string(5) "20598"

Производные дигидропиридина активно применяются в терапии сердечно–сосудистых заболеваний в течение более чем 35 лет1. Фармакологические свойства этих препаратов хорошо известны любому практикующему кардиологу и вряд ли заслуживают подробного описания. Свидетельством популярности рассматриваемых блокаторов кальциевых каналов (БКК) является неуклонный рост числа публикаций, освещающих различные аспекты применения этих лекарственных средств в терапии гипертонической болезни и ишемической болезни сердца (ИБС)2, а также создание новых дигидропиридиновых антагонистов кальция3. Настоя­щая публикация призвана дать краткий обзор результатов исследований по данной проблеме, опубликованных в течение последних 10 лет (с подробным рассмотрением наиболее крупных рандомизированных многоцентровых контролируемых клинических испытаний), и на основании этого обзора – изложить практические рекомендации по применению антагонистов кальция при артериальной гипертонии и ИБС.
Применение дигидропиридиновых БКК при артериальной гипертонии
К настоящему времени проведены десятки разнородных клинических испытаний, посвященных использованию дигидропиридиновых антагонистов кальция в лечении гипертонической болезни. Было изучено влияние указанных БКК как на суррогатные конечные точки (снижение АД, регрессия гипертрофии ЛЖ, динамика протеинурии и т.д.), так и на «жесткие» исходы (общая смертность, смертность от сердечно–сосудистых заболеваний, частота развития сердечно–сосудистых событий [нарушения мозгового кровообращения, инфаркты миокарда, коронарная реваскуляризация]). В некоторых наиболее ранних исследованиях антагонисты кальция сравнивались с плацебо, однако подавляющее большинство публикаций посвящены сопоставлению дигидропиридиновых БКК с препаратами других групп. При этом предметом изучения являлось не только сравнение антагонистов кальция с иными гипотензивными средствами, но и эффект их совместного использования в терапии артериальной гипертонии. Ниже будут последовательно представлены результаты клинических испытаний, посвященных различным аспектам применения дигидропиридиновых БКК у пациентов с гипертонической болезнью.
Дигидропиридиновые БКК и плацебо
В большинстве проведенных до настоящего времени исследований анализируется влияние краткосрочной (сроки наблюдения в большинстве публикаций составляли от 6 до 24 недель) терапии производными дигидропиридина на такие суррогатные исходы лечения артериальной гипертонии, как систолическое и диастолическое ар­те­риальное давление, а также левожелудочковая ги­пер­трофия. Выполненные разными авторами ме­та–ана­лизы та­ких исследований показали, что дигидропиридиновые БКК, используемые в виде монотерапии, снижают артериальное давление более эффективно, чем плацебо [13–15]. Влияние дигидропиридиновых антагонистов кальция на «жесткие» клинические исходы артериальной гипертонии (общая смертность, смертность от сердечно–сосудистых заболеваний, частота развития сердечно–сосудистых событий) было изучено лишь в нескольких контролируемых клинических испытаниях. Так, в исследовании STONE (Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly) было установлено, что у пожилых людей (возраст 60–79 лет), длительное время получавших терапию пролонгированным нифедипином, сердечно–сосудистые события (главным образом инсульты) наблюдались на 60% реже, чем при приеме плацебо [16]. Это было первое исследование, продемонстрировавшее снижение частоты ин­суль­тов при лечении антагонистами кальция. Сходные ре­зультаты были получены в контролируемых исследованиях SYST–Eur (The Systolic Hypertension in Europe Trial) [17] и SYST–China (Systolic Hypertension in China Trial) [18] при сопоставлении ни­трендипина и плацебо. Объеди­не­ние результатов трех указанных исследований продемонстрировало клинически значимое и статистически достоверное снижение общей смертности (в среднем на 24%, р=0,005), смертности от сердечно–сосудистых заболеваний (–28%, р=0,013) и частоты развития нарушений мозгового кровообращения (–42%, р<0,001) на фоне приема дигидропиридиновых БКК по сравнению с плацебо.
Дигидропиридиновые БКК и диуретики
В краткосрочных сравнительных исследованиях была продемонстрирована одинаковая гипотензивная эффективность тиазидных диуретиков (гидрохлоротиазид, бендрофлюметиазид), с одной стороны, и дигидропиридиновых антагонистов кальция амлодипина [20–22], фелодипина [23,24], нифедипина [Jueng C., Halperin A.K., Hashimoto F., Callender K. Nifedipine GITS and hydrochlorothiazide in essential hypertension. J. Clin. Hypertens. 1987 Dec;3(4):695–703], с другой. В 12–не­дель­ном двойном слепом плацебо–контро­лируе­мом исследовании X–CELLENT (NatriliX SR versus CandEsartan and amlodipine in the reduction of systoLic blood prEssure in hyperteNsive patienTs study) было продемонстрировано сопоставимое воздействие амлодипина и индапамида SR на артериальное давление [25,26]. Что касается «суррогатных» исходов артериальной гипертонии, то мета–анализ 39 краткосрочных (средняя длительность 25 недель) рандомизированных клинических испытаний показал, что дигидропиридиновые БКК по своему влиянию на левожелудочковую гипертрофию превосходят диуретики [27].
Частота возникновения различных «жестких» конеч­ных точек на фоне монотерапии дигидропиридиновыми антагонистами кальция и диуретиками была изучена в целом ряде клинических испытаний. Так, в исследовании INSIGHT (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) сопоставлялась эффективность нифедипина в виде капсул с замедленным высвобождением и мочегонных препаратов (гидрохлортиазид/амилорид) при умеренной и высокой (АД более 150 и 95 мм рт.ст.) артериальной гипертонии в сочетании с, по меньшей мере, одним дополнительным кардиоваскулярным фактором риска [28]. Снижение повышенного АД уменьшает риск развития фатальных и нефатальных сердечно–сосу­дистых осложнений, причем АК, по данным INSIGHT в этом плане не уступают препаратам сравнения, считающихся стандартными – диуретикам и b–блокаторам. Нифедипин ГИТС был не только эффективен в профилактике сосудистых осложнений, но и хорошо переносился, а вследствие благоприятного метаболического действия у леченых нифедипином больных значительно меньше была вероятность развития новых случаев сахарного диабета (4,3% против 5,6% в группе диуретика) на протяжении исследования.
В 2002 г. было завершено исследование ALLHAT (Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [29], целью которого являлось сравнение дигидропиридинового БКК амлодипина и ингибитора АПФ лизиноприла с тиазидным диуретиком хлорталидоном в плане первичной профилактики ишемической болезни сердца и других сердечно–сосудистых за­бо­леваний. В исследование были включены 33357 пациентов с артериальной гипертонией и, по меньшей мере, одним фактором риска ИБС. Участникам исследования случайным образом назначался один из трех вариантов лечения: 1) хлорталидон в дозе 12,5–25 мг/сут. (n=15255); 2) амлодипин в дозе 2,5–10 мг/сут. (n=9048) или 3) лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут. (n=9054). Пер­вич­ной конеч­ной точкой считалась общая смертность от ишемической болезни сердца + несмертельный ин­фаркт миокарда. Вторичными конечными точками являлись общая смертность, нарушение мозгового кровообращения, ИБС (определенная как первичная конечная точка + коронар­ная реваскуляризация + стенокардия, по­требовавшая госпитализации) и сердечно–сосу­ди­стые заболевания (ИБС + инсульт + стенокардия напряжения, не потребовавшая госпитализации + сердечная недостаточность + поражение периферических артерий). Срок наблюдения составил от 4 до 8 лет (в среднем 4,9 лет). По данным ALLHAT, амлодипин наиболее эффективно снижал риск общей смертности, частоту возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений. Кроме того, амлодипин превосходил лизиноприл по предупреждению заболеваний периферических сосудов и инсультов.
Совместное применение дигидропиридиновых БКК и диуретиков было изучено в ряде краткосрочных исследований. При этом было показано, что добавление мочегонных потенцирует гипотензивный эффект таких антагонистов кальция, как амлодипин [31], нифедипин [32] и лацидипин [33].
Изучению влияния комбинированной терапии дигидропиридиновыми БКК и мочегонными на жесткие ко­неч­ные точки было посвящено недавно завершенное про­спективное клиническое испытание FEVER (Felodipine Event Reduction). В исследование были включены 9800 жителей Китая в возрасте 50–79 лет, у которых на фоне терапии гидрохлородиазидом в дозе 12,5 мг/сут. в течение 6 недель сохранялся повышенный уровень сис­то­лического (140–180 мм рт.ст.) или диастолического (90–100 мм рт.ст.) артериального давления. Вклю­чен­ным в исследование больным случайным образом на­зна­чались низкие дозы фелодипина (в виде таблеток с за­медленным высвобождением) или плацебо; длительность наблюдения составляла в среднем 40 месяцев. В ре­зультате исследования было установлено, что на фоне комбинированной терапии фелодипином и ги­дро­хлортиазидом по сравнению с монотерапией указанным диуретиком на 27% (р=0,001) реже регистрировалась первичная конечная точка (смертельный и несмертельный инсульт), а также вторичные конечные точ­ки (все сердечно–сосудистые события, общая смерт­ность, коро­нар­ные события, хроническая сердечная недостаточность, смертность от сердечно–сосуди­стых заболевания и злокачественные новообразования) [34].
Дигидропиридиновые БКК
и b–адреноблокаторы
В целом ряде сравнительных исследований была продемонстрирована сопоставимая гипотензивная эф­фек­тивность монотерапии различными дигидропиридиновыми антагонистами кальция (амлодипин и др.) [35–40]. Выполненный R.E. Schmieder с соавт. мета–ана­лиз краткосрочных контролируемых исследований показал, что применение БКК приводит к более значительному регрессу гипертрофии левого желудочка, чем терапия ?–адреноблокаторами [27]. Однако эти данные не получили подтверждения в более продолжительных клинических испытаниях. Установлено, что степень уменьшения ГЛЖ на фоне амлодипина по данным исследования TOMHS (902 больных мягкой АГ) сопоставима с таковой на фоне ?–блокаторов (ацебутолол), ингибиторов АПФ (эналаприл) и ?–адреноблокаторов (доксазозин). Средний период наблюдения в данном исследовании составил 4,4 года. Кроме того, эта работа продемонстрировала хорошую переносимость и безопасность терапии амлодипином у рассматриваемой категории больных [41].
В других испытаниях сопоставимое уменьшение левожелудочковой гипертрофии отмечалось при применении лацидипина и атенолола [42], а также фелодипина и метопролола [43].
В клиническом испытании ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) изучалось влияние лацидипина в дозе 4–6 мг/сут. и атенолола в дозе 50–100 мг/сут. на клиническое течение заболевания и прогрессирование атеросклероза сонных артерий у 2334 пациентов в возрасте 45–75 лет с мягкой и умеренной артериальной ги­пер­тонией. При анализе результатов исследования не было выявлено достоверных различий по частоте возникновения сердечно–сосудистых событий в группах больных, получавших атенолол и лацидипин. В то же вре­мя отмечена тенденция к уменьшению риска инсульта, коронарных событий и смертности на фоне приема лацидипина [38], а также достоверно более частое возникновение метаболического синдрома у пациентов, принимавших атенолол [44].
Интересные результаты были получены в клини­че­ском ис­пытании ASCOT (Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm) [45]. Целью этого исследования была проверка гипотезы, что при одинаковом снижении артериального давления «новые» гипотензивные препараты (антагонисты кальция и ингибиторы АПФ) обладают преимуществами перед «классическими» b–адреноблокаторами и диуретиками. В исследование были включены 19257 пациентов в возрасте 40–79 лет, страдавших артериальной гипертонией и имевших не менее трех других кардиоваскулярных факторов риска. Пациентам случайным образом назначались амлодипин в дозе 5–10 мг/сут., к которому при необходимости добавляли периндоприл в дозе 4–8 мг/сут. (терапия на основе амлодипина, n=9639), или же атенолол в дозе 50–100 мг/сут. в сочетании с бендрофлюметиазидом в дозе 1,25–2,5 мг/сут. и препаратами калия (терапия на основе атенолола, n=9618). Первичной конечной точкой считались несмертельный инфаркт миокарда + смертность от ишемической болезни сердца, анализ осуществлялся в зависимости от назначенного лечения. К моменту прекращения испытания средний срок наблюдения составил 5,5 лет (накопленный срок наблюдения 106153 пациенто–лет). Исследование было прекращено досрочно, несмотря на статистически недостоверное различие по частоте возникновения первичной конечной точки между группами амлодипина и атенолола (соответственно 429 и 474; нестандартизованное отношение рисков [ОР] 0,90, 95% ДИ 0,79–1,02, p=0,105), в связи с существенными различиями по нескольким вторичным ко­нечным точкам. Так, у лиц, получавших терапию на ос­но­ве амлодипина, достоверно реже возникали: 1) смертельные и несмертельные инсульты (p=0,0003); 2) сердечно–сосудистые события и оперативные/инвазивные вмешательства (p<0,0001), а также 3) отмечалась достоверно более низкая общая смертность (p=0,025). Наконец, терапия на основе амлодипина достоверно реже сопровождалась возникновением сахарного диабета (p<0,0001) и оказалась более экономически эффективной [46]. Авто­ра­ми был сделан вывод о том, что лечение на основе амлодипина помогает предотвратить большее количество сердечно–сосудистых событий и реже приводит к возникновению сахарного диабета. Было также высказано предположение, что такие различия могут объясняться не только лучшим контролем артериального давления, но и воздействием на иные патофизиологические механизмы [47], однако их природа до настоящего времени остается неясной. В частности, не было установлено влияния различных исследованных терапевтических режимов на реологические свойства крови, функ­цию эндотелия и тромбоцитов [48].
Совместное применение дигидропиридиновых БКК и b–адреноблокаторов является весьма эффективным и в большинстве случаев позволяет обеспечить лучший контроль артериального давления, чем каждый из этих препаратов по отдельности [39,49]. Созданы комбинированные лекарственные препараты, содержащие ак­тив­ные вещества указанных фармакологических групп (в частности, широко распространенной является комбинация метопролола и фелодипина [50]).
Дигидропиридиновые БКК и ингибиторы АПФ
Проведенные сравнительные исследования продемонстрировали сопоставимую гипотензивную эффективность монотерапии различными дигидропиридиновыми антагонистами кальция (амлодипин) и ингибиторами АПФ (зофеноприл, эналаприл) [22,51–52]. Объеди­ненные данные нескольких краткосрочных клинических испытаний по­казывают, что БКК по своему влиянию на левоже­лу­доч­ко­вую гипертрофию уступают ингибиторам АПФ [27]. С другой стороны, в проспективном исследовании TOMHS было установлено, что у пациентов среднего возраста с мягкой и умеренной артериальной гипертонией (диа­сто­лическое АД 90–99 мм рт.ст.) гипертрофия левого желудочка на фоне терапии амлодипином и эналаприлом уменьшается в одинаковой степени [41].
Cравнительный анализ воздействия дигидропиридиновых антагонистов кальция и ингибиторов АПФ на «жесткие» исходы артериальной гипертонии проводилось лишь в единичных проспективных клинических испытаниях. Так, в исследовании STOP–2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension—2 Study) 6614 пациентам в возрасте 70–84 лет был случайным образом на­зна­чен один из следующих вариантов лечения: сравнивалась традиционная гипотензивная терапия (диуретики или b–адреноблокаторы) и терапия ингибиторами АПФ и дигидропиридиновыми антагонистами кальция (фе­лодипин 2,5 мг/сут. или исрадипин 2,5 мг/сут.). Во всех группах было достигнуто одинаковое снижение уровня АД, при этом статистически достоверной разницы ни по одной из конечных точек получено не было. При этом риск нарушений мозгового кровообращения и общая смертность от сердечно–сосудистых заболеваний в группах больных, принимавшие БКК, и больных, принимавших ингибиторы АПФ, оказались сопоставимыми (соответственно –2%; р=0,84 и –4%; р=0,67).
По данным исследования ALLHAT, частота возникновения первичной конечной точки, хронической почечной не­достаточности и злокачественных новообразований, а так­же общая смертность у больных, принимавших амлодипин (n=9048) и лизиноприл (n=9054), были одинаковыми [53].
Исследование CAMELOT задалось целью сопоставить эффекты амлодипина или эналаприла в сравнении с плацебо на развитие сердечно–сосудистых осложнений у больных с нормальным АД. В качестве конечных то­чек анализировались: смерть из–за сердечно–сосу­ди­стого события (ССС), инфаркт миокарда без смертельного исхода, фатальный и нефатальный инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения, и впервые диагностированное заболевание периферических сосудов. В исследовании в течение 2 лет приняли участие 2000 пациентов. Результаты этого исследования продемонстрировали отчетливый эффект терапии на первичную конечную точку. У пациентов с исходным средним уровнем АД 129/78 мм рт.ст. терапия амлодипином снизила АД на 5/3 мм рт.ст. и способствовала относительному снижению на 31% (абсолютное снижение на 6,5%) частоты развития ССС (р=0,003). Наиболее часто встречавшийся компонент первичной точки – необходимость в реваскуляризации – уменьшился на 27,4% (абсолютное снижение на 3,9%). Терапия амлодипином снизила частоту госпитализаций по поводу стенокардии на 42,2% (абсолютное снижение – 4,1%), частоту нефатального инфаркта миокарда – на 26% (абсолютное снижение – 0,8%), частоту инсульта или ТНМК – на 50,4% (абсолютное снижение – на 0,9%).
По данным ряда рандомизированных клинических испытаний, совместное применение амлодипина и бе­на­зеприла является более эффективным, чем использование каждого из компонентов по отдельности [54,55]. Аналогичные результаты были получены и при совместном использовании амлодипина и различных ин­ги­би­то­ров АПФ (в частности, квинаприла [56], эналаприла [57] и лизиноприла [58]), а также при комбинированном применении фелодипина и рамиприла [59], лерканидипина и эна­лаприла [60]. Существуют таблетированные препараты, содержащие фиксированные комбинации дигидропиридинового БКК и ингибитора АПФ (в частности, амлодипин + беназеприл [61] и лерканидипин + эналаприл [62]). Как показывают проведенные ис­следования, использование таких лекарственных средств ассоциируется с лучшей приверженностью те­ра­пии [61], чем совместное использование каждого из компонентов.
Дигидропиридиновые БКК и блокаторы
рецепторов к ангиотензину II
В ряде недавно проведенных исследований было установлено, что дигидропиридиновые антагонисты каль­ция (амлодипин и др.) по влиянию на артериальное дав­ление или не уступают блокаторам ангиотензиновых ре­цепторов (телмисартан, эпросартан, кандесартан, ол­месартан, ирбесартан) [63–68], или даже пре­вос­хо­дят последние по гипотензивному действию [69,70]. Од­нако по данным суточного мониторирования АД по­следние обеспечивают несколько более стабильный контроль АД в течение суток, чем производные дигидропиридина [67]. При этом эффективность блокаторов ангиотензиновых рецепторов в меньшей степени зависит от исходного уровня АД и используемой дозы, чем действие амлодипина [71].
Клинические испытания, сравнивающие влияние дигидропиридиновых БКК и блокаторов рецепторов к ангиотензину II на «жесткие» исходы артериальной ги­пер­тонии, дают противоречивые результаты. Так, по дан­ным проспективного исследования MOSES (Morbidity and mortality after Stroke, Eprosartan compared with nitrendipine for Secondary prevention), у больных артериальной гипертонией, перенесших в течение предшествующих 24 месяцев инсульт (n=1405, средний срок наблюдения 2,5 года), частота сердечно–сосу­ди­стых и цереброваскулярных событий на фоне терапии эпросартаном оказалась до­сто­верно ниже, чем при применении нитрендипина [63]. Однако в другом проспективном исследовании (4728 больных гипертонией, средний возраст 63,8 года, средний срок наблюдения 3,2 года) частота развития сердечно–сосудистых осложнений при использовании амлодипина и кандесартана была сопоставимой [68].
Наиболее крупным проспективным клиническим испытанием остается исследование VALUE (Valsartan Antihypertensive Long–Term Use Evaluation) [75], в котором приняли участие 15 245 пациентов в возрасте 50 лет и старше, страдающие артериальной гипертонией и имеющие высокий риск сердечно–сосудистых осложнений. Большинство включенных больных получали гипотензивную терапию на протяжении, по меньшей мере, 6 месяцев перед началом исследования. Первичной ко­неч­ной точкой считалось сочетание смертности от сердечных заболеваний + инфаркт миокарда + госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Иссле­до­ва­ние продолжалось до развития первичной конечной точки не менее чем у 1450 больных в обеих группах; длительность наблюдения составила в среднем 4,2 года. Хороший контроль АД достигался при использовании обеих схем лечения, но снижение АД при лечении амлодипином было выражено в большей степени, особенно в начале исследования. Этим могут быть обусловлены некоторые различия в частоте развития отдельных клинических исходов. Частота развития инсульта была ни­же в группе применения амлодипина, но не достоверно (p=0,08). У пациентов, принимавших амлодипин, от­ме­чалась тенденция к менее частому развитию фатальных или нефатальных инсультов, в сравнении с группой боль­ных, находившихся на лечении валсартаном. Ин­сульт регистрировался у 322 пациентов в группе применения валсартана и у 281 пациента группе амлодипина. Кривые Каплана–Мейера разделились уже на раннем этапе в пользу амлодипина и шли практически па­рал­лельно в течение всего периода исследования. Ве­ро­ятно такое различие могло быть обусловлено более выраженным снижением систолического и диастолического артериального давления на фоне применения амлодипина по сравнению с валсартаном.
Достоверно больше случаев инфаркта миокарда от­ме­чалось в группе применения валсартана. В сравнении с валсартаном, режим антигипертензивной терапии на основе амлодипина достоверно снизил частоту развития ИМ на 19% у больных АГ с многочисленными со­пут­ствующими факторами риска [70,73].
Проведенные в последние годы многочисленные ис­следования показали, что совместное применение ди­гидропиридиновых БКК (амлодипин) с блокаторами ре­цепторов к ангиотензину II (телмисартан, валсартан, лозартан, кандесартан) является весьма эффективным и обеспечивает лучший контроль артериального давления, чем применение каждого из компонентов по от­дель­ности [74–77]. С учетом результатов вышеуказанных ис­следований были разработаны таблетированные препараты, содержащие фиксированные комбинации дигидропиридиновых антагонистов кальция с блокаторами ан­гиотензиновых рецепторов II типа (в частности, амлодипин + валсартан [78] и амлодипин + лозартан [79]).
Дигидропиридиновые БКК
и недигидропиридиновые антагонисты кальция
В сравнительных исследованиях установлена сопоставимая гипотензивная эффективность производных дигидропиридина (амлодипин) и БКК иной химической структуры (верапамил, дилтиазем) [80–83]. В многолетних проспективных исследованиях антагонисты кальция различных химических групп по своему влиянию на «жесткие» кардиоваскулярные исходы между собой не сравнивались. Осуществленное White W.B. с соавт. сравнительное исследование верапамила и нифедипина в форме таблетированных препаратов с замедленным высвобождением продолжалось всего 10 недель [84]; в восьмимесячном исследовании VVANNTT (Verapamil versus amlodipine in nondiabetic nephropathies treated with trandolapril) оценивалось только влияние верапамила и амлодипина на протеинурию [85]). Имеется опыт краткосрочного (2–4 недели) совместного применения ди­гидропиридиновых (нифедипин) и недигидропиридиновых (верапамил, дилтиазем) БКК при мягкой и умеренной артериальной гипертонии [86,87], однако, учитывая отсутствие более длительных исследований, оценить эф­фективность и безопасность такой терапии представляется затруднительным.
Дигидропиридиновые БКК
и другие гипотензивные препараты
Клинические испытания, посвященные сравнению антагонистов кальция с иными гипотензивными средствами, весьма немногочисленны. Так, в проспективном исследовании TOMHS у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертонией не были выявлены су­ще­ственные различия по гипотензивному действию и умень­шению гипертрофии левого желудочка между ам­ло­дипином и ?–адреноблокатором доксазозином. Од­на­ко применение ?–блокатора доксазозина было остановлено в январе 2000 г. ввиду отсутствия значимого пре­имущества перед другими лекарствами [41].
В нескольких публикациях дигидропиридиновые антагонисты кальция сравнивались с селективными ан­та­гонистами имидазолиновых рецепторов. Так, вы­пол­ненное A.F. Sanjuliani с соавт. открытое рандомизированное исследование продемонстрировало одинаковую гипотензивную эффективность амлодипина и моксонидина у пациентов с артериальной гипертонией и ожирением [88]. В другом исследовании было выявлено сопоставимое гипотензивное действие исрадипина и рилменидина [89].
Применение дигидропиридиновых БКК в отдельных подгруппах
больных артериальной гипертонией
Дигидропиридиновые БКК при сахарном диабете
Отдельного анализа заслуживает применение ди­ги­дро­пиридиновых БКК для лечения артериальной гипертонии в специфических группах больных, прежде всего при сахарном диабете, а также у лиц пожилого возраста и у пациентов с заболеваниями почек. Так, бы­ло установлено, что у больных сахарным диабетом ам­ло­дипин в виде монотерапии по своему гипотензивному эффекту не уступает ингибиторам АПФ (фозиноприл, лизиноприл) и антагонистам рецепторов к ангиотензину II (ло­зартан, телмисартан) [90–92]. Совместное применение амлодипина (5 мг/сут.) и квинаприла (20 мг/сут.) обеспечивает лучший контроль АД у больных сахарным диабетом по сравнению с монотерапией квинаприлом в дозе 40 мг/сут. [93]. Сходным образом лерканидипин по­тенцирует гипотензивное действие эналаприла у диабетиков с неконтролируемой артериальной гипертонией [94]. При этом амлодипин практически не влиял на ми­кроальбуминурию [91,95], но достоверно уменьшает ее в сочетании с блокаторами ангио­тен­зи­новых ре­цеп­торов (лозартан, телмисартан) [92,96].
Переходя к рассмотрению результатов проспективных исследований (предполагавших оценку «жестких» конечных точек), следует отметить, что благоприятное влияние на течение сердечно–сосудистых заболеваний при сахарном диабете было обнаружено лишь у некоторых производных дигидропиридина БКК (в частности, нисолдипин достоверно снижал частоту развития нарушений мозгового кровообращения и смертность от сердечно–сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом по сравнению с плацебо [97]). Влияние дигидропиридиновых антагонистов кальция на отдаленные сердечно–сосудистые события у больных сахарным диабетом по сравнению с иными гипотензивными препаратами анализировалось в единичных клинических испытаниях. При ретроспективном анализе результатов исследования ALLHAT сравнивались частота сердечно–сосудистых событий у больных сахарным диабетом (n=13101), повышенной гликемией натощак (n=1399) и у пациентов без нарушений углеводного обмена (n=17012). Было показано, что частота развития комбинированной первичной конечной точки у лиц с сахарным диабетом и нормальным углеводным обменом на фоне терапии амлодипином и хлорталидоном достоверно не различалась [98].
Дигидропиридиновые БКК
у лиц пожилого возраста
В большинство рассмотренных выше клинических исследований преимущественно включались лица старших возрастных групп (средний возраст пациентов в разных испытаниях варьировал от 54 до 76 лет). При этом дополнительная стратификация по возрасту не выявила различий по частоте развития кардиоваскулярных исходов на фоне приема дигидропиридиновых антагонистов кальция у больных разного возраста [19].
Дигидропиридиновые БКК
у больных с поражением почек
Применение производных дигидропиридина при заболеваниях почек изучалось лишь в относительно не­мно­гочисленных клинических испытаниях. Так, в не­боль­шом (n=73) рандомизированном открытом исследовании изучалось влияние амлодипина, квинаприла и их сочетания на динамику хронической почечной недостаточности у больных с прогрессирующей недиабетической нефропатией [99,100]. При анализе результатов исследования ALLHAT было показано, что у пациентов с умеренным и выраженным снижением клубочковой фильтрации амлодипин по своему влиянию на снижение риска развития ИБС, инсультов и комбинированной кардиоваскулярной конечной точки (ИБС + коронарная реваскуляризация + стенокардия + инсульт + хроническая сердечная недостаточность + поражение периферических артерий) был сопоставим с хлорталидоном, не уступал указанному диуретику в плане профилактики развития хронической сердечной недостаточности [101].
Применение дигидропиридиновых БКК при ишемической болезни
сердца
Дигидропиридиновые БКК
при стабильной стенокардии напряжения
В целом ряде контролируемых клинических испытаний была продемонстрирована высокая эффективность различных производных дигидропиридина (амлодипин, нифедипин в виде таблетированных препаратов с за­мед­ленным высвобождением4) в отношении суррогатных критериев эффективности лечения стенокардии на­пря­жения (частота, продолжительность и интенсивность ангинозных приступов, толерантность к физической нагрузке) по сравнению с плацебо [103–106]), b–ад­ре­ноблокаторами [107,108] и недигидропиридиновыми антагонистами кальция (верапамил и дилтиазем) [109,110].
Антагонисты кальция показаны для лечения больных АГ в сочетании с ИБС. Препараты этой группы обладают выраженным антиангинальным (антиишемическим) действием.
Целью исследования CAMELOT (Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) [118] у 1991 пациента с документированной ИБС (стеноз 20% и более в одной или нескольких коронарных артерий по данным коронарной ангиографии) и нормальным артериальным давлением (129 и 78 мм рт.ст. в среднем по выборке) применялись амлодипин в дозе 10 мг/сут., эналаприл в дозе 20 мг/сут. и плацебо. Прогрессирование атеросклероза коронарных артерий оценивалось у 274 пациентов при помощи внутрисосудистого ультразвукового исследования. Первичной конечной точкой считалась комбинация: смерть + несмертельный инфаркт миокарда + успешная реанимация после остановки сердца, коронарная реваскуляризация + госпитализация связи со стенокардией + госпитализация в связи с сердечной недостаточностью + смертельный или несмертельный инсульт или транзиторная ишемическая атака + впервые выявленное поражение периферических артерий. За время наблюдения конечная точка достоверно чаще регистрировалась в группе плацебо, чем у больных, принимавших амлодипин (соответственно 151 и 110 исходов, ОР 0,69; 95% ДИ 0,54–0,88). было сопоставить эффекты амлодипина или эналаприла в сравнении с плацебо на развитие ССС у больных ИБС По данным исследования CAMELOT, амлодипин по сравнению с плацебо на 31% снизил частоту неблагоприятных сердечно–сосудистых событий. Назначение амлодипина пациентам с ИБС и нормальным АД приводило к снижению частоты ССС. При приеме эналаприла наблюдался аналогичный, но менее выраженный эффект и статистически не столь значимый. ИВУЗ продемонстрировал замедление прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов при приеме амлодипина.
Антиишемические свойства амлодипина также подтверждены в CAPE у больных стабильной стенокардией напряжения. Амлодипин достоверно снижал частоту эпизодов депрессии сегмента ST, приступов стенокардии и потребление нитроглицерина
Дигидропиридиновые БКК
при хронической сердечной недостаточности
До настоящего времени сердечная недостаточность считается противопоказанием к применению антагонистов кальция. Поэтому известны лишь единичные ис­сле­дования дигидропиридиновых БКК у больных с недостаточностью кровообращения. Так, клиническое испытание PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study), показало, при необходимости (сни­жение повышенного АД или лечение стенокардии) больным с сердечной недостаточностью может быть до­полнительно назначен амлодипин без каких–либо отрицательных последствий. Анализ в подгруппах показал снижение смертности на фоне терапии амлодипином у больных с неишемической кардиомиопатией [113].
Исследование V–HeFT–III (Vasodilatator in Heart Failure Trial – III) показало, что фелодипин по сравнению с плацебо достоверно улучшает эхокардиографические характеристики сократительной функции левого желудочка (происходит увеличение фракции выброса, умень­шение конечного диастолического размера, увеличение ударного объема) [114], однако не оказывает ни­какого влияния на переносимость физических на­гру­зок, ка­чество жизни, частоту госпитализаций и смертность больных хронической сердечной недостаточностью [115].
Дигидропиридиновые БКК и прогрессирование атеросклероза у пациентов с различными
клиническими формами ИБС
В последние десятилетия активно изучается влияние дигидропиридиновых БКК на прогрессирование атеросклероза у больных с различными формами хронической ИБС. В трехлетнем проспективном исследовании INTACT (InternationalNifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy) впервые было продемонстрировало достоверно более редкое появление новых атеросклеротических поражений у больных ИБС старше 65 лет на фоне приема короткодействующего нифедипина в дозе 5–10 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Следует отметить, что применение указанного ан­тагониста кальция сопровождалось достоверно более час­тым возникновением побочных эффектов и повышением летальности от сердечных и несердечных причин [116]. В дальнейшем влияние дигидропиридиновых БКК на прогрессирование атеросклероза были проведены еще несколько клинических испытаний. Так, в проспективное (срок наблюдения 36 месяцев) исследование PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) были включены 825 пациентов с документированным поражением коронар­ных артерий. Конечными точками являлись: 1) динамика коронарного атеросклероза (изменение минимального диаметра в сегментах, исходно стенозированных на 30% и более); 2) прогрессирование атеросклеротического поражения сонных артерий (по данным ультразвукового исследования), а также 3) частота клинических событий на фоне приема амлодипина и плацебо в сочетании с иными антиангинальными и гипотензивными препаратами. Было установлено, что добавление амлодипина в дозе 5–10 мг/сут. к стандартной антиангинальной терапии не влияет на общую смертность и частоту сердечно–сосудистых событий, однако снижает частоту реваскуляризирующих процедур и повторных госпитализаций в связи с нестабильной стенокардией. При этом амлодипин не оказывал влияния на динамику коронарного атеросклероза, однако достоверно замедлял прогрессирование атеросклеротического поражения сонных артерий5 по сравнению с плацебо [117].
В проспективном (продолжительность наблюдения 24 месяца) исследовании CAMELOT [118]. При внутрисосудистом ультразвуковом исследовании выявлено прогрессирование атеросклероза в группе плацебо (p<0,001), тенденция к прогрессированию атеросклероза у лиц, получавших эналаприл (р=0,08) и отсутствие динамики атеросклеротического поражения венечных артерий в группе амлодипина.
Дигидропиридиновые БКК и прогрессирование атеросклероза у пациентов после коронарной ангиопластики
В отдельных публикациях рассматривается влияние дигидропиридиновых антагонистов кальция на течение коронарного атеросклероза у лиц, перенесших инвазивные вмешательства на венечных артериях. Так, в исследованиях NICOLE (Nisoldipine In Coronary Artery Disease in Leuven) [119] и CAPARES (Coronary AngioPlasty Amlodipine in REstenosis Study) [120] у пациентов, получавших соот­ветственно нисолдипин и амлодипин, рестенозы после успешной коронарной ангиопластики отмечались достоверно реже, чем при приеме плацебо. Мета–анализ не­скольких исследований (общее число пациентов n=2380) [121] показал, что частота рестенозов у больных, принимавших антагонисты кальция и плацебо, составила соот­ветственно 36 и 42% (отношение рисков 0,78, 95% ДИ 0,64–0,95 р=0,01). Также отмечено более редкое наступление комбинированной конечной точки (смерть + АКШ + повторная коронарная ангиопластика + инфаркт миокарда) на фоне терапии блокаторами кальциевых каналов (ОР 0,61; 95% ДИ 0,47–0,80, p<0,001). Важно отметить, что благоприятное влияние антагонистов кальция на течение ИБС после коронарной реваскуляризации было продемонстрировано во всех исследованиях и величина этого эффекта оказалась сопоставимой.
Таким образом, дигидропиридиновые антагонисты кальция являются незаменимыми препартами в терапии сердечно–сосудистых катастроф. Сюда с полным правом можно отнести амлодипин (Тенокс, фармацевтическая компания «КРКА»), являющийся одним из наиболее эффективных препаратов на фармацевтическом рынке России.
Заключение
Анализ современных публикаций позволяет сформулировать следующие практические рекомендации.
1. Дигидропиридиновые антагонисты кальция по гипотензивному действию и по влиянию на «жесткие» кардиоваскулярные конечные точки не уступают иным гипотензивным препаратам. У больных среднего возраста с мягкой артериальной гипертонией и без тяжелых сопутствующих заболеваний применение производных дигидропиридина пролонгированного действия (в частности, амлодипина) в качестве препаратов первого ряда представляется вполне оправданным. При недостаточной эффективности дигидрипиридиновые антагонисты кальция можно сочетать с любыми другими гипотензивными препаратами.
2. При сахарном диабете дигидропиридиновые ан­та­гонисты кальция следует использовать совместно с ин­гибиторами АПФ или антагонистами рецепторов к ан­гиотензину.
3. У больных стабильной стенокардией для профилактики и купирования ангинозных приступов могут использоваться антагонисты кальция пролонгированного действия – в первую очередь дигидропиридиновый БКК пролонгированного действия амлодипин. Приме­не­ние короткодействующего нифедипина при стабильной стенокардии напряжения противопоказано.
4. При сердечной недостаточности в целом следует избегать применения БКК. В то же время применение дигидропиридинов второго поколения (в частности, амлодипина) является допустимым в том случае, если стандартная терапия сердечной недостаточности (диуретики, ингибиторы АПФ и b–адреноблокаторы в адекватных дозах) не обеспечивает контроль артериального давления.

1 Первый препарат этой группы – нифедипин – был создан
в 1966 году [1]. Первые результаты клинического применения
нифедипина были опубликованы в 1972 году [2,3].
2 Интересно отметить, что сфера использования произ-
водных дигидропиридина отнюдь не ограничивается заболе-
ваниями сердца и сосудов. Так, нифедипин обладает клиниче-
ски значимым токолитическим действием и применяется при
преждевременных родах [4,5]. Кроме того, нифедипин
используется для облегчения отхождения конкрементов при
уролитиазе [6,7], а также в качестве местной терапии при хро-
нических трещинах заднего прохода [8]. Недавно было уста-
новлено, что лацидипин обладает антимикробным и антипро-
тозойным действием [9,10], однако клиническое значение
этого факта пока остается неясным.
3 В частности, лерканидипин активно применяется в кли-
нической практике. Мебудипин, дибудипин и нигулдипин в
настоящее время находятся на стадии преклинических иссле-
дований [11,12].
4 Короткодействующие антагонисты кальция (в первую
очередь нифедипин) приводят к учащению ангинозных присту-
пов у больных стенокардией напряжения, а также достоверно
увеличивают частоту «жестких» сердечно–сосудистых исходов
(общая смертность, несмертельный инфаркт миокарда,
инсульт и реваскуляризирующие вмешательства) у рассматри-
ваемой категории пациентов [102].
5 Более позднее исследование ELSA также продемонстри-
ровало, что использование лацидипина ассоциируется со зна-
чимо более медленным нарастанием атеросклероза сонных
артерий (по сравнению с атенололом и плацебо) [38].

Литература
1. Taira N. Nifedipine: a novel vasodilator. Drugs. 2006;66 Spec No 1:1–3.
2. Raff WK, Kosche F, Lochner W Studies on nifedipine, a coronary vasodilator agent with rapid sublingual effects Arzneimittelforschung. 1972 Jan;22(1):33–9.
3. Kaltenbach M, Becker HJ, Kober G, Loos A. Changed hemodynamics of the left heart under the influence of Nifedipine (BAY a 1040) as compared to nitroglycerin Arzneimittelforschung. 1972 Feb;22(2):362–5.
4. Van De Water M, Kessel ET, De Kleine MJ, Oei SG.Tocolytic effectiveness of nifedipine versus ritodrine and follow–up of newborns: a randomised controlled trial. Acta Obstet Gynecol Scand. 2008;87(3):340–5.
5. Oei SG. Calcium channel blockers for tocolysis: a review of their role and safety following reports of serious adverse events. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006 Jun 1;126(2):137–45.
6. Micali S, Grande M, Sighinolfi MC, et al. Efficacy of expulsive therapy using nifedipine or tamsulosin, both associated with ketoprofene, after shock wave lithotripsy of ureteral stones. Urol Res. 2007 Jun;35(3):133–7.
7. Beach MA, Mauro LS. Pharmacologic expulsive treatment of ureteral calculi. Ann Pharmacother. 2006 Jul–Aug;40(7–8):1361–8.
8. Katsinelos P, Papaziogas B, Koutelidakis I, et al. Topical 0.5% nifedipine vs. lateral internal sphincterotomy for the treatment of chronic anal fissure: long–term follow–up. Int J Colorectal Dis. 2006 Mar;21(2):179–83.
9. Dasgupta A, Jeyaseeli L, Dutta NK, et al. Studies on the antimicrobial potential of the cardiovascular drug lacidipine. In Vivo. 2007 Sep–Oct;21(5):847–50.
10. Palit P, Ali N. Oral Therapy with Amlodipine and Lacidipine, 1,4–Dihydropyridine Derivatives Showing Activity against Experimental Visceral Leishmaniasis. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Jan;52(1):374–7.
11. Rouzrokh A, Ebrahimi SA, Rahbr–Roshandel N, Mahmoudian M. Effects of mebudipine and dibudipine, two new calcium channel blockers on voltage–activated calcium currents of PC12 cells. Acta Physiol Hung. 2007 Sep;94(3):199–207.
12. Liu H, Enyeart JA, Enyeart JJ. Potent inhibition of native TREK–1 K+ channels by selected dihydropyridine Ca2+ channel antagonists. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Oct;323(1):39–48.
13. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, et al: Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first–line antihypertensive therapies: A meta–analysis of randomised controlled trials. Lancet 356:1949–1954, 2000.
14. Baguet JP, Robitail S, Boyer L, Debensason D, Auquier P.A meta–analytical approach to the efficacy of antihypertensive drugs in reducing blood pressure. Am J Cardiovasc Drugs. 2005;5(2):131–40.
15. Staessen JA, Li Y, Thijs L, Wang JG. Blood pressure reduction and cardiovascular prevention: an update including the 2003–2004 secondary prevention trials. Hypertens Res. 2005 May;28(5):385–407.
16. Gong L, Zhang W, Zhu Y, et al: Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly (STONE). J Hypertens 14:1237–1245, 1996.
17. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al: Randomised double–blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst–Eur) Trial Investigators. Lancet 350:757–764, 1997.
18. Liu L, Wang JG, Gong L, et al: Comparison of active treatment and placebo in older Chinese patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in China (Syst–China) Collaborative Group. J Hypertens 16:1823–1829, 1998.
19. Muntwyler J., Follath F. Calcium channel blockers in treatment of hypertension. Progr Cardiovasc Dis 2001; 44: 207–16.
20. Adolphe AB, Vlachakis ND, Rofman BA, Brescia D, Zellner SR. Long–term open evaluation of amlodipine vs hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension. Int J Clin Pharmacol Res. 1993;13(4):203–10.
21. Ebbs D. A comparison of selected antihypertensives and the use of conventional vs ambulatory blood pressure in the detection and treatment of hypertension. Cardiology. 2001;96 Suppl 1:3–9.
22. Rasmussen S, Borrild N, Vang Andersen J. Efficacy and safety of 24 weeks of therapy with bendroflumethiazide 1.25 mg/day or 2.5 mg/day and potassium chloride compared with enalapril 10 mg/day and amlodipine 5 mg/day in patients with mild to moderate primary hypertension : a multicentre, randomised, open study. Clin Drug Investig. 2006;26(2):91–101.
23. McClennen W, Wilson T. Felodipine extended release versus conventional diuretic therapy for the treatment of systolic hypertension in elderly patients. The National Trial Group. Clin Invest Med. 1998 Jun;21(3):142–50.
24. Kronig B, Flygt G. Felodipine versus Moduretic. A double–blind parallel–group multicentre study. Drugs. 1987;34 Suppl 3:162–9.
25. London G, Schmieder R, Calvo C, Asmar R.Indapamide SR versus candesartan and amlodipine in hypertension: the X–CELLENT Study. Am J Hypertens. 2006 Jan;19(1):113–21.
26. Emeriau JP, Knauf H, Pujadas JO, et al. European Study Investigators. A comparison of indapamide SR 1.5 mg with both amlodipine 5 mg and hydrochlorothiazide 25 mg in elderly hypertensive patients: a randomized double–blind controlled study. J Hypertens. 2001 Feb;19(2):343–50.
27. Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A: Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta–analysis of randomized double–blind studies. JAMA 275:1507–1513, 1996.
28. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al: Morbidity and mortality in patients randomised to double–blind treatment with a long–acting calcium–channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 356:366–372, 2000.
29. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. JAMA. 2002 Dec 18;288(23):2981–97.
30. Davis BR, Piller LB, Cutler JA, et al. Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial Collaborative Research Group. Role of diuretics in the prevention of heart failure: the Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Circulation. 2006 May 9;113(18):2201–10.
31. Chrysant SG, Chrysant C, Trus J, Hitchcock A. Antihypertensive effectiveness of amlodipine in combination with hydrochlorothiazide. Am J Hypertens. 1989 Jul;2(7):537–41.
32. Ferrara LA, Pasanisi F, Marotta T, Rubba P, Mancini M. Calcium antagonists and thiazide diuretics in the treatment of hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1987;10 Suppl 10:S136–7.
33. Stergiou GS, Malakos JS, Achimastos AD, Mountokalakis TD Additive hypotensive effect of a dihydropyridine calcium antagonist to that produced by a thiazide diuretic: a double–blind placebo–controlled crossover trial with ambulatory blood pressure monitoring.. J Cardiovasc Pharmacol. 1997 Mar;29(3):412–6.
34. Liu L, Zhang Y, Liu G, et al.; FEVER Study Group.The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long–term placebo–controlled trial in Chinese hypertensive patients. J Hypertens. 2005 Dec;23(12):2157–72.
35. Anderton JL, Vallance BD, Stanley NN, et al. Atenolol and sustained release nifedipine alone and in combination in hypertension. A randomised, double–blind, crossover study. Drugs. 1988;35 Suppl 4:22–6.
36. Woo KS, Pun CO. Long–acting nifedipine versus metoprolol as monotherapy for essential hypertension. A randomized, controlled crossover study. West J Med. 1990 Feb;152(2):149–52.
37. Murray TS. A study to investigate the comparative efficacy and tolerability of nisoldipine coat–core and atenolol in the treatment of mild to moderate hypertension. Br J Clin Pract. 1996 Oct–Nov;50(7):368–72.
38. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double–blind, long–term trial. Circulation. 2002 Nov 5;106(19):2422–7.
39. Frishman WH, Hainer JW, Sugg J; M–FACT Study Group.A factorial study of combination hypertension treatment with metoprolol succinate extended release and felodipine extended release results of the Metoprolol Succinate–Felodipine Antihypertension Combination Trial (M–FACT). Am J Hypertens. 2006 Apr;19(4):388–95.
40. Sule SS, Frishman W. Nebivolol: new therapy update. Cardiol Rev. 2006 Sep–Oct;14(5):259–64.
41. Neaton JD, Grimm RH Jr., Prineas RJ, et al: Treatment of Mild Hypertension Study. Final results. Treatment of Mild Hypertension Study Research Group. JAMA 270:713–724, 1993.
42. Agabiti–Rosei E, Trimarco B, Muiesan ML, et al.; ELSA Echocardiographic Substudy Group. Cardiac structural and functional changes during long–term antihypertensive treatment with lacidipine and atenolol in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). J Hypertens. 2005 May;23(5):1091–8.
43. Wetzchewald D, Klaus D, Garanin G, et al. Regression of left ventricular hypertrophy during long–term antihypertensive treatment—a comparison between felodipine and the combination of felodipine and metoprolol. J Intern Med. 1992 Mar;231(3):303–8.
44. Zanchetti A, Hennig M, Baurecht H, et al. Prevalence and incidence of the metabolic syndrome in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) and its relation with carotid intima–media thickness. J Hypertens. 2007 Dec;25(12):2463–70.
45. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005 Sep 10–16; 366(9489): 895–906.
46. Lindgren P, Buxton M, Kahan T, et al. ASCOT trial investigators. Economic evaluation of ASCOT–BPLA: antihypertensive treatment with an amlodipine–based regimen is cost effective compared with an atenolol–based regimen. Heart. 2008 Feb;94(2):e4.
47. Poulter NR, Wedel H, Dahlof B, Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA). Lancet. 2005 Sep 10–16;366(9489):907–13.
48. Spencer CG, Felmeden DC, Blann AD, Lip GY. Effects of “newer” and “older” antihypertensive drugs on hemorrheological, platelet, and endothelial factors. A substudy of the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Am J Hypertens. 2007 Jun;20(6):699–704.
49. Hoffbrand BI, Earle KA, Nievel JG, et al. Comparison of nisoldipine and nifedipine as additional treatment in hypertension inadequately controlled by atenolol. Postgrad Med J. 1993 Feb;69(808):117–20.
50. Dahlof B, Hosie J. Antihypertensive efficacy and tolerability of a new once–daily felodipine–metoprolol combination compared with each component alone. The Swedish/UK Study Group. Blood Press Suppl. 1993;1:22–9.
51 . Farsang C. Blood pressure control and response rates with zofenopril compared with amlodipine in hypertensive patients. Blood Press Suppl. 2007 Oct;2:19–24.
52. Agabiti Rosei E, Morelli P, Rizzoni D. Effects of nifedipine GITS 20 mg or enalapril 20 mg on blood pressure and inflammatory markers in patients with mild–moderate hypertension. Blood Press Suppl. 2005 Jul;1:14–22.
53. Leenen FH, Nwachuku CE, Black HR, et al.; Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial Collaborative Research Group. Clinical events in high–risk hypertensive patients randomly assigned to calcium channel blocker versus angiotensin–converting enzyme inhibitor in the antihypertensive and lipid–lowering treatment to prevent heart attack trial. Hypertension. 2006 Sep;48(3):374–84.
54. Mohler ER 3rd, Herrington D, Ouyang P, Mangano C, Ritter S, Davis P, Purkayastha D, Gatlin M, Vogel RA; EXPLORE Investigators. A randomized, double–blind trial comparing the effects of amlodipine besylate/benazepril HCl vs amlodipine on endothelial function and blood pressure. J Clin Hypertens (Greenwich). 2006 Oct;8(10):692–8.
55. Chrysant SG, Sugimoto DH, Lefkowitz M, et al.The effects of high–dose amlodipine/benazepril combination therapies on blood pressure reduction in patients not adequately controlled with amlodipine monotherapy. Blood Press Suppl. 2007 Mar;1:10–7.
56. Ruzicka M, Coletta E, Leenen FH. Does blockade of the renin angiotensin system affect sympathetic and blood pressure responses to amlodipine in young hypertensive patients? Am J Hypertens. 2007 Nov;20(11):1202–8.
57. Halimi JM, Giraudeau B, Buchler M, et al. Enalapril/amlodipine combination in cyclosporine–treated renal transplant recipients: a prospective randomized trial. Clin Transplant. 2007 Mar–Apr;21(2):277–84.
58. Давидович И.М., Петричко Т.А. Комбинированная терапия амлодипином и лизиноприлом в лечении больных артериальной гипертонией: эффективность низкодозовой комбинации. Тер. Архив. 2006; 78(5):65–8.
59. Scholze J, Bida M, Hansen A, et al. Initiation of hypertension treatment with a fixed–dose combination or its monocomponents – does it really matter? Int J Clin Pract. 2006 Mar;60(3):265–74.
60. Puig JG, Calvo C, Luurila O, et al. Lercanidipine, enalapril and their combination in the treatment of elderly hypertensive patients: placebo–controlled, randomized, crossover study with four ABPM. J Hum Hypertens. 2007 Dec;21(12):917–24.
61. Dickson M, Plauschinat CA.Compliance with Antihypertensive Therapy in the Elderly : A Comparison of Fixed–Dose Combination Amlodipine/Benazepril versus Component–Based Free–Combination Therapy. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):45–50.
62. Hair PI, Scott LJ, Perry CM. Fixed–dose combination lercanidipine/enalapril. Drugs. 2007;67(1):95–106.
63. Schrader J, Luders S, Kulschewski A, et al; MOSES Study Group. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke. 2005 Jun;36(6):1218–26.
64. Neutel JM, Germino FW, Smith D. Comparison of monotherapy with irbesartan 150 mg or amlodipine 5 mg for treatment of mild–to–moderate hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2005 Sep;6(2):84–9.
65. Fogari R, Mugellini A, Derosa G; CANDIA (CANdesartan and DIuretic vs. Amlodipine in hypertensive patients) Study Group. Efficacy and tolerability of candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide and amlodipine in patients with poorly controlled mild–to–moderate essential hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2007 Sep;8(3):139–44.
66. Katoh C, Furumoto T, Fujii S, Tamaki N, Tsutsui H.Olmesartan, but not amlodipine, improves endothelium–dependent coronary dilation in hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2007 Sep 18;50(12):1144–9.
67. Nakamoto H, Nishida E, Ryuzaki M, et al. Effect of telmisartan and amlodipine on home blood pressure by monitoring newly developed telemedicine system: monitoring test by using telemedicine. Telmisartan’s effect on home blood pressure (TelTelbosu). Clin Exp Hypertens. 2008 Jan;30(1):57–67.
68. Ogihara T, Nakao K, Fukui T, et al.; Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan Trial Group. Effects of candesartan compared with amlodipine in hypertensive patients with high cardiovascular risks: candesartan antihypertensive survival evaluation in Japan trial. Hypertension. 2008 Feb;51(2):393–8.
69. Saito I, Saruta T; ADVANCE–Combi Study Group. Controlled release nifedipine and valsartan combination therapy in patients with essential hypertension: the adalat CR and valsartan cost–effectiveness combination (ADVANCE–combi) study. Hypertens Res. 2006 Oct;29(10):789–96.
70. Zanchetti A, Julius S, Kjeldsen S, et al. Outcomes in subgroups of hypertensive patients treated with regimens based on valsartan and amlodipine: An analysis of findings from the VALUE trial. J Hypertens. 2006 Nov;24(11):2163–8.
71. Fabia MJ, Abdilla N, Oltra R, Fernandez C, Redon J.Antihypertensive activity of angiotensin II AT1 receptor antagonists: a systematic review of studies with 24 h ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertens. 2007 Jul;25(7):1327–36.
72. Kjeldsen SE, Julius S, Brunner H.. et al. Characteristics of 15,314 hypertensive patients at high coronary risk. The VALUE trial. The Valsartan Antihypertensive Long–term Use Evaluation. Blood Press. 2001;10(2):83–91.
73. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004 Jun 19;363(9426):2022–31.
74. Sharma A, Bagchi A, Kinagi SB, et al.. Results of a comparative, phase III, 12–week, multicenter, prospective, randomized, double–blind assessment of the efficacy and tolerability of a fixed–dose combination of telmisartan and amlodipine versus amlodipine monotherapy in Indian adults with stage II hypertension.
75. Philipp T, Smith TR, Glazer R, et al.. Two multicenter, 8–week, randomized, double–blind, placebo–controlled, parallel–group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension. Clin Ther. 2007 Apr;29(4):563–80.
76. Tedesco MA, Natale F, Calabro R. Effects of monotherapy and combination therapy on blood pressure control and target organ damage: a randomized prospective intervention study in a large population of hypertensive patients. J Clin Hypertens (Greenwich). 2006 Sep;8(9):634–41.
77. Hasebe N. [NICE–Combi study: effect of nifedipine in combination with an angiotensin II receptor blocker on BP control and renal protection] Drugs. 2006;66 Spec No 1:16–8.
78. Krzesinski JM, Scheen AJ. A first drug combination for the treatment of arterial hypertension with a calcium channel antagonist (amlodipine besylate) and an angiotensin receptor blocker (valsartan): Exforge. Rev Med Liege. 2007 Nov;62(11):688–94.
79. Kohlmann O Jr, Oigman W, Mion D Jr, et al. The “LOTHAR” study: evaluation of efficacy and tolerability of the fixed combination of amlodipine and losartan in the treatment of essential hypertension. Arq Bras Cardiol. 2006 Jan;86(1):39–51.
80. Horwitz LD, Weinberger HD, Clegg L. Comparison of amlodipine and long–acting diltiazem in the treatment of mild or moderate hypertension. Am J Hypertens. 1997 Nov;10(11):1263–9.
81. Lorimer AR, Smedsrud T, Walker P, Tyler HM. A comparison of amlodipine, verapamil and placebo in the treatment of mild to moderate hypertension. Amlodipine Study Group. J Hum Hypertens. 1989 Jun;3(3):191–6.
82. Nazzaro P, Manzari M, Merlo M, Triggiani R, Scarano AM, Lasciarrea A, Pirrelli A.Antihypertensive treatment with verapamil and amlodipine. Their effect on the functional autonomic and cardiovascular stress responses. Eur Heart J. 1995 Sep;16(9):1277–84.
83. Shamiss A, Meisel S, Nussinovitch N, Rosenthal T.Verapamil versus nifedipine in slow–release preparations for the treatment of mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens. 1990 Aug;4(4):465–8.
84. White WB, Black HR, Weber MA, et al. Comparison of effects of controlled onset extended release verapamil at bedtime and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on arising on early morning blood pressure, heart rate, and the heart rate–blood pressure product. Am J Cardiol. 1998 Feb 15;81(4):424–31.
85. Boero R, Rollino C, Massara C, et al. The verapamil versus amlodipine in nondiabetic nephropathies treated with trandolapril (VVANNTT) study. Am J Kidney Dis. 2003 Jul;42(1):67–75.
86. Saseen JJ, Carter BL, Brown TE, Elliott WJ, Black HR.Comparison of nifedipine alone and with diltiazem or verapamil in hypertension. Hypertension. 1996 Jul;28(1):109–14.
87. Искендеров Б.Г., Бурмистрова Л.Ф., Вакина Т.Н., Лохина Т.В., Богданова С.Р. Эффектив­ность и переносимость комбинированной терапии антагонистами кальция у больных умеренной артериальной гипертонией. Клиническая медицина 2005; 83(7):37–40.
88. Sanjuliani AF, de Abreu VG, Francischetti EA. Selective imidazoline agonist moxonidine in obese hypertensive patients. Int J Clin Pract. 2006 May;60(5):621–9.
89. Widimsky J, Sirotiakova J. Efficacy and tolerability of rilmenidine compared with isradipine in hypertensive patients with features of metabolic syndrome. Curr Med Res Opin. 2006 Jul;22(7):1287–94.
90. Fogari R, Preti P, Zoppi A, et al. .Effects of amlodipine fosinopril combination on microalbuminuria in hypertensive type 2 diabetic patients. Am J Hypertens. 2002 Dec;15(12):1042–9.
91. Yasuda G, Ando D, Hirawa N, et al. Effects of losartan and amlodipine on urinary albumin excretion and ambulatory blood pressure in hypertensive type 2 diabetic patients with overt nephropathy. Diabetes Care. 2005 Aug;28(8):1862–8.
92. Fogari R, Derosa G, Zoppi A, et al. .Effect of telmisartan–amlodipine combination at different doses on urinary albumin excretion in hypertensive diabetic patients with microalbuminuria. Am J Hypertens. 2007 Apr;20(4):417–22.
93. Tobe S, Kawecka–Jaszcz K, Zannad F, et al. Amlodipine added to quinapril vs quinapril alone for the treatment of hypertension in diabetes: the Amlodipine in Diabetes (ANDI) trial. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007 Feb;9(2):120–7.
94. Agrawal R, Marx A, Haller H. Efficacy and safety of lercanidipine versus hydrochlorothiazide as add–on to enalapril in diabetic populations with uncontrolled hypertension. J Hypertens. 2006 Jan;24(1):185–92.
95. Ishimitsu T, Kobayashi T, Honda T, et al. Protective effects of an angiotensin II receptor blocker and a long–acting calcium channel blocker against cardiovascular organ injuries in hypertensive patients. Hypertens Res. 2005 Apr;28(4):351–9.
96. Kuriyama S, Tomonari H, Tokudome G, et al. Antiproteinuric effects of combined antihypertensive therapies in patients with overt type 2 diabetic nephropathy. Hypertens Res. 2002 Nov;25(6):849–55; Fogari R, Derosa G, Zoppi A, et al. .Effect of telmisartan–amlodipine combination at different doses on urinary albumin excretion in hypertensive diabetic patients with microalbuminuria. Am J Hypertens. 2007 Apr;20(4):417–22.
97. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhager WH, et al: Effects of calcium–channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. N Engl J Med 340:677–684, 1999.
98. Whelton PK, Barzilay J, Cushman WC, et al. Clinical outcomes in antihypertensive treatment of type 2 diabetes, impaired fasting glucose concentration, and normoglycemia: Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med. 2005 Jun 27;165(12):1401–9.
99. Macgregor MS, Deighan CJ, Rodger RS, Boulton–Jones JM. A Prospective Open–Label Randomised Trial of Quinapril and/or Amlodipine in Progressive Non–Diabetic Renal Failure. Nephron Clin Pract. 2005 Jul 5;101(3):c139–c149.
100. Ruggenenti P, Perna A, Loriga G, et al.; REIN–2 Study Group Blood–pressure control for renoprotection in patients with non–diabetic chronic renal disease (REIN–2): multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2005 Mar 12–18;365(9463):939–46.
101. Rahman M, Pressel S, Davis BR, et al.; ALLHAT Collaborative Research Group. Cardiovascular outcomes in high–risk hypertensive patients stratified by baseline glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2006 Feb 7;144(3):172–80.
102. Stason WB, Schmid CH, Niedzwiecki D, et al: Safety of nifedipine in angina pectoris. Hypertension 33:24–31, 1999.
103. Parmley WW, Nesto RW, Singh BN, et al. Attenuation of the circadian patterns of myocardial ischemia with nifedipine GITS in patients with chronic stable angina. N–CAP Study Group. J Am Coll Cardiol. 1992 Jun;19(7):1380–9.
104. Deanfield JE, Detry JM, Lichtlen PR, et al. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double–blind Circadian Anti–Ischemia Program in Europe (CAPE Trial). J Am Coll Cardiol. 1994 Nov 15;24(6):1460–7.
105. Deanfield JE, Detry JM, Sellier P, et al. Medical treatment of myocardial ischemia in coronary artery disease: effect of drug regime and irregular dosing in the CAPE II trial. J Am Coll Cardiol. 2002 Sep 4;40(5):917–25.
106. Jorgensen B, Thaulow E; Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study. Effects of amlodipine on ischemia after percutaneous transluminal coronary angioplasty: secondary results of the Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis (CAPARES) Study. Am Heart J. 2003 Jun;145(6):1030–5.
107. Davies RF, Habibi H, Klinke WP, et al: Effect of amlodipine, atenolol and their combination on myocardial ischemia during treadmill exercise and ambulatory monitoring. J Am Coll Cardiol 25:619–215.
108. Singh S: Long–term double–blind evaluation of amlodipine and nadolol in patients with stable exertional angina pectoris. The Investigators Study 152. Clin Cardiol 16:54–58, 1993.
109. Silke B, Goldhammer E, Sharma SK, et al. An exercise hemodynamic comparison of verapamil, diltiazem, and amlodipine in coronary artery disease. Cardiovasc Drugs Ther. 1990 Apr;4(2):457–63.
110. Bernink PJ, de Weerd P, Ten CF, et al. An 8–week double–blind study of amlodipine and diltiazem in patients with stable exertional angina pectoris. J Cardiovasc Pharmacol. 1991;17 Suppl 1:S53–6.
111. Yui Y, Shinoda E, Kodama K, et al.; Japan Multicenter Investigation for Cardiovascular Diseases B (JMIC–B) Study Group. Nifedipine retard prevents hospitalization for angina pectoris better than angiotensin–converting enzyme inhibitors in hypertensive Japanese patients with previous myocardial infarction (JMIC–B substudy). J Hypertens. 2007 Oct;25(10):2019–26.
112. Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, et al. For the prospective randomized amlodipine survival evaluation study group. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. New Eng J Med 1996;335:1107–14.
113. Opie L.H., Yusuf S., Kubler W. Current status of safety and efficacy of calcium channel blockers in cardiovascular diseases: A critical analysis based on 100 studies. Progress in Cardiovascular Diseases, Vol. 43, No. 2 (September/October), 2000: pp 171–196.
114. Wong M, Germanson T, Taylor WR, et al. Felodipine improves left ventricular emptying in patients with chronic heart failure: V–HeFT III echocardiographic substudy of multicenter reproducibility and detecting functional change. J Card Fail. 2000 Mar;6(1):19–28.
115. Cohn JN, Ziesche S, Smith R, et al: Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril (V–HeFT III Study). Circulation 96:856–863, 1997.
116. Lichtlen PR, Hugenholtz PG, Rafflenbeul W, et al. Retardation of coronary artery disease in humans by the calcium–channel blocker nifedipine: results of the INTACT study (International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy). Cardiovasc Drugs Ther. 1990 Aug;4 Suppl 5:1047–68.
117. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation. 2000 Sep 26;102(13):1503–10.
118. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA. 2004 Nov 10;292(18):2217–25.
119. Dens JA, Desmet WJ, Coussement P, et al. Usefulness of Nisoldipine for prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty (results of the NICOLE study). NIsoldipine in COronary artery disease in Leuven. Am J Cardiol. 2001 Jan 1;87(1):28–33.
120. Jorgensen B, Simonsen S, Endresen K, Restenosis and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES). J Am Coll Cardiol. 2000 Mar 1;35(3):592–9.
121. Dens J, Desmet W, Piessens J. An updated meta–analysis of calcium–channel blockers in the prevention of restenosis after coronary angioplasty. Am Heart J. 2003 Mar;145(3):404–8.