Место омега–3 полиненасыщенных жирных кислот в лечении и профилактике атеросклероза и ИБС

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 07.10.2006 стр. 1418
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Аронов Д.М. Место омега–3 полиненасыщенных жирных кислот в лечении и профилактике атеросклероза и ИБС // РМЖ. 2006. №20. С. 1418

Из школьных уроков географии мы знаем, что Гренландия – крупный остров, покрытый льдами, где живут эскимосы. Именно с эскимосскими льдами ассоциировано мороженое на палочке – эскимо. И тем не менее эта островная автономная часть Дании, на которой проживает всего лишь несколько десятков тысяч человек, в последней четверти прошлого века дала миру удивительные сведения о возможности предупреждения и лечения атеросклероза и связанных с ним сердечно–сосудистых заболеваний с помощью омега–3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК).

При сравнении заболеваемости 6800 эскимосов с заболеваемостью материковых датчан было выявлено следующее. У эскимосов практически не отмечалось случаев инфаркта миокарда, сахарного диабета, тиреотоксикоза, бронхиальной астмы, множественного склероза и псориаза. Но частота инсультов и эпилепсии была более высокой, чем у истинных датчан. Онкозаболевания встречались с одинаковой частотой [Kromann N., Green A., 1980]. Эти различия вполне обоснованно были связаны с особенностями жизни и трудовой деятельности эскимосов – в их пище было мало растительных жиров, углеводов, но много белка и жира морских животных и рыб. Общее количество жира в пище у эскимосов и материковых датчан оказалось одинаковым, но жир пищи датчан в основном имел животное происхождение, а у эскимосов источником жира были морские млекопитающие и рыбы. Иначе говоря, в рационе датчан преобладали жиры, состоящие из насыщенных жирных кислот (НЖК: свинина, говядина и домашняя птица), а у эскимосов – из полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК).
К полиненасыщенным жирным кислотам относятся линолевая, линоленовая и арахидоновая жирные кислоты, которые обозначаются следующим образом: омега–6 или n–6 ПНЖК. Эти жирные кислоты в основном растительного происхождения. Эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексагеновая (ДГК) ЖК (омега–3 или n–3 ПНЖК) содержатся в основном в жире морских млекопитающих и рыб. Число n–6 или n–3 указывает на количество атомов углерода в молекуле данного жира. Насыщенные жирные кислоты имеют животное происхождение и отличаются выраженной атерогенностью. Идеальным считается такое количество разных жирных кислот в пище, чтобы отношение НЖК/ПНЖК было > 1. Общее количество разных жиров в дневном рационе должно составлять менее 30% от общего калоража пищи в зависимости от профессии и реальной физической активности человека. До недавнего времени это отношение в рационе нашего населения колебалось в пределах 0,3–0,6. Это означает двух–трехкратное превышение доли насыщенных жиров в питании нашего населения, что и обусловливало высокое распространение среди российской популяции выраженной гиперхолестеринемии. Что же касается антиатерогенных жиров, содержащих омега–3 ПНЖК, то они в основном содержатся в жире морских млекопитающих и рыб, а омега–6 ПНЖК – в растительных продуктах. Невосприимчивость эскимосов к целому ряду перечисленных выше заболеваний, и главным образом – к атеросклерозу и ИБС была объяснена именно тем, что эскимосы в основном питались морской рыбой, тюленями и иными морскими млекопитающими, содержащими большое количество омега–3 ПНЖК [Bang H.O. et al., 1976].
Кроме первых ретроспективных эпидемиологических исследований, указывавших на обратную зависимость между распространенностью и смертностью от ИБС и количеством потребляемой рыбы, имеются и проспективные исследования, подтверждающие высказанное выше положение. Так, в The Honolulu Heart Program (программа Гонолулу по изучению болезней сердца) при наблюдении в течение 23 лет 8006 японцев, проживающих в Гонолулу (Гавайи, США), установлено, что отрицательное действие курения на сердце (раннее развитие и более тяжелое течение КБС) нивелируется у лиц, употребляющих систематически рыбу 2 раза в неделю и более.
В недавнем исследовании, проведенном в Танзании [Njelekela M. et al., 2005], сопоставлялись коронарные факторы риска у столичных жителей, сельских жителей (племя модули) и представителей пастушьего племени масаи. Частота потребления рыбы, мяса, кокосового молока и фруктов была достоверно выше у горожан (р<0,0001) по сравнению с двумя другими группами обследованных. Представители племени масаи (пастухи) употребляли больше молока, но меньше рыбы, чем крестьяне племени модули (р<0,0001). Сельские жители отличались большим употреблением растительной пищи, чем представители двух других групп населения. Частота коронарных факторов риска была наивысшей у горожан, частота потребления рыбы коррелировала отрицательно с уровнем общего ХС крови, ХС ЛНП и гликозилированным гемоглобином HbA1c. Содержание омега–3 ПНЖК в фосфолипидах крови прямо коррелировало с потреблением рыбы. Таким образом, еще раз была подтверждена связь между потреблением рыбьего жира и меньшей опасностью развития ИБС на другом континенте – в Африке  [Njelekela M. et al., 2005].
Okuda N. et al. (2005) сравнили две сопоставимые группы японцев, проживающих в Японии и употребляющих традиционную японскую пищу (672 чел.) и японцев, проживающих на Гавайских островах и питающихся, как население западных стран (676 чел.). Исследование проводилось в 1996–1998 гг. Характеристика питания обеих групп японцев давалась на основании опросного метода за сутки. Было обнаружено, что у коренных японцев в питании преобладали n–3 ПНЖК, а содержание ХС ЛПВП у них было значительно более высоким, чем у японцев, проживавших на Гавайях. Эти данные также подтверждают антиатерогенные свойства омега–3 ПНЖК.
В методически более серьезном сопоставлении действия растительного и рыбьего жира на свертывающие свойства крови установлено, что оба вида масел, содержащих ПНЖК, влияют на параметры фибринолиза и гемостаза одинаково. Отчетливо положительный эффект рыбьего жира на предотвращение внезапной смерти объяснют, скорее, его антиаритмическим эффектом, чем влиянием на предотвращение тромбообразования [Finnegan Y. et al., 2003].
С учетом последнего Mozzafarian D. et al. (2005) полагают, что растительные источники ПНЖК лучше рекомендовать в тех случаях, когда нет реальной возможности применения препаратов омега–3 ПНЖК и/или достаточного количества рыбы в дневном рационе. К этому выводу авторы пришли после завершения крупного исследования по изучению характера питания у 45722 здоровых мужчин, наблюдавшихся в течении 14 лет с периодическим активным контролем каждые 4 года [Mozzafarian D. et al., 2005].
Более того, установлено, что выраженная постпрандиальная гипертриглицеридемия, развивающаяся после приема богатой животными жирами пищи, в значительной степени предотвращалась под влиянием приема пищи, содержащей рыбий жир [Zompelos A et al., 1994]. Известно, что постпрандиальная гипер– и дислипидемия являются одним из важных факторов атерогенеза [Д.М. Аронов, 2000]. В обзорной статье Roche H.M. et al. (2004) приходят к выводу, что рыбий жир оказывает антиатерогенный эффект через механизм предотвращения выраженной и длительной постпрандиальной гиперлипидемии.
Sanders T.A.B. et al. (1997) сравнивали эффекты пищи, богатой n–3 ПНЖК (рыбий жир), с эффектами ПНЖК (линоленовая кислота). Оказалось, что употребление богатой ПНЖК пищи сопровождалось достоверно более низкими значениями триглицеридов, ХС ЛПВП3, общего ХС, апо AII, фибриногена и более высокой концентрацией ХС ЛПВП2. Последний, как известно, представляет собой более действенную антиатерогенную фракцию a–холестерина.
В открытом рандомизированном исследовании, включающем 1015 больных, перенесших инфаркт миокарда, половине больных было рекомендовано увеличение потребления рыбы, другой – нет. Через 2 года была обнаружена 29% разница в смертности от КБС (в пользу больных первой группы).
Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований по изучению влияния рыбьего жира и механизма его действия коротко можно свести к следующему.
Установлено, что рыбий жир оказывает антиатерогенный эффект при воспроизведении холестеринового атеросклероза у свиней, кроликов, крыс и обезьян. При этом в некоторых исследованиях замедление развития атеросклероза происходило и при достоверном снижении уровня ЛПВП (наряду с выраженным сниженем уровня триглицеридов крови; Harris W.S., 1989; Sassen L.M.A. et al., 1994).
Собакам с холестериновым атеросклерозом сонных и бедренных артерий производили шунтирование бедренных артерий. Половина собак продолжала получать холестерин, другая – холестерин и рыбий жир. Длительный прием последнего оказал протективное влияние на состояние шунта (по сравнению с состоянием шунта в контрольной группе собак).
У экспериментальных животных, подвергавшихся лигированию или тромбированию одной из ветвей коронарных артерий, площадь некроза была меньше, частота злокачественных аритмий значительно реже, если животные получали ЭПК и ДГК [Kang J. et al., 1996]. Установлено, что кормление животных омега–3 ПНЖК приводит к отложению эйкозапентаеновой кислоты в мембранах тромбоцитов и в микросомах миокарда, что приводит к усилению активности Ca–Mg–АТФ–азы внутри клеточных мембран и далее – к уменьшению ишемии миокарда и предупреждению фатальных нарушений ритма сердца [Kinoshita I. et al., 1994].
Во многих экспериментальных исследованиях обнаружено антитромботическое влияние омега–3 ПНЖК на показатели гемостаза: удлинение времени свертывания крови, угнетение агрегации тромбоцитов, а также увеличение продукции простациклина и подавление синтеза простагландина. В таблице 1 суммированы результаты многих работ по изучению влияния омега–3 ПНЖК на факторы и различные процессы атеро– и тромбогенеза. [Sassen L.M.A. et al., 1994].
В экспериментальных исследованиях были выявлены такие свойства омега–3 ПНЖК, которые могут иметь значение в подавлении атеросклероза: усиление выработки противовоспалительных простагландинов, снижение уровня лейкотриена В4, ингибирование функции нейтрофилов и моноцитов. Добавление в пищу животных омега–3 восстанавливало нарушенную сосудодвигательную функцию эндотелия за счет стимуляции выработки эндотелий–зависимого фактора релаксации.
В клинических исследованиях применение концентрата омега–3 полиненасыщенных жирных кислот приводило к снижению уровня триглицеридов крови на 21–79%, содержание общего холестерина в двух третях исследований снижалось на 34–65%, а в оставшейся одной трети исследований отмечалось повышение уровня ХС ЛПВП до 18%. Во всех клинических исследованиях отмечалось значительное снижение уровня ЛПОНП крови.
Предполагается, что гиполипидемический эффект омега–3 жирных кислот может быть обусловлен разными механизмами: 1) ингибированием синтеза триглицеридов ЛПОНП, 2) суппрессией апо В в ЛПОНП, 3) усилением клиренса триглицеридов ЛПОНП за счет повышения экскреции стероидов с калом [Zhuo J.L. et al., 1997]. При лечении концентратом омега–3 указанные эффекты со стороны липидов крови развиваются уже через две недели и сохраняются на протяжении всего лечения.
Омега–3 ПНЖК умеренно снижают уровень артериального давления при гипертонии и уменьшают гипертензивный ответ на введение норадреналина. При соблюдении богатой рыбой диеты или при назначении добровольцам и больным КБС капсулированных препаратов омега–3 полиненасыщенных жирных кислот (Омакор) отмечается удлинение времени свертывания крови, понижение агрегационной способности тромбоцитов, снижение вязкости цельной крови, возрастает текучесть оболочки эритроцитов и их самих, что улучшает проходимость эритроцитов в токе крови. Благоприятное воздействие на липиды крови, на реологические ее свойства, антитромботический эффект делают препарат омега–3 ПНЖК весьма привлекательным для профилактики церебро– и кардиоваскулярных растройств.
Есть и иная сторона в эффектах омега–3 ПНЖК. Они применяются для лечения аутоиммунных и иммунологических заболеваний – бронхиальной астмы, красной волчанки, атопического дерматита. Омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты дозозависимо подавляют образование лейкотриена В4, являющегося сильной хемотаксической и хемокинетической субстанцией нейтрофилов [Endres E. et al., 1989; Yetiv J.Z., 1982]. Противовоспалительный эффект омега–3 полиненасыщенных жирных кислот частично опосредуется через подавление выработки интерлейкина–1 и фактора некроза опухоли. Противовоспалительный эффект в соответствии с современными воззрениями на роль воспаления в атерогенезе дает дополнительные основания к применению омега–3 при атеросклеротических заболеваниях с целью лечения и их профилактики.
С применением омега–3 ПНЖК связываются надежды на предотвращение рестеноза атеросклеротических изменений артерий после их баллонной ангиопластики. Несмотря на наличие положительных результатов в ряде специальных исследований, в других исследованиях этот эффект не подтверждается [Harris W.S., 1989; Sassen M.L.A. et al., 1994].
Наиболее важными являются результаты крупного кооперативного исследования, выполненного в Италии – GISSI–Prevenzione [Marchiolli R. et al., 2003].
Половина из 11324 больных, перенесших инфаркт миокарда, в течение 3,5 лет получали по 1,0 г омега–3 полиненасыщенных жирных кислот в виде капсул препарата Омакор, остальные лечились у своего врача (в общей сложности – 38417,9 человеко/лет наблюдения). За это время скончался 1031 больной (9,1%). Уже через 3 месяца от начала наблюдения у больных, принимавших дополнительно к обычному лечению Омакор, случилось меньше летальных исходов, чем в контрольной группе (1,1% против 1,6%; p<0,037). К концу наблюдения достоверность разницы в пользу больных основной группы стала еще выше (8,4 против 9,9; p<0,006). Риск смерти в основной группе снизился на 21%. На рисунке 1 представлены кривые смертности в группах: а) общая смертность, b) внезапная смертность, c) смертность от ИБС, d) смертность от всех сердечно–сосудистых причин. Видно, что частота внезапных смертей достоверно меньше в основной группе уже через 4 месяца, т.е. разница выявляется уже через несколько недель от начала приема Омакора. Кроме того, в основной группе меньшей была частота нефатального ИМ (2,1% против 2,3%, снижение риска на 28%, p<0,049).
Весьма впечатляют результаты проспективного наблюдения за 21454 здоровыми мужчинами в рамках американского исследования «Physician’s Health Study» (Исследование, посвященное здоровью врачей). За 17 лет среди этой когорты произошло 94 случая внезапной смерти. Анализ показал, что наблюдалась обратная связь между исходным уровнем омега–3 ПНЖК в крови мужчин и частотой внезапной смерти (р<0,007). У мужчин с высоким уровнем содержания n–3 ПНЖК риск внезапной смерти был достоверно ниже [Albert C.A. et al., 2002]. Примерно такие же результаты были получены в другом проспективном американском исследовании, посвященном здоровью медицинских сестер (84688 здоровых медсестер наблюдались 16 лет). Коронарная смерть случалась достоверно реже среди тех женщин, которые часто питались рыбой или употребляли n–3 ПНЖК [Hu F.B., 2002].
Приведенные данные дают представление о препаратах на основе омега–3 ПНЖК, как о средстве, обладающем антиатеросклеротическим действием и протективным действием в отношении внезапной аритмической смерти. Поэтому его можно использовать для индивидуальной вторичной и первичной профилактики атеросклеротических заболеваний.
Кстати, научные советники и координационный комитет Американской Ассоциации сердца, подготовившие и внедрившие в 1989 г. в США известное руководство по диете для здоровых американцев, в июле 1996 г. на своем очередном заседании признали, что Ассоциация не рекомендует использование омега–3 полиненасыщенных жирных кислот в качестве пищевой добавки для первичной профилактики ИБС, поскольку ее польза при длительном применении не доказана, а подобная рекомендация может сместить внимание населения к соблюдению диеты в сторону приема пилюль с биологически активными компонентами, эффективность которых не доказана исследованиями [Kraus R. et al., 1996].
К сожалению, в проспектах к биологическим средствам рыбьего жира не всегда указывается содержание витамина Д, поскольку избыточные дозы витамина Д взрослым людям противопоказаны, следует обращать внимание на указания о его наличии в средстве и предпочитать препараты, которые его не содержат или содержат в дозе, соответствующей дневной его потребности.
В аналогичных рекомендациях 2003 г. Американская Ассоциация сердца, сохраняя приведенные выше рекомендации для здоровой части населения, рекомендует больным с явной ИБС (особенно после острых коронарных синдромов) прием 1 г Омега–3 полиненасыщенных жирных кислот в виде высокой концентрации ЭПК/ДГК. Основная цель этого назначения – снижение риска внезапной смерти (что было показано в исследовании GISSI–Prevenzione). Кроме того, Американская Ассоциация сердца рекомендует высокоочищенные омега–3 ПНЖК больным с гипертриглицеридемией по 2–4 г в день. Это может привести к снижению уровня триглицеридов на 20–40% [Etherton K. et al., 2003].
Показания к применению омега–3 полиненасыщенных жирных кислот (Омакор):
• Вторичная профилактика инфаркта миокарда (в сочетании с другими стандартными методами лечения – статинами, антитромбоцитарными средствами, бета–адреноблокаторами, ингибиторами АПФ).
• Гипертриглицеридемия: эндогенная гипертриглицеридемия – в качестве дополнения к диете при ее недостаточной эффективности:
– тип IV (в качестве монотерапии),
– типы IIb/III (в комбинации со статинами – в случае, когда концентрация триглицеридов остается высокой). Переносимость омега–3 ПНЖК вполне удовлетворительная.
Омакор выпускается в виде желатиновых капсул, которые упакованы во флаконы. На флакон наклеена самоклеющаяся этикетка с инструкцией по применению под ней. Омакор является единственным рецептурным препаратом из группы омега–3 полиненасыщенных жирных кислот.
Широкому кругу лиц с факторами риска и гипертриглицеридемией может быть рекомендована диета, включающая в себя хотя бы 2–3 раза в неделю рыбную пищу. Из рыб рекомендуются сорта с жирной тушкой. Рыбная диета вполне сочетается с назначением лекарственной терапии пациентам с ИБС. В случае документированного инфаркта миокарда в анамнезе, рекомендовано лечение препаратом Омакор в дозе 1 капсула в день с целью вторичной профилактики инфаркта миокарда.

Литература
1. Аронов Д.М., «Лечение и профилактика атеросклероза», М., «Триада–Х», 2000.
2. Albert CM, Stampfer MJ et al ЧBlood levels of long–chain n–3 fatty acids and the risk of sudden death“NEJM, 2002, 346, 1113–1118.
3. Bang HO, Dyerberg J, Horne N. The composition of food consumed by Greenland Eskimos. Acta Med Scand. 1976; 200:69–73.
4. Burr ML, Gilbertt JF, Holliday RM, Elwood PS, Fehily AM, Rogers S, Sweetnam PM, Deadmen NM “Effects of changes in fat, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: Diet and Reinfarction Trial (DART)”. Lancet, 1989, 2, 757–761.
5. Cairns JA, Gill J, Morton B, Roberts R, Gent M, Hirsh J, Holder D, et al. for the EMPAR Study “Fish oil and low–molecular–weight heparin for the reduction of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. The EMPAR Study”. Circulation, 1996, 94, 1553–1560.
6. Endres S, Ghorbani R, Kelley VE, Georgilis K, Lonnemann G, Van der Meer JWM et al. “The effect of dietary supplementation with n–3 polyunsaturated fetty acides on the syntesis of interleukin–1 and tumor necrosis factor by mononuclear cells”. N.Engl.Med.J., 1989, 320, 265–271.
7. Harris WS “Can fish oil retard atherosclerosis?” Practical cardiology, 1989, 15, 1225–1232.
8. Harris WS “Dietary fish oil and blood lipids”. Current Opinion in Lipidology, 1996, 7, 3–7.
9. Hu FB, Bronner L et al “Fish and omega–3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women.” JАМА, 2002, 287 (14): 1815–21.
10. Kang X, Leaf A et al “Antiarrhythmic effects of polyunsturated fatty acids. Recent studies” Circulation, 1996; 94: 1774–1780.
11. Kinoshita I et al “Antiarrhythmic effects of eicosapentaenoic acid during myocardial infarction – Enhanced cardiac microsomal (Ca(2+) – Mg2+)–ATPase activity”, Jpn Circ J. 1994; 58 (12): 903–12
12. Kraus R, Deckelbaum RJ, Ernst N, Fisher E, Howard BU, Knopp RH, Kotehen Th, Lichtenstein AH, McGill HC et al. “Dietary Guidelines for healthy american adults. A statement for health professionals from the nutrition committee, American Heart Association”. Circulation, 1996, 94, 1795–1800.
13. Kris–Etherton R, et al “Omega–3 Fatty Acids and Cardiovascular Disease. New Recomendations From the American Heart Association” Ateroscler Nhromb Vasc Biol, 2003, 23, 150–152.
14. Kromann N, Green A. Epidemiologic studies in the Upernavik distriet, Greenland: incidence of some chronic diseases 1950–1974. Acta Med Scand. 1980; 208:401–406.
15. Marchiolli R, Barzi F et al “Early Protecttion Against Sudden Death by n–3 Polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction” Circulation, 2003
16. Reis GJ, Boucher ThM, Pasternak RC. «Fish oil therapy: indication, results and problems in clinical proctice’. J.Cardiopulmonary Rehab, 1989, 9, 465–469.
17. Rodriguez BL, Sharp D, Abbott RD, Burchfiel CM, Masaki K, Chyon PH, Huang B, Yano K, Curb JD. «Fish intake may limit the increase in risk of coronary heart disease morbidity and mortalitity among heavy smokers. The Honolulu Heart Program». Circulation, 94, 952–956.
18. Sassen LMA, Lomers IMJ, Verdoun PD. «Fish oil and the prevention and regresssion of atherosclerosis». Cardiovasc.Drugs Ther, 1994, 8, 179–191.
19. Zhu B–Q, Parmley WW. «Modification of experimental and clinical atherosclerosis by dietary fish oil». Am.Heart.J, 1990, 119, 1, 168–177.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak