования SOLVD
Рис. 8. Частота развития побочных эффектов
Таблица 3. Сравнение эффектов сартанов и иАПФ
Рис. 9. Результаты исследования LIFE
Рис. 10. Влияние лозартана на качество жизни больных АГ
Рис. 11. Гипотензивный эффект лозартана

Литература
1. Soffer B.A., Wright J.T. Jr, Pratt J.H., Wiens B., Goldberg A.I., Sweet C.S. Effects of losartan on a background of hydrochlorothiazide in patients with hypertension // Hypertension. 1995 Jul;26(1):112-7.
2. Zorba R., Paster M.D., Duane B., Snavely M.A. et al. Use of losartan in the treatment of hypertensive patients with a history of cough induced by angiotensin-converting enzyme inhibitors. // Clin Therap 1998; 20: 978-989
3. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet, 2002 – 359, P. 995–1003.
4. Ducloux D., Fournier V., Bresson-Vautrin C., Chalopin J.M. Treatment of posttransplant erythrocytosis with losartan // Transplant Proc. 1997 Aug;29(5):2407-8.
5. Вёрткин А.Л., Скотников А.С., Адонина Е.В., Галкин И.В., Звягинцева Е.И., Стахнев Е.Ю. Место блокаторов рецепторов ангиотензина в терапии артериальной гипертензии у пациентов с полипатией // Русский медицинский журнал № 8, 2009
6. Caro J., Vidal J., Vicente J. et al. Sexual dysfunction in hypertensive patients treated with losartan. // J Med Sci, 2001; 321: 336–41
7. Williams G.H. Assessing patient wellness: new perspectives on quality of life and compliance.// Am J Hypertens, 1998; 11: 186–91
8. Spinar J., Vitovec J., Soucek M., Dusek L., Pavlik T. CORD: Comparison of Recommended Doses of ace inhibitors and angiotensin II receptor blockers // Int J Cardiol. 2009 Mar 16
9. Bakris et al., Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group // Am J Kidney Dis. 2000, 36:646-661
10. Bonner G., Smolka W., Jung C., Bestehorn K. Efficacy and safety of losartan 100 mg or losartan 100 mg plus hydrochlorothiazide 25 mg in the treatment of patients with essential arterial hypertension and CV risk factors: observational, prospective study in primary care // Curr Med Res Opin., 2009 Apr; 25(4):981-90
11. Theodoratou D., Maniadakis N., Fragoulakis V., Stamouli E. Analysis of published economic evaluations of angiotensin receptor blockers // Hellenic J Cardiol., 2009 Mar-Apr;50(2):105-18
12. Giles T.D., Bakris G.L., Smith D.H.G., Davidai G., Weber M.A. Defining the antihypertensiveproperties of the angiotensinreceptor blocker telmisartanby a practice–based clinical trial. // Am J Hypertens.– 2003.– 16.– P. 460–466.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak