Место петлевых диуретиков в современных стандартах лечения ХСН

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №25 от 02.10.2012 стр. 1298
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Жиров И.В. Место петлевых диуретиков в современных стандартах лечения ХСН // РМЖ. 2012. №25. С. 1298

Начало третьего тысячелетия в современной кардиологии было связано с прорывом в понимании патогенеза, разработке эффективных лечебно–диагностических стратегий и профилактике сердечно–сосудистых заболеваний. Внедрение в практику тромболитической терапии, кардиоинтервенционных процедур, разработка новых способов хирургического лечения сердечно–сосудистых заболеваний позволили значительно изменить структуру заболеваемости и смертности, значимо улучшить прогноз в различных группах пациентов. Это отразилось на снижении смертности от кардиоваскулярных причин и, как следствие, на увеличении ожидаемой продолжительности жизни. Вместе с тем на этой карте по–прежнему остаются «белые пятна», требующие интенсивного изучения. К их числу относится и проблема хронической сердечной недостаточности (ХСН).

В США, согласно статистическим отчетам Американской ассоциации сердца, диагноз ХСН выставлен более чем у 6 млн человек, а заболеваемость ХСН равна 10 случаям на 1000 человек. При этом ведущей причиной формирования данного симптомокомплекса является артериальная гипертония (АГ) (почти 75% больных) и значимо повышается этиологическая роль сахарного диабета [1]. Следует также отметить, что по сравнению с коронарной болезнью сердца заболеваемость ХСН в США за последние 20 лет не уменьшается. Годичная смертность составляет приблизительно 20%, пятилетняя выживаемость – 41% у мужчин и 55% у женщин. Нельзя сбрасывать со счетов и возросшие показатели госпитализации по поводу ХСН (1 106 000 случаев, что на 20% больше, чем в 1996 г.), а также значимые расходы на оказание медицинской помощи в данной группе (39,2 млрд долл. США в 2010 г.) [1].
В нашей стране получение полных статистических отчетов по поводу ХСН является чрезвычайно сложной задачей, т.к. при выписке из стационара или летальном исходе кодируется основное заболевание, а не ХСН [2,3]. Имеющиеся данные мы можем получить лишь из специальных эпидемиологических исследований [4]. В декабре 2008 г. на IX ежегодной конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности были представлены результаты 9–летнего наблюдения пациентов, включенных в крупнейшее эпидемиологическое исследование ЭПОХА–ХСН [5]. Согласно полученным результатам, диагноз ХСН выставлен 7,28% всех граждан Российской Федерации, т.е. 9,5 млн человек. При этом ХСН наиболее тяжелой степени, т.е. III–IV ФК, страдает 2,1% населения (2,7 млн человек). Данные о выживаемости пациентов с ХСН свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе. Ни один из пациентов, включенных в исследование ЭПОХА в 1998 г., не дожил до этапа сбора 9–летних данных [5].
Таким образом, проблема ХСН является чрезвычайно актуальной задачей современной кардиологии во всем мире. Не претендуя на полноту охвата картины, нам хотелось бы остановиться на наиболее важных аспектах лечения ХСН, детерминирующих клинические исходы у данных групп пациентов.
Патоморфоз ХСН, наблюдаемый в последние годы, во многом связан с изменением этиологических причин формирования данного синдрома. Классики отечественной и зарубежной медицины имели дело преимущественно с пациентами, страдающими коронарной болезнью сердца, зачастую перенесшими какие–либо сердечно–сосудистые события. Соответственно, в клинической картине ведущими являлись признаки систолической дисфункции левого желудочка [6,10]. Лечебно–диагностические алгоритмы ведения больных с ХСН в данной группе проверены временем и основаны на серьезной доказательной базе, полученной в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях [7–9].
В рекомендациях по диагностике и лечению ХСН, выпущенных в мае 2012 г. Европейским обществом кардиологов, однозначно говорится о том, что все данные, касающиеся лечения пациентов с ХСН и сохранной систолической функцией, имеют невысокий уровень доказательности. Ни один из лекарственных препаратов на настоящий момент не доказал своего влияния на смертность именно у этой подгруппы больных с ХСН. Таким образом, если мы стоим на позициях доказательной медицины, то можем говорить о лечении лишь систолической ХСН [7].
Немного спорным, но тем не менее важным с практической точки зрения является разделение всех пациентов с ХСН на клинические сценарии. Это важно для того, чтобы сразу после диагностики можно было назначить грамотную полноценную терапию, направленную как на снижение смертности, так и на улучшение клинической симптоматики.
Наиболее часто встречающийся тип пациентов с ХСН в России (около 80%) – это пациент с неэффективно леченной АГ, имеющий сердцебиение, одышку, слабость. У него редко определяются отеки, чаще имеется пастозность нижних конечностей, перебои в работе сердца, кашель. При обследовании у него чаще всего находят диастолическую дисфункцию левого желудочка [11].
На втором месте по частоте – пациент с неэффективно леченной АГ, имеющий сердцебиение, одышку, слабость. У него редко определяются отеки, чаще имеется пастозность нижних конечностей, перебои в работе сердца, кашель. У таких больных выявляется систолическая или смешанная дисфункция левого желудочка [11].
И, наконец, самая малочисленная, но наиболее часто госпитализируемая категория пациентов – с длительным анамнезом АГ, ХСН, перенесенными ОИМ и/или ОНМК. Характерно самостоятельное снижение АД с быстрым формированием выраженных клинических симптомов декомпенсации. При лечении таких больных важно учитывать не только достижения доказательной медицины, но и индивидуальные клинические особенности, зачастую быстро меняющиеся даже в течение короткого периода времени [11].
С практических позиций очень важным является вопрос об уровне АД у пациентов с ХСН. Как известно, комплексная терапия ХСН подразумевает назначение нескольких групп гемодинамически значимых препаратов. По результатам исследования ЭПОХА–ХСН (рис. 1), более чем у 55% больных с ХСН уровень систолического АД выше 160 мм рт.ст. Это говорит о том, что этим больным должна быть назначена комплексная терапия, основанная на современных рекомендациях. Лишь у 2% пациентов систолическое АД меньше 110 мм рт.ст., т.е. в реальной практике таких пациентов гораздо меньше, чем это представляется [11].
Прежде чем перейти к схемам фармакотерапии ХСН, необходимо остановиться на проблеме приверженности пациента к проводимому лечению. На рисунке 2 представлен минимум навыков и умений для больного, разработанный американскими экспертами. Как видно, однозначно должны быть рекомендованы отказ от курения, необходимость регулярных занятий физической культурой и контроль массы тела. Вновь актуальной является интермиттирующая схема применения диуретиков, и считается, что именно пациент должен взять на себя инициативу для воплощения этой стратегии в практику (рис. 2).
Стандарт фармакотерапии систолической ХСН был предложен Европейским обществом кардиологов в 2008 г., и в новых рекомендациях 2012 г. в него были внесены незначительные изменения [7]. Итак, лечение начинается с назначения ингибитора АПФ, в случае его непереносимости – блокатора рецепторов ангиотензина II, в случае имеющегося застоя – еще и диуретика. Следующим этапом является назначение β–адреноблокатора и антагониста альдостерона. При неуспешности терапии применяются другие группы лекарственных средств (сердечные гликозиды, этиловые эфиры омега–3 ПНЖК и др.), используются различные устройства – кардиовертеры–дефибрилляторы, аппараты для кардиальной ресинхронизирующей терапии, в конечных стадиях – пересадка сердца, имплантация искусственных левых желудочков или мини–инвазивных насосов [7].
В таблице 1 представлена сравнительная эффективность различных классов лекарственных средств в уменьшении общей смертности пациентов с систолической ХСН.
Каково же место диуретиков в лечении ХСН? Согласно Национальным рекомендациям по ХСН, препараты этого механизма действия показаны всем больным при клинических симптомах ХСН, связанных с избыточной задержкой натрия и воды в организме [9]. Считаем целесообразным еще раз напомнить об основных принципах диуретической терапии пациента с ХСН, которые изложены в данных рекомендациях [9]:
1. Диуретики (мочегонные средства) применяются для устранения отечного синдрома и улучшения клинической симптоматики у больных с ХСН. При правильном применении эти средства позволяют уменьшить число госпитализаций, что соответствует достижению двух из шести основных целей при лечении ХСН. Большинство диуретиков (кроме торасемида) не замедляют прогрессирования ХСН и не улучшают прогноза больных. Их влияние на качество жизни при неправильном назначении (ударные дозы 1 раз в 3–7 сут.) может быть даже негативным.
2. Лечение мочегонными средствами начинается лишь при клинических признаках застоя (IIА стадия, II ФК по классификации ОССН). Неправильная дегидратация может привести к нейрогормональной активации и, как следствие, – к прогрессированию заболевания.
3. Лечение мочегонными средствами начинается с применения слабейшего из эффективных у данного конкретного больного препаратов. Предпочтение следует отдавать торасемиду (5 мг) или тиазидным диуретикам (гидрохлоротиазид) и лишь при их недостаточной эффективности переходить к назначению петлевых диуретиков в высоких дозах (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, торасемид).
4. Лечение необходимо начинать с малых доз (особенно у больных, не получавших ранее мочегонных препаратов), в последующем подбирая дозу по принципу quantum satis.
Итак, применение торасемида является более приемлемым по сравнению с другими диуретиками данного класса. Каковы же дополнительные клинические преимущества данного средства, позволившие выделить его из числа других препаратов?
В первую очередь, преимуществами является его антиальдостероновое и антифибротическое действия, показанные как в экспериментальных, так и клинических работах.
В дозах 5–20 мг/сут. торасемид является эффективным диуретиком. Превосходство торасемида над фуросемидом впервые было показано в рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 13 пациентов со стабильной ХСН, получавших однократно 10–20 мг торасемида внутрь и 40 мг фуросемида в течение трех дней подряд. Торасемид в дозе 20 мг оказывал более стойкий диуретический и натрийуретический эффект, сохранявшийся в течение 24 ч [13]. В другое многоцентровое рандомизированное исследование были включены 66 пациентов с ХСН II–III ФК по NYHA, которые не получали диуретиков по меньшей мере за 48 ч до начала исследования. Целью исследования была оценка эффектов лечения в течение 7 дней торасемидом в дозах 5 мг/сут. (n=19), 10 мг/сут. (n=18) или 20 мг/сут. (n=14). При сравнении с пациентами, получавшими плацебо (n=15), значимое снижение веса тела (–1,62 и –1,30 кг соответственно) наблюдалось при приеме торасемида в дозе 10 и 20 мг/сут., тогда как при дозе 5 мг/сут. различие не было значимым (–0,60 кг). Пациенты хорошо переносили торасемид во всех дозах, применение высоких доз не приводило к повышению частоты нежелательных эффектов [14].
В открытом нерандомизированном исследовании TORIC (Тorasemide In Congestive Heart Failure) у 1377 пациентов с II–III ФК ХСН по NYHA сравнивали эффективность лечения торасемидом (10 мг/сут., n=778), фуросемидом (40 мг/сут., n=527) или другими диуретиками (n=72) на фоне стандартного лечения [15]. Несмотря на то, что исследование TORIC не планировалось для оценки смертности, были получены данные, что смертность от всех причин, а также смертность по причине сердечно–сосудистых заболеваний при лечении торасемидом были значимо ниже (рис. 3).
Функциональные улучшения в виде изменения функционального класса ХСН по NYHA наблюдались у большего числа пациентов, получавших торасемид (n=356, 45,8%), чем у пациентов, получавших фуросемид или другие диуретики (n=223, 37,2%) (p=0,00017). Торасемид характеризовался лучшей переносимостью и меньшей частотой развития гиперкалиемии [15].
Как показывает открытое рандомизированное исследование 237 пациентов с II–IV ФК ХСН по NYHA, более высокая эффективность торасемида по сравнению с фуросемидом при ХСН сопровождается улучшением качества жизни пациентов. Помимо стандартной терапии пациенты получали торасемид (n=122) или фуросемид (n=115) в течение 9 мес. В обеих группах наблюдалось клиническое улучшение, однако значимое улучшение (по меньшей мере, на один ФК по NYHA) отмечалось только в случае лечения торасемидом (p=0,014) [16]. Торасемид демонстрировал значительно более высокую переносимость (p=0,0001), в этой связи при лечении торасемидом снижались ограничения в повседневной жизни (p=0,0002), количество мочеиспусканий через 3, 6 и 12 ч после приема диуретика (p<0,001 для каждого интервала времени) и частота императивных позывов к мочеиспусканию (p<0,0001) по сравнению с лечением фуросемидом [16].
Таким образом, благодаря своим специфическим эффектам, торасемид способен улучшать как прогноз и клиническую симптоматику на фоне благоприятного профиля безопасности, так и уменьшать количество госпитализаций.
В последний год в арсенале врачей–кардиологов нашей страны появился оригинальный торасемид замедленного высвобождения – препарат Бритомар. Данная форма позволяет добиться дополнительных клинических преимуществ в лечении.
Торасемид с замедленным высвобождением (Бритомар) при длительном применении не вызывает изменений уровня калия крови, а доля пациентов с уровнем калия сыворотки крови менее 3,5 мЭкв/л не отличается от таковой у пациентов, получавших плацебо. Вместе с тем торасемид с замедленным высвобождением не оказывает значимого влияния на уровень кальция и магния, не изменяет гликемический и липидный профиль [17].
Торасемид с замедленным высвобождением (Бритомар) не взаимодействует с антикоагулянтами (варфарином, фенпрокумоном), сердечными гликозидами или органическими нитратами. При сочетании торасемида замедленного высвобождения с β–блокаторами, ингибиторами АПФ, блокаторами рецептора ангиотензина II, блокаторами кальциевых каналов не было выявлено новых или усиления уже имеющихся нежелательных явлений. Также отсутствуют фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия торасемида замедленного высвобождения со спиронолактоном [17].
Пролонгированное высвобождение торасемида характеризуется медленным началом и более высокой длительностью действия по сравнению с лекарственной формой немедленного высвобождения, не приводит к развитию императивных позывов к мочеиспусканию [18,19].
Торасемид пролонгированного действия обеспечивает постепенное высвобождение активного вещества, позволяя снизить колебания концентрации торасемида в плазме крови, отмечающиеся при использовании других форм с немедленным высвобождением. Данная новая лекарственная форма обладает всеми свойствами, характерными для торасемидов немедленного высвобождения, и в то же время позволяет улучшить качество жизни пациентов благодаря отсутствию императивных позывов, т.е. без ограничений повседневной активности.
При применении новой лекарственной формы торасемид с замедленным высвобождением (Бритомар) поступает в плазму крови постепенно, что позволяет избежать скачков значений концентрации в плазме крови, т.е. концентрация торасемида в плазме крови изменяется в меньшем диапазоне значений без выраженного максимального пика [18,19]. Всасывание замедляется, отражаясь на увеличении tмакс, максимальная концентрация снижается, а биодоступность (ПКК) остается неизменной. В этой связи препарат начинает действовать позднее, позволяя избежать императивных позывов к мочеиспусканию, эффект препарата сохраняется дольше, и изменения концентрации препарата в плазме крови при многократном введении менее значимы [19].
В случае применения торасемида пролонгированного действия диурез начинается приблизительно через 1 ч после приема, достигает максимума через 3–6 ч и сохраняется в течение 8–10 ч. Как и в случае торасемида с немедленным высвобождением, дозозависимость выведения натрия демонстрирует линейность в диапазоне доз от 2,5 до 20 мг. При однократном приеме в дозах до 10 мг увеличение калийуреза незначительно, при однократном приеме 20 мг отмечается небольшое увеличение калийуреза (5–15 мЭкв) [17].
Таким образом, применение оригинального торасемида пролонгированного действия (Бритомар) в дозах 10–20 мг/сут. у больных с ХСН ведет к [9]:
• подавлению обратного всасывания Na+ и Cl– в восходящем отделе петли Генле;
• выведению препарата в основном (80%) через печень;
• минимальному калийурезу по сравнению с другими петлевыми диуретиками;
• антиальдостероновому эффекту;
• прямому вазодилатирующему действию;
• расслаблению гладкомышечных волокон.
Все эти эффекты в конечном счете ведут к более эффективному, безопасному и переносимому лечению ХСН, позволяющему достичь основных целей и задач, стоящих перед практикующим кардиологом.
Заключение. В последние годы все большее внимание уделяется общественному здоровью и здравоохранению как показателю безопасности жизнедеятельности отдельных групп населения, государств, так и всей популяции в целом. В 2007 г. Всемирной организацией здравоохранения предложена концепция безопасности в области общественного здравоохранения [20]. Согласно данной концепции, безопасность в области общественного здравоохранения определяется как совокупность одновременно упреждающих и ответных действий на процессы, происходящие в здравоохранении и влияющие на жизнедеятельность граждан и государства. В рамках этой концепции угрозами международной безопасности являются не только шесть хорошо известных карантинных инфекционных заболеваний, а все заболевания или состояния, способные нанести человечеству значительный ущерб. Такой кардинальный пересмотр связан с эпидемической распространенностью неконтагиозных заболеваний, к числу которых относятся и сердечно–сосудистая патология.
Рациональная фармакотерапия ХСН, включающая в себя доказанные группы лекарственных препаратов, является важным фактором, позволяющим решить эту клиническую, социальную и экономическую проблему.

Рис. 1. Уровень АД у больных с ХСН в Российской Федерации (по данным исследования ЭПОХА–ХСН) [11]
Рис. 2. Навыки и умения, необходимые пациенту с ХСН для оптимального эффекта комплексной фармакотерапии данного заболевания
Таблица 1. Сравнительная эффективность различных классов лекарственных препаратов в уменьшении риска общей смертности у пациентов с систолической ХСН [12]
Рис. 3. Сравнительная эффективность торасемида и фуросемида (влияние на смертность) в исследовании TORIC [15]

Литература
1. Heart Stroke and Disease Statistics. Update 2010. Доступно на http://www.americanheart.org/ downloadable/heart/1265665152970DS– 3241%20HeartStrokeUpdate_2010.pdf
2. Российский статистический ежегодник–2010. Доступно на http://www.gks.ru/bgd/regl/ b10_13/Main.htm.
3. Никулина Н.Н., Якушин С.С., Бойцов С.А., и др. Проблемы статистической регистрации смертности от ХСН в Российской Федерации: Тезисы III конгресса ОССН «Сердечная недостаточность – 2008. – С. 53
4. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА–ХСН // Сердечная недостаточность. – 2006. – Т. 7, № 3 – С. 112–115.
5. Фомин И.В. Результаты 9–летнего наблюдения больных, включенных в эпидемиологическое исследование хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации –ЭПОХА–ХСН: Тезисы III конгресса ОССН «Сердечная недостаточность – 2008. – С. 8.
6. Агеев Ф.Т. Диастолическая сердечная недостаточность: 10 лет знакомства // Сердечная недостаточность. – 2010. – Т. 11. – №1 (57). – С. 69–76.
7. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. P. 1787–1847.
8. 2009 Focused Update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults // Circulation. 2009. Vol. 119. P. 1977–2016.
9. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр), 2009 // Сердечная недостаточность. – 2010. – Т. 11, № 1 (57). pdf.
10. Sanderson J.E. Heart failure with a normal ejection fraction // Heart. 2007. Vol. 93. P. 155–158.
11. Мареев В.Ю. и др. Эпоха–ХСН // Сердечная недостаточность. – 2011. – Т.12, № 5. – С. 254–262.
12. Fonarow G.C. Statins and n–3 fatty acid supplementation in heart failure // Lancet. 2008. Vol. 372. P. 1195–1196.
13. Scheen A.J., Vancrombreucq J.C., Delarge J., Lucks A.S. Diuretic activity of torasemide and furosemide in chronic heart failure: A comparative double blind cross–over study // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1986. Vol. 31 (Suppl.). P. 35–42.
14. Patterson J.H., Adams K.F. Jr, Applefeld M.M. et al. Oral torsemide in patients with chronic congestive heart failure: Effects on body weight, edema, and electrolyte excretion. Torsemide Investigators Group // Pharmacother. 1994. Vol. 14. P. 514–521.
15. Cosin J., Diez J. TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: Results of the TORIC study // Eur. J. Heart Fail. 2002. Vol. 4. P. 507–513.
16. Muller K., Gamba G., Jaquet F., Hess B. Torasemide vs furosemide in primary care patients with chronic heart failure NYHA II to IV – Effi cacy and quality of life // Eur. J. Heart Fail. 2003. Vol. 5. P. 793–801.
17. Бритомар. Монография // Феррер Интернасьональ, 2011. – 26 с.
18. Gropper S., Albet C., Guglietta A. et al. Single–dose, randomized, cross–over, bioavailability pilot clinical trial of torasemide immediate release compared to a new prolonged release formulation of torasemide [abstract] // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2006. Vol. 99 (Suppl. 1). P. 48.
19. Gropper S., Rojas M.J., Guglietta A. et al. Single and repeated–dose, randomized, cross–over, bioavailability clinical trial of torasemide immediate release compared to a new prolonged release formulation of torasemide [abstract] // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2006. Vol. 99 (Suppl. 1). P. 48.
20. Всемирная организация здравоохранения. Доклад о состоянии здравоохранения в мире, 2007 г. Глобальная безопасность в области общественного здравоохранения в XXI веке – более безопасное будущее. Доступно на http://www.who.int/whr/2007/whr07_ru.pdf.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak