Место и значение метаболической терапии в лечении ишемической болезни сердца (Предизин – доказательная база)

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №18 от 19.08.2014 стр. 1356
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Елисеева Л.Н., Оранский С.П., Бочарникова М.И. Место и значение метаболической терапии в лечении ишемической болезни сердца (Предизин – доказательная база) // РМЖ. 2014. №18. С. 1356

Основной причиной смерти в современном обществе считают сердечно-сосудистые заболевания, ведущая роль среди которых отводится ишемической болезни сердца (ИБС) [1–3]. Смертность от ИБС в России превышает таковую в развитых странах в 3–9 раз [4, 5], что объясняет особое внимание ученых к проблемам диагностики, профилактики и лечения данного заболевания. В настоящее время на уровне рекомендаций национальных медицинских обществ во всем мире разработаны и внедрены на разных уровнях системы здравоохранения современные методы диагностики всех форм ИБС, имеется обширная доказательная база эффективности предлагаемых методов ее лечения [6, 7]. Все более доступным в нашей стране, наряду с медикаментозной терапией, становится использование таких хирургических методов коррекции коронарного кровотока, как аортокоронарное и маммарно-коронарное шунтирование, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с применением голометаллических стентов, стентов со специальным лекарственным покрытием, с биорастворимым полимером и даже полностью растворимых стентов. Среди медикаментозных воздействий большую эффективность доказали β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), пролонгированные антагонисты кальция (АК), при обязательном применении антиагрегантов и/или антикоагулянтов и дополнительном использовании нитратов [8–10].

Основной причиной смерти в современном обществе считают сердечно-сосудистые заболевания, ведущая роль среди которых отводится ишемической болезни сердца (ИБС) [1–3]. Смертность от ИБС в России превышает таковую в развитых странах в 3–9 раз [4, 5], что объясняет особое внимание ученых к проблемам диагностики, профилактики и лечения данного заболевания. В настоящее время на уровне рекомендаций национальных медицинских обществ во всем мире разработаны и внедрены на разных уровнях системы здравоохранения современные методы диагностики всех форм ИБС, имеется обширная доказательная база эффективности предлагаемых методов ее лечения [6, 7]. Все более доступным в нашей стране, наряду с медикаментозной терапией, становится использование таких хирургических методов коррекции коронарного кровотока, как аортокоронарное и маммарно-коронарное шунтирование, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с применением голометаллических стентов, стентов со специальным лекарственным покрытием, с биорастворимым полимером и даже полностью растворимых стентов. Среди медикаментозных воздействий большую эффективность доказали β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), пролонгированные антагонисты кальция (АК), при обязательном применении антиагрегантов и/или антикоагулянтов и дополнительном использовании нитратов [8–10].

Внедрение указанных выше стандартов лечения ИБС положительно сказалось на ситуации в России. Согласно последним эпидемиологическим исследованиям, за период 2002–2011 гг. отмечено снижение показателей смертности от болезней системы кровообращения как среди мужчин, так и среди женщин во всех субъектах РФ [11–13].
Между тем даже такие высокотехнологичные методы лечения ИБС, как хирургическое вмешательство, значительно улучшая качество жизни, не продлевают ее и не освобождают от приема медикаментов.
Впечатляющими оказались результаты 5-летнего наблюдения 2287 больных со стабильной стенокардией напряжения на фоне выраженного стеноза коронарных артерий (исследование COURAGE – Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation), показавшего снижение частоты приступов стенокардии в раннем периоде после ЧКВ и отсутствие существенного отличия от пациентов только с медикаментозным лечением через 5 лет. Показано также, что ЧКВ существенно не влияет на риск возникновения опасных для жизни коронарных катастроф и смертности у большинства пациентов, за исключением больных в раннем постинфарктном периоде (субанализ исследования DANAMI – DANish Acute Myocardial Infarction study) [14, 15]. Поэтому в настоящее время реваскуляризация и медикаментозная терапия рассматриваются не как конкурирующие технологии, а как взаимодополняющие методы лечения.

Арсенал антиангинальных препаратов гемодинамического действия расширился, но все равно остается ограниченным. К фармакологическим агентам, улучшающим метаболизм миокарда в момент ишемии и в пост­ишемический период посредством воздействия на гемодинамику, относятся β-адреноблокаторы, иАПФ, АК, нитраты [16–20]. Неоспоримая польза доказана в отношении длительного применения статинов, независимо от уровня холестерина крови, возраста пациентов, тяжести ишемии [21–25].

Закономерно возникает вопрос о возможности дополнительных универсальных воздействий с целью улучшения выживаемости тканей в условиях гипоксии. Определенной предпосылкой к развитию этого нового пути цитомиокардиальной протекции стало изучение механизмов адаптации к гипоксии. Раньше клиницисты рассматривали 2 основных следствия ишемии миокарда: при длительной тяжелой ишемии миокарда – необратимое повреждение с клиническим проявлением в виде инфаркта миокарда (ИМ); при кратковременном периоде ишемии – быстрое и полное восстановление функции миокарда, т. е. обратимое ишемическое повреждение с клиническим проявлением в виде приступов стенокардии. В середине 1970-х гг. экспериментально были описаны еще 2 исхода ишемии миокарда, имеющие прямое отношение к клинике ИБС: при тяжелой острой ишемии миокарда – пролонгированная дисфункция миокарда с последующим возвратом нормальной сократительной функции («оглушение миокарда» (myocardial stunning)); при хронической ишемии миокарда – стойкое снижение функции левого желудочка («гибернация миокарда» (myocardial hibernation)) [26–29]. В настоящее время рассматривается также особое кардиопротективное состояние миокарда в отношении развития эпизодов ишемии у больных ИБС – прекондиционирование (ischemic preconditioning) [30–35].

Все эти данные позволяют сегодня говорить о том, что, несмотря на наличие выраженного атеросклеротического поражения коронарных артерий и уменьшенной перфузии, тяжесть и последствия ишемии миокарда в значительной мере определяются не столько гемодинамическими изменениями, сколько развивающимися при этом тканевыми повреждениями. Поэтому в клинической практике наряду с препаратами, воздействующими на гемодинамические параметры, все большее внимание уделяется средствам, влияющим на клеточный метаболизм ишемизированного миокарда [36, 37].
Энергетический гомеостаз кардиомиоцитов в условиях нормальной оксигенации обеспечивается благодаря утилизации свободных жирных кислот (СЖК) – до 67%, глюкозы (17,9%) и молочной кислоты (16,5%). В процессе метаболизма они преобразуются в ацетил-СоА и подвергаются окислению в митохондриях с образованием СО2 и Н2О. Образовавшаяся энергия депонируется в макроэргических связях аденозинтрифосфата (АТФ) и расходуется в процессе сокращения кардиомиоцитов. Полное обновление внутриклеточных запасов АТФ происходит каждые 10–15 с. При нагрузке энергетические потребности кардиомиоцитов удовлетворяются за счет возрастания утилизации жиров и лактата через ФАД-зависимый (ФАД – флавинадениндинуклеотид) участок цикла Кребса. Развитие ишемии резко меняет метаболизм кардиомиоцитов. Снижение их оксигенации вызывает угнетение аэробного синтеза АТФ. Компенсаторная активация быстрого метаболического кластера митохондрий сдерживается нарастающим торможением активности фермента сукцинатдегидрогеназы продуктом утилизации янтарной кислоты – оксалоацетатом. Падение запасов АТФ восполняется усилением захвата глюкозы и быстрым истощением запасов гликогена. На последующих этапах синтез АТФ происходит благодаря активации гликолиза. В результате накапливается лактат, разобщается окислительное фосфорилирование, развиваются лактоацидоз и перегрузка кардиомиоцитов Са2+. Лактоацидоз активирует фосфолипазу А2, обусловливающую повреждение мембранных структур и инициирование процессов перекисного окисления липидов, т. е. формируется гипоксический тип метаболизма [38, 39].

Экспериментальные и клинические исследования последних лет показали, что фармакологические агенты, оказывающие прямое благотворное влияние на метаболизм миокарда, являются эффективными для лечения ИБС [40–46]. История активного создания метаболических препаратов и использования их при лечении ИБС началась еще в 1960-е гг. Одним из первых лекарственных средств, которые были использованы с целью улучшения метаболизма миокарда, была глюкозо-инсулино-калиевая (ГИК) смесь. Ее применение приводило к увеличению потребления глюкозы, синтеза гликогена и уменьшало высвобождение адипозоцитами СЖК. В 1962 г. Содди-Поллярис в небольшом нерандомизированном исследовании показал снижение смертности больных с острыми формами ИБС при введении в комплексную терапию ГИК-смеси. Позднее эти данные были подтверждены в других проспективных рандомизированных исследованиях – ECLA и DIGAMI [47, 48]. Однако не были определены оптимальные дозы для каждого конкретного случая, а инъекционное введение ограничило широкое применение этого комплекса.
В настоящее время имеется целый ряд препаратов с противоишемическими свойствами. Среди них частичный ингибитор окисления жирных кислот ранолазин, стимулирующий метаболизм глюкозы в миокарде, показал высокую антиишемическую активность у больных со стабильной стенокардией в качестве монотерапии (исследование MARISA) и в комбинации с β-адреноблокатором (CARISA) [49–52]. Определенный интерес много лет вызывают препараты на основе коэнзима Q10 [53–55], мельдоний [56], тиотриазолин [57], этилметилгидроксипиридина сукцинат [58] и другие средства.

Вместе с тем наиболее перспективным представляется использование триметазидина. Триметазидин был разработан во Франции в конце 1970-х гг. для лечения пациентов с головокружением, к середине 1980-х гг. были накоплены данные о том, что он может снижать частоту и выраженность приступов стенокардии, и с конца 1980-х гг. препарат использовали во Франции как при вестибулярных расстройствах, так и в кардиологии.
Основной антиишемический эффект триметазидина связывают с частичным ингибированием фермента длинноцепочечной 3-кетоацил-СоА-тиолазы, необходимого для окисления СЖК, что приводит к частичному переключению окисления жирных кислот на окисление глюкозы и является менее кислородозатратным путем [59]. Таким образом, триметазидин активизирует более эффективные пути получения энергии – гликолиз (анаэробное расщепление глюкозы до лактата) и окислительное декарбоксилирование (аэробное окисление в цикле Кребса) [60]. Следствием указанного действия триметазидина является ограничение расхода источников энергии (гликогена) в сердечной мышце [61, 62], накопления свободных радикалов и недоокисленных продуктов метаболизма [63, 64].
Показано, что применение триметазидина уменьшает внутриклеточный ацидоз, снижает содержание ионов натрия и кальция в кардиомиоцитах [65, 66]. Выраженная активация процессов свободного радикального окисления (СРО) и следующая за ним реакция тканей и систем организма получили название оксидативного стресса [67, 68]. Особенно значим этот момент у пациентов пожилого возраста, у которых один из ключевых патогенетических механизмов прогрессирования ИБС и развития ее осложнений связан именно с активацией СРО.

Антиишемический эффект триметазидина подтвержден в исследованиях J. Passeron et al. [69], показавших достоверное уменьшение частоты развития приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине на фоне терапии триметазидином у больных стабильной стенокардией даже при коротком – 2-недельном приеме. Аналогичные данные получены и в других исследованиях [70].
Интересно, что в исследовании TEMS (Trimetazidine European Multicenter Trial) было установлено, что триметазидин и пропранолол в одинаковой степени уменьшают количество приступов стенокардии за 1 нед. лечения, увеличивают продолжительность нагрузочной пробы и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм [71].

Триметазидин высокоэффективен и в составе комбинированной фармакотерапии. Так, S. Levy (1995) было установлено, что у пациентов, принимавших дилтиазем и триметазидин на протяжении 6 мес., толерантность к физической нагрузке уже через 1 мес. была значимо выше при комбинированной терапии, чем у получавших дилтиазем и плацебо [72]. В работе S.C. Manchanda et al. (1997) доказано, что дополнительное применение триметазидина положительно влияет как на толерантность к физической нагрузке, так и на снижение частоты ангинозных приступов у больных стабильной стенокардией, принимавших дилтиазем [73]. Результаты, полученные в многоцентровом исследовании TRIMPOL I [74], показали, что терапия триметазидином и стандартными антиангинальными препаратами (нитраты, β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов) продолжительностью 4 нед. значительно увеличивает общую продолжительность нагрузочного теста (тредмил), общую выполненную работу, а также время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм и ангинозной боли. Кроме того, на фоне приема триметазидина существенно уменьшается потребность в нитроглицерине. В российских исследованиях ТАСТ (Trimetazidin in patients with Angina in Combination Therapy) и ТРИУМФ также подтверждены эффективность и безопасность использования триметазидина в сочетании с препаратами гемодинамического действия [75, 76]. Считается, что при недостаточной эффективности терапии препаратом с гемодинамическим механизмом действия триметазидин может рассматриваться в качестве препарата выбора для комбинированной терапии с целью потенцирования антиангинального эффекта [77].
Эффективен триметазидин и при ИМ. В обширном (19 725 пациентов) многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании EMIP–FR (European Myocardial Infarction Project – Free Radicals) [78] сопоставлен эффект лечения триметазидином и плацебо у больных острым ИМ, получавших и не получавших тромболитическую терапию. Установлено, что прием триметазидина сопровождается достоверным снижением числа дискинетических сегментов в зоне инфаркта, уменьшает высвобождение миокардиальных ферментов – креатинфосфокиназы (КФК) и лактатдегидрогеназы [79].
P. Di Pasquale et al. [80] проведено исследование, в котором больным (n=81) острым ИМ передней локализации, госпитализированным в течение первых 4 ч после появления симптомов, был назначен триметазидин внутрь в дозе 40 мг за 15 мин до тромболизиса и затем в дозе 20 мг каждые 8 ч (n=40); больные группы сравнения триметазидин не получали (n=41). Установлено, что на фоне приема триметазидина по сравнению с плацебо достоверно уменьшались пиковая концентрация КФК и время ее нормализации, конечный систолический объем левого желудочка, а также частота возникновения реперфузионных аритмий.
Выявлено, что триметазидин увеличивает коронарный резерв, хотя его антиангинальный эффект не связан с влиянием на частоту сердечных сокращений, сократимость миокарда или вазодилатацией, а устранение или уменьшение выраженности ишемии происходит вне зависимости от причины, обусловившей проблему.

Эффективность триметазидина была подтверждена в различных рандомизированных плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях. В 2011 г. опубликованы результаты метаанализа, включившего более 200 исследований с наблюдением почти 20 тыс. пациентов, показавшие, что нет существенных различий в выраженности антиангинального эффекта триметазидина и других антиангинальных препаратов, включая нитраты, АК и относительно новые препараты, такие как ранолазин и никорандил; выраженность положительного эффекта триметазидина возрастает по мере увеличения продолжительности лечения. Есть также сведения о более редком возникновении жизнеопасных аритмий после восстановления коронарного кровотока у больных, получавших триметазидин [85]. Благодаря полученным результатам применение триметазидина было одобрено российскими и зарубежными кардиологическими обществами для лечения стабильной стенокардии [81–84].

Можно отметить также «плейотропные» эффекты триметазидина, в частности влияние на состояние клеточных мембран. Триметазидин увеличивает обмен фосфолипидов и их включение в мембрану, обеспечивая защиту клеточных мембран от повреждений [86–88], снижает пассивную проницаемость мембран [89], регулирует процессы апоптоза кардиомиоцитов [90, 91].
Таким образом, цитопротективный эффект триметазидина заключается в увеличении образования АТФ, уменьшении дефицита кислорода и защите клеток миокарда от отрицательных последствий ишемии [92]. Триметазидин тормозит поступление кальция, блокирует индуцированную тромбином адгезию, снижает текучесть мембран, уменьшает активность аденилатциклазы тромбоцитов [93, 94] и, как следствие, препятствует тромбообразованию в артериях сердца [95]. Использование триметазидина при ишемии уменьшает активность нейтрофилов в миокарде, выраженность воспалительной реакции и, соответственно, степень дополнительного свободнорадикального повреждения сердечной мышцы [96–98]. Интересно, что все основные гемодинамические показатели (частота сердечных сокращений, систолическое и диастолическое АД, конечное диастолическое давление в левом желудочке, давление в легочной артерии, общее периферическое сосудистое сопротивление) на фоне лечения триметазидином существенно не изменяются [99]. Показаны положительные эффекты использования триметазидина и в фармакотерапии выраженной сердечной недостаточности [100], а также до и после аортокоронарного шунтирования [101, 102].

Одним из наиболее известных аналогов триметазидина является препарат Предизин («Гедеон Рихтер»). После приема внутрь Предизин быстро и практически полностью абсорбируется в ЖКТ, биодоступность его составляет порядка 90%. Максимальная концентрация в плазме крови поддерживается приблизительно в течение 5 ч, а через 24 ч концентрация в плазме крови остается на уровне, превышающем 75% концентрации, определяемой через 11 ч. При этом прием пищи не влияет на фармакокинетические свойства Предизина. Равновесное состояние достигается через 60 ч. Связывание с белками плазмы крови – около 16%. Легко проникает через гистогематические барьеры. Предизин выводится из организма в основном почками (около 60% – в неизмененном виде). Период полувыведения у здоровых добровольцев составляет около 7 ч, у пациентов старше 65 лет – около 12 ч. Почечный клиренс Предизина прямо коррелирует с клиренсом креатинина. Показана дополнительная эффективность применения Предизина в дозе 35 мг 2 р./сут в течение 4–6 мес. у пациентов с ИБС без АГ, которым невозможно назначить полную дозу антиангинальных препаратов гемодинамического действия [105]. Установлена эффективность Предизина у больных ИБС с признаками хронической сердечной недостаточности: через 5 нед. терапии увеличивалась фракция выброса, улучшались морфометрические показатели левого желудочка, качество жизни, согласно критериям Миннесотского опросника [106].
Предизин может быть назначен на любом этапе лечения стенокардии для усиления эффективности β-адреноблокаторов, АК и нитратов у больных:
– с впервые выявленной стенокардией напряжения;
– с дисфункцией левого желудочка;
– с хронической сердечной недостаточностью;
– при СД;
– у лиц с выраженными побочными эффектами на фоне лечения антиангинальными препаратами гемодинамического действия.
Продемонстрирована антиангинальная и антиишемическая эффективность триметазидина (Предизин) у больных ИБС как при монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами в кардиологической и терапевтической практике [107].
В настоящее время установлено, что триметазидин весьма эффективен в тех случаях, когда ИБС сочетается с другими патологическими состояниями (у больных сахарным диабетом (СД), артериальной гипертензией (АГ), терминальной хронической почечной недостаточностью) [108]. Вместе с тем практически неизученной остается эффективность триметазидина у больных ИБС на фоне ревматических заболеваний. Актуальность данной проблемы обусловлена доказанной на современном этапе связью между ревматическими заболеваниями и сердечно-сосудистой патологией. Показано, что воспалительный процесс, формирующийся в рамках системных аутоиммунных заболеваний, вызывает повреждение сосудистого русла с дисфункцией эндотелия и служит основой для развития атеросклероза [109–112]. Установлено, что в целом смертность при ревматоидном артрите (РА) выше, чем в популяции, на 70% и приближается к ее уровню при трехсосудистом поражении коронарных артерий, СД, лимфопролиферативных опухолях [113, 114], причем основной причиной преждевременной летальности у больных РА является поражение сердечно-сосудистой системы [115].

Особенностью РА является значимо большая частота его развития у женщин, у больных РА с высокой частотой встречаются бессимптомный ИМ и внезапная смерть. В то же время стенокардию напряжения выявляют существенно реже, чем у лиц, не страдающих РА [116, 117], поэтому изучение особенностей терапии ИБС при РА привлекает особое внимание.

Мы проанализировали частоту встречаемости ИБС в ряду других коморбидных состояний у 780 больных РА (табл. 1). Из таблицы 1 видно, что различные формы ИБС диагностированы у 15% пациентов. Обращает на себя внимание высокая частота АГ (39,7%), анемии (33,9%) и клинически значимых признаков хронической сердечной недостаточности (19,5%) – это состояния, которые увеличивают риск ишемических повреждений в миокарде. Средний индекс SCORE в исследуемой когорте больных составил 5,2±2,9 (средний риск). У 18% пациентов из общей когорты регистрировался высокий 10-летний риск сердечно-сосудистых осложнений – значения индекса SCORE превышали 7. Корреляционный анализ продемонстрировал положительные взаимозависимости между индексом SCORE и традиционными для эссенциальной сердечно-сосудистой патологии факторами риска, в частности, возрастом пациентов (r=0,5; p=0,04), частотой курения (r=0,17; p=0,01). Чрезвычайно важно, что, согласно полученным нами результатам, были определены положительные корреляции между индексом SCORE и сывороточной концентрацией маркеров воспаления РА (антитела к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП), С-реактивный белок, DAS-28), причем наиболее тесная взаимосвязь регистрировалась с показателем АЦЦП (r=0,62; p=0,04). Клинические проявления ИБС развивались в различные сроки после дебюта РА (в среднем 6,5±4,2 года). Полученные данные, по нашему мнению, подтверждают важность и необходимость активного медикаментозного воздействия как на РА (не только с целью улучшения суставного и функционального статуса, но и вероятного улучшения прогноза сердечно-сосудистого риска), так и на течение кардиальной патологии [118].

В указанном аспекте можно констатировать, что в современных исследованиях мало внимания уделяется изучению эффективности метаболической терапии у больных ИБС на фоне РА. В связи с этим мы изучали эффективность триметазидина (Предизин, компания «Гедеон Рихтер») у 26 больных ИБС на фоне стабильного течения РА с базисной терапией метотрексатом (средняя доза 12,5 мг/нед.), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (в режиме «по требованию»), иАПФ (эналаприл в дозе 10,8 мг/сут), β-блокатором (бисопролол 7,5 мг/сут). Базисные противоревматические и кардиотропные средства были подобраны в предшествующей терапии, длившейся более 4 мес., и не менялись в период нашего наблюдения. Анализировали клинические, лабораторные изменения, динамику ЭКГ, состояние эндотелия по изучению системы микроциркуляции (на аппарате ЛАКК-01) и иммунологических маркеров функции эндотелия (трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1) и васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF) методом иммуноферментного анализа (Stat Fax 2100). Группа сравнения (n=24) была аналогичной, но без использования Предизина.

Предизин («Гедеон Рихтер», Венгрия) выбран в качестве метаболического препарата триметазидина. Биоэквивалентность Предизина оригинальному препарату показана в нескольких исследованиях [103, 104]. Препарат Предизин имеет следующие показания к применению с учетом МКБ-10: H81. Нарушения вестибулярной функции; H91.9. Потеря слуха неуточненная; H93.1. Шум в ушах (субъективный); I20. Стенокардия (грудная жаба); I25.9. Хроническая ишемическая болезнь сердца неуточненная; R42. Головокружение и нарушение устойчивости.

Результаты наших исследований (табл. 2) позволяют отметить, что на фоне дополнительного назначения Предизина в дозе 35 мг 2 р./сут отмечается улучшение самочувствия больных со снижением частоты встречаемости и выраженности таких клинических симптомов, как неприятные ощущения (боли и их эквиваленты) в области сердца, головокружение, шум в ушах. Включение Предизина в комплексную терапию в большей степени улучшает систолическую и диастолическую функцию сердца. Вместе с тем более выраженные изменения касались положительных сдвигов на уровне микрососудистого русла. Отмечено достоверно значимое снижение активности как инструментальных, так и гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции. Мы полагаем, что этот эффект при более длительной терапии может замедлить скорость формирования атеросклеротических изменений у больных РА, уже имеющих клинические признаки ИБС [119].

Хочется отметить, что в реальной клинической практике имеется большое число пациентов с различными формами ИБС, развивающимися не изолированно, а как сопутствующее или фоновое заболевание при многих, в т. ч. и ревматологических заболеваниях. Представленные данные клинико-экспериментальных работ и результаты наших исследований позволяют рекомендовать включение триметазидина (Предизин) в комплексную терапию подобных коморбидных состояний.




Литература
1. Ощепкова Е.В. Смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации в 2001–2006 гг. и пути по ее снижению // Кардиология. 2009. № 2. С. 62–72.
2. Заболеваемость населения России в 2007 году. Статистические материалы. М., 2008.
3. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34. P. 2949–3003 doi:10.1093/eurheartj/eht296.
4. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M. et al. Heart disease and stroke statistics - 2011 Update: A report from the American Heart Association // Circulation. 2011. Vol. 123. Р. 18–209.
5. Бойцов С.А., Довгалевский П.Я., Гриднев В.И. Сравнительный анализ данных Российского и зарубежных регистров острого коронарного синдрома // Кардиологический вестник. 2010. № 1. С. 82–86.
6. Global strategy for prevention and control of non-comminicable diseases. WHO (Geneva), 2008.
7. Национальные рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», 2012.
8. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами АПФ // Кардиология. 2001. № 5. С. 100–104.
9. Holtz J. Role of ACE inhibition or ATI blocade in the remodeling following myocardialinfarction // Basic Research of Cardiology. 1998. Vol. 93, № 2. P. 92–100.
10. Fox K.M., Mulcahy D., Findlay I. et al. On behalf of the TIBET Study Group. The Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of atenolol, nifedipine SR and their combination on the exercise test and total ischaemic burden in 608 patients with stable angina // Eur. Heart J. 1996. № 17. Р. 96–103.
11. Бойцов С.А., Самородская И.В. Динамика сердечно-сосудистой смертности среди мужчин и женщин в субъектах Российской Федерации (2002–2011 гг.) // Кардиология. 2014. № 4. С. 4–9.
12. Демографический ежегодник России 2010: статистический сборник. Официальное издание. М.: Госкомстат России, 2010.
13. Шальнова С.А., Деев А.Д. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико-эпидемиологических исследований) // Терапевт. арх. 2011. № 1. С. 7–12.
14. 2007 focused update of the ACCAHASCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of American College of CardiologyAmerican Heart Association Task Force on Practice guidelines / King S.B. 3rd, Smith S.C. Jr, Hirshfeld J.W. Jr et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 51(2). P. 172–209.
15. DANAMI 2007, 'Revascularization compared to medical treatment in patients with silent vs. symptomatic residual ischemia after thrombolyzed myocardial infarction: the DANAMI study' / Madsen J.K., Nielsen T.T., Grande P. et al. & Study Group // Cardiol. 2007. Vol 108, no. 4. P. 243–251., 10.1159/000096951.
16. Shu D.F., Dong B.R., Lin X.F. et al.Long-term beta blockers for stable angina: systematic review and meta-analysis // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2012. Vol. 19. P. 330–341.
17. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease // Circulation. 2012. P. e354–e471.
18. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of Stable Angina. Edinburgh: NHS Quality Improvement Scotland, 2007.
19. Fox K.M., Garcia M.A., Ardissino D. Guidelines on the management of stable angina pectoris // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27. P. 1341–1381.
20. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease // Circulation. 2012. P. e354–e471.
21. Напалков Д.А. Безопасность статинов: что нужно знать практикующему врачу? // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014. № 10 (3). С. 334–335.
22. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 60 (24). Р. 44–164.
23. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2013. Vol. 15. Р. 2–62.
24. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. Р. 1635–1701.
25. National Clinical Guideline Centre. Management of stable angina. London (UK): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE); 2011. Jul. 34 p. (Clinical guideline; no. 126).
26. Braunwald E. Stunning of the myocardium: an update Text // Cardiovasc. Drugs. Ther. 1991. Vol. 5. P. 849–851.
27. Heyndrickx G.R. Clinical relevance of hibernation // Stunning and Hibernation in the Heart, Informal dysfunction on left ventricular dysfunction. Venice Canal. Press, 1995. 78 p.
28. Rahimtoola S.H. Definition of chronic left ventricular dysfunction or hibertation; Ed. R. Ferrari, P. Harris // Stunning and Hibernation in the Heart. Venice Canal Press, 1995. P. 62–66.
29. Rahimtoola S.H., США. Патофизиологическая концепция гибернации миокарда: определение, обоснование и клиническое значение // Медикография. 1999. Вып. 60, Т. 21, № 2. С. 76–79.
30. Budinger G.R., Duranteau J., Chandel N.S. et al. Hibernation during hypoxia in cardiomyocytes. Role of mitochondria as the 02 sensor // J. Biol. Chemistry. 1998. Vol. 273. P. 3320–3326.
31. Buja L.M., Eigenbrodt M.L., Eigenbrodt E.H. Apoptosis and necrosis. Basic types and mechanisms of cell death // Arch. Pathol. 1993. Vol. 117. № 12. P. 1208–1214.
32. Downing S.E. Wall tension and myocardial dysfunctionafter ischemia and reperfusion // Amer. J. Physiol. 1993. Vol. 264, № 2. P. 386–393.
33. Ferrari R., Ferrari F., Benigno M. et al. The new ischemic syndromes-an old phenomenon disguised with a new glossary // Cardiovasc. Research. 1997. Vol. 36, № 3. P. 298–300.
34. Marber M.S., Latchman D.S., Walker J.V., Yellon D.M. Cardiac stress protein elevation 24 hours after brief ischemia of heat stress associated with resistance to myocardial infarction // Circulation. 1993. Vol. 88, № 3. P. 1264–1272.
35. Nicotera P., Zhyvotovsky В., Orrenius S. Nuclear calcium transport and the role of calcium in apoptosis // Cell. Calcium. 1994. Vol. 16, № 4. P. 279–288.
36. Шляхто Е.В., Галагудза М.М., Нифонтов Е.М. и др.Метаболизм миокарда при хронической сердечной недостаточности и современные возможности метаболической терапии // Сердечная недостаточность. 2005. № 4. С. 148–156.
37. Современный подход к цитопротекторной терапии / Под ред. Ю.Б. Белоусова. М., 2010. С. 3–28.
38. Векслер В.И., Елизарова Е.П., Капелько В.И. Влияние фосфата и ацидоза на кальциевую чувствительность миофибрилл // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1985. № 2. С. 133–135.
39. Сидоренко Г.И. Открыватели (активаторы) КАТФ-каналов и перспективы их клинического применения // Клин. фармакол. и тер. 2003. № 3. С. 75–80.
40. Lopaschuk G., Stanley W. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischemic conditions. Potentials for pharmacological intervention // Cardiovasc. Res. 1997. № 33. Р. 243–257.
41. Lee L., Horowitz J., Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischemic heart disease, a novel approach to treatment // Eur. Heart J. 2004. № 25. Р. 634–641.
42. Neely J., Morgan H. Relationship between carbohydrate metabolism and energy balance of heart muscle // Ann. Rev. Physiol. 1974. № 36. Р. 413–418.
43. Taegtmeyer H., King L., Jones B. Energy substrate metabolism, myocardial ischemia, and targets for pharmacotherapy // Am. J. Cardiol. 1998. № 82. Р. 54–60.
44. Асташкин Е.И. Коррекция энергетического обмена в миокарде – новое направление в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Сердце и метаболизм. 2008. № 21. С. 1–3.
45. Белардинелли Р. Благоприятные эффекты метаболического подхода в реабилитации пациентов с заболеваниями сердца // Сердце и метаболизм. 2009. № 23. С. 21–24.
46. Васюк Ю.А., Куликов К.Г., Кудряков О.Н., Крикунова О.В. Митохондриальная дисфункция в патогенезе острого инфаркта миокарда: принципы диагностики и терапии миокардиальными цитопротекторами // Рос. мед. вести. 2008. № 2. Т. 13. С. 36–41.
47. Diaz R., Paolasso E., Piegas L. et al. Metabolic modulation of acute myocardial infarction: The ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) Collaborative Group // Circulation. 1998. Vol. 98. № 21. P. 2227–2234.
48. Hess M.L., Okabe E., Poland J. et al. Glucose, insulin, potassium protection during the course of hypothermic global ischemia and reperfusion: a new proposed mechanism by the scavenging of free radicals // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1983. Vol. 5. № 1. P. 35–43.
49. Chaitman B.R., Pepine C.J., Parker J.O. et al. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina for the Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina (CARISA) Investigators // JAMA. 2004. Vol. 291. P. 309–316.
50. Keating G.M. Ranolazine: a review of its use in chronic stable angina pectoris // Drugs. 2008. Vol. 68. № 17. Р. 2483–2503.
51. Chaitman B.R., Pepine C.J., Parker J.O. et al.Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina for the Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina (CARISA) Investigators // JAMA. 2004. Vol. 291. P. 309–316.
52. Lee L., Horowitz J., Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment // Eur. Heart J. 2004. Vol. 25. P. 634–641.
53. Куимов А.Д., Мурзина Т.А Терапевтическое применение препарата коэнзима Q10 у больных стабильной стенокардией // Кардиология. 2013. № 8. С. 40–43.
54. Михин В.П., Харченко А.В., Шарова В.Г. и др. Эффективность применения коэнзима Q10 на фоне традиционной терапии хронической ишемической болезни сердца // Кардиология. 2012. № 10. С. 4–8.
55. Аронов Д.М. Что важно знать практическому врачу об убихиноне (коэнзиме Q10) // Человек и лекарство. 2006. № 4. С. 223–229.
56. Нечаева Г.И., Дрокина О.В., Дубилей Г.С., Друк И.В.Клинический опыт применения милдроната при восстановительном лечении пациентов с дисплазией соединительной ткани // Кардиология. 2014. № 4. С. 46–50.
57. Савченко М.А., Тетерюков А.А., Савченко А.А., Матюк Е.П.Качество жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: Тиотриазолин открывает новые горизонты // Мед. новости. 2011. № 4. С. 42–47.
58. Бойцов С.А., Фролов А.А., Полумисков В.Ю. Клиническое изучение противоишемического препарата Мексикор у больных с неосложненными формами инфаркта миокарда с зубцом Q // Клин. исследования лекарственных средств в России. 2004. № 2. С. 28–32.
59. Katzung B. Basic & clinical pharmacology / 10th Ed. McGGraw Hill, 2007.
60. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R. et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase // J. Circ. Res. 2000. Vol. 86. № 5. P. 580–588.
61. Sakai K., Fukushi Y., Abiko Y. Inhibitory effect of trimetazidine on utilization of myocardial glycogen during coronary ligation in dogs // Pharmacol. 1986. Vol. 32. № 2. P. 72–73.
62. Opie L., King L. Glucose and glycogen utilyzation in myocardial ischemia change in metabolism and consequence for myocyte // Mol. Cell. Biochem. 1998. Vol. 180. P. 3–26.
63. de Leiris J., Boucher F. Rationale for trimetazidine administration in myocardial ischaemia-reperfusion syndrome // Eur. Heart. J. 1993. Vol. 14 (Suppl G). P. 34–40.
64. Perletti G., Monti E., Paracchini L. et al. Effect of trimetazidine on early and delayed doxorubicin myocardial toxicity // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 2000. Vol. 302. P. 280–289.
65. Renaud J.F. Internal pH, Na+, and Ca2+ regulation by trimetazidine during cardiac cell acidosis // Cardiovasc. Drugs. Ther. 1988. Vol. 1. P. 677–686.
66. Hisatome I., Ishiko R., Tanaka Y. et al. Trimetazidine inhibits Na+, K(+)–ATPase activity, and overdrive hyperpolarization in guinea-pig ventricular muscles // Eur. J. Pharmacol. 1991. Vol. 195. P. 381–388.
67. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Метаболические цитопротекторы и механизмы их действия. Энергетический обмен сердца. М., 2009.
68. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами // Лечащий врач. 2003. № 4. С. 70–74.
69. Passeron J. Efficacity de la trimetazidine dans I’angor d’effort stable de l’insuffisant coronarien chronique. Etude а double insu contre placebo // Presse Med. 1986. Vol. 16. № 15. P. 1775–1778.
70. Ромащенко О.В. Клинико-экспериментальное исследование эффективности триметазидина при ишемии миокарда // Кардиосоматика. 2013. Т. 4, № 2. С. 11–15, www.con-med.ru
71. Detry L., Sellier P., Pennaforte S. et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Trimetazidine European Multicenter Study Group // Br. J. Clin. Pharmacol. 1994. Vol. 37. P. 279–288.
72. Levy S. Intirкt de l’association de la trimetazidine (vastarel 20 mg) au diltiazem (tildiem 60 mg) dans l’angor d’effort stable. Etude multicentrique а double insu contre placebo // Ann. Cardiol. Angeiol (Paris). 1995. Vol. 44. P. 203–212.
73. Manchanda S.C., Krishnaswami S. Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris // Heart. 1997. Vol. 78. P. 353–357.
74. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRIMPOL-1 // J. Cardiovasc. Drugs. Ther. 1999. Vol. 13. P. 217–222.
75. Триметазидин в комбинированной терапии стенокардии напряжения (TACT – Effect of Trimetazidine in patients with stable effort Angina in Combination with existing Therapy) // Сердце. 2002. № 1. С. 204–206.
76. Маколкин В.И., Осадчий К.К. Эффективность и переносимость триметазидина при лечении стабильной стенокардии напряжения в течение 8 недель (российское исследование ТРИУМФ) // Кардиология. 2003. № 6. С. 18–22.
77. Жарова Е.А., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Триметазидин в комбинированной терапии стенокардии напряжения // Сердце. 2002. № 4. С. 12–16.
78. Meneveau N., Khalife K., Louis J. et al. Free radicals, thrombolytic therapy and myocardial infarction: results of the EMIP–FR angiography substudy // Eur. Heart. J. 1997. Vol. 18. P. 171–178.
79. Fantini E., Demaison L., Sentex E. et al. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation // J. Mol. Cell. Cardiol. 1994. Vol. 26. P. 949–958.
80. Di Pasquale P., Lo Verso P., Bucca V. et al. Effects of trimetazidine administration before thrombolysis in patients with anterior myocardial infarction: short-term and long-term results // J. Cardiovasc. Drugs. Ther. 1999. Vol. 13. P. 423–428.
81. Fihn S.D., Cardin J.M., Abrams J. et al. //2012 ACCF/AHA/ACP/FCP/ AATS/PCNA/SCAI/SNS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 60. № 24. P. 44–164.
82. ВНОК. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии. Пересмотр 2008 // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. № 7(6). Прил. 4.
83. Fox K., Fox P. et al. Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. 2006. Vol. 27. № 11. P. 1341–1381.
84. Сiapponi A., Pizarro R., Harrison J. Trimetazidine for stable angina // Cochrane Database Syst. Rev. 2005: CD003614.
85. Papadopoulos C.L., Kanonidis I.E., Kotridis P.S. et al. The effect of trimetazidine on reperfusion arrhythmias in acute myocardial infarction // Int. J. Cardiol. 1996. Vol. 55. P. 137–142.
86. Sentex E., Sergiel J.P., Lucien A. et al. Trimetazidine increases phospholipid turnover in ventricular myocyte // Mol. Cell. Biochem. 1997. Vol. 175. P. 153–162.
87. Grynberg A. Rale des lipides membranaires dans la cytoprotection myocardique // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. 2000. Vol. 93. P. 175–182.
88. Libersa C., Honore E., Adamantidis M. et al. Effets de la trimitazidine sur un module d’ischemie myocardique in vitro // Presse. Med. 1986. Vol. 15. P. 1765–1769.
89. de Leiris J., Boucher F. Rationale for trimetazidine administration in myocardial ischaemia-reperfusion syndrome // Eur. Heart. J. 1993. Vol. 14(Suppl G). P. 34–40.
90. Kajstura J., Liu Y., Baldini A. et al.Coronary artery constriction in rats: necrotic and apoptotic myocyte death // Am. J. Cardiol. 1998. Vol. 82 (5A). P. 30K–41K.
91. Timour Q., Harpey C., Durr F. et al. Is the antianginal action of trimetazidine independent of hemodinamical changes? // Cardiovasc. Drugs. Ther. 1991. Vol. 5. P. 1043–1044.
92. Аронов Д.М., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н. и др.Согласованное мнение экспертов о целесообразности использования миокардиального цитопротектора триметазидина (Предуктала МВ) в комплексной терапии больных с хроническими формами ишемической болезни сердца // Кардиосоматика. 2012. T. 3. № 2. C. 58–60.
93. Devynck M.A., Le Quan Sang K.H., Joulin Y. et al. Acute membrane effects of trimetazidine in human platelets // Eur. J. Pharmacol. 1993. Vol. 245. P. 105–110.
94. Astarie-Dequeker C., Joulin Y., Devynck M.A. Inhibitory effect of trimetazidine on thrombin–induced aggregation and calcium entry into human platelets // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994. Vol. 23. P. 401– 407.
95. Belcher P.R., Drake–Holland A.J., Hynd J.W. et al. Effects of trimetazidine on in vivo coronary arterial platelet thrombosis // Cardiovasc. Drugs. Ther. 1993. Vol. 7. P. 149–157.
96. Williams F.M., Tanda K., Kus M. et al. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischaemia and reperfusion in rabbits // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. Vol. 22. P. 828–833.
97. Fabiani J.N., Farah B., Vuilleminot A. et al. Chromosomal aberrations and neutrophil activation induced by reperfusion in the ischaemic human heart // Eur. Heart. J. 1993. Vol. 14 (Suppl G). P. 12–17.
98. Kowalski J., Pawlicki L., Baj Z. et al. Effect of trimetazidine on biological activity of neutrophils in patients with transient myocardial ischemia induced by exercise testing // Pol. Merkuriusz. Lek. 2000. Vol. 9. P. 548–551.
99. Goncalves L.M. Left ventricular dysfunction and cytoprotection // Rev. Port. Cardiol. 2000. Vol. 19 (Suppl. 5). P. V21–24.
100. Brottier L., Barat J.L., Combe C. et al. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischaemic cardiomyopathy // Eur. Heart. J. 1990. Vol. 11. P. 207–212.
101. Fabiani J.N., Ponzio O., Emerit I. et al.Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery // J. Cardiovasc. Surg. (Torino). 1992. Vol. 33. P. 486–491.
102. Лопатин Ю.М., Дронова Е.П. Клинико-фармакоэкономические аспекты применения триметазидина модифицированного высвобождения у больных ИБС, подвергнутых коронарному шунтированию // Кардиология. 2009. № 2. С. 15–21.
103. Косарев В.В., Бабанов С.А. Фармакотерапия ишемической болезни сердца: в фокусе цитопротекторы // РМЖ. Кардиология. 2011. № 4. С. 248–253.
104. Рылова Н.В., Оганезова Л.Г. Роль триметазидина в лечении стабильной стенокардии // РМЖ. 2012. № 5. С. 1–3.
105. Шапошник Н.Н., Введенская Н.В. Анализ эффективности триметазидина пролонгированного действия в лечении ишемической болезни сердца, развившейся на фоне нормального артериального давления // Фарматека. 2012. № 17. С. 64–66.
106. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Богатырева К.М. и др. Терапевтическая эффективность триметазидина у больных ишемической болезнью сердца // РМЖ. 2012. № 1. С. 548–553.
107. Mastadi K., Masson H., Gias V., Andrejak M. Extrapyramidаl adverse drug reactions associated with trimetazidine: a series of 21 cases // Fundam. Сlin. Рharmacol. 2012. Vol. 26 (2). Р. 198–203.
108. Wierzbicki P., Cwetsch A., Fijakowski P. et al. Influence of trimetazidine on echocardiography parameters and free radical stress index in coronary artery disease and end-stage renal failure patients treated by hemodialysis: preliminary communication // Pol. Arch. Med. Wewn. 1999. Vol. 102. P. 589–594.
109. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза // Терапевт. архив. 2002. № 5. С. 80–85.
110. Насонов Е.Л. Циклооксигеназа-2 и кардиоваскулярная патология // Сердце 2004. № 4. С. 209–212.
111. Мазуров В.И., Столов С.В., Якушева В.А. и др. Кардиоваскулярные проблемы в ревматологии // Научно-практическая ревматология. 2006. № 4. С. 28–34.
112. Goodson N. Coronary artery disease and rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. 2002.Vol. 14. № 2. Р. 115–120.
113. Shoenfeld Y., Gerli R., Doria A. et al.Accelerated atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases // Circulation. 2005. Vol. 112. Р. 3337–3347.
114. Szegedi G., Koch A.E. Angiogenesis in rheumatoid arthritis: Pathogenic and clinical significance // J. Invest. Med. 1998. № 46. P. 27–41.
115. Boers M., Dijkmans B., Gabriel S. et al. Making an impact on mortality in rheumatoid arthritis. Targeting cardiovascular comotbidity // Arthritis. Rheum. 2004. Vol. 50. P. 1734–1739.
116. Цурко В.В., Котельникова Г.П., Раденска-Лоповок С.Г. Поражение сердца и сосудов при ревматоидном артрите // Леч. врач 2001. № 3. С. 76–80.
117. DeMaria A.N. Relative risk of cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis // Am. J. Cardiol. 2002. Vol. 89, 6A. P. 33D–38D.
118. Оранский С.П., Елисеева Л.Н., Ханферян Р.А., Малхасян И.Г. Факторы прогноза при ревматоидном артрите: современное состояние проблемы // Медицинский вестник Юга России. 2011. № 1. С. 18–22.
119. Елисеева Л.Н. Микроциркуляторные критерии тяжести стенокардии / Прогресс и проблемы в лечении заболеваний сердца и сосудов. Материалы юбилейной конференции, посвященной 100-летию Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени акад. И.П.Павлова 8–11 декабря 1997 г. Санкт-Петербург. С. 305.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak