Уважаемый Григорий Павлович, мы сегодня хотели бы поговорить о месте статинов в современной кардиологии, и в частности их роли в лечении ИБС.
Это, конечно, очень важный вопрос, и хорошо, что вы его затронули. Возвращение к таким краеугольным вопросам современной кардиологии, как терапия статинами, которые, кажется, уже тщательно изучены, иногда вызывает непонимание. Но я считаю, что чем чаще мы говорим о таких вопросах, тем лучше и больше пользы, потому что приходит новое поколение докторов, и они должны понимать, что в современной кардиологии альтернативы статинам нет и без них вести пациента с ИБС невозможно. Если мы сопоставим цифры, безусловно, наблюдается абсолютная положительная динамика в увеличении количества пациентов, которые получают лечение статинами. Но если мы будем сопоставлять абсолютные цифры, сколько людей на статинах из тех, кто должен их получать, и сколько осталось без статинов, вы увидите, что существует огромный пробел между этими цифрами, и, конечно, наша задача любой ценой уменьшить эту разницу между пациентами, которые получают и еще в силу каких–то причин не получают. Но даже те, кто получают эту группу препаратов: здесь есть ряд проблем, мимо которых пройти невозможно.
Уважаемый Григорий Павлович, какие наиболее важные проблемы сегодня существуют при назначении статинов?
Одна из самых первых проблем – надо понять, что до статинов существует огромное количество лет жизни, когда такое понятие, как «первичная профилактика», должно внедряться, вводиться в сознание, должно стать предметом активной работы врача первичного звена, врача поликлиники. То есть я в первую очередь предполагаю, что либо на факультативных курсах, во внеаудиторные часы, либо на непосредственных занятиях по кардиологии проблемы первичной профилактики будут обсуждены. В рамках первичной профилактики это пока тоже не очень–то воспринимается нашими докторами, абсолютно открыто место для применения статинов. Первичная профилактика будет очень важна для нас: она (особенно у лиц с высоким риском) в виде применения статинов, при котором произойдет нормализация уровня липидов, имеет явное клиническое преимущество – результаты такой профилактики лучше, чем у людей, в рамках первичной профилактики не получающих статины, которые могли бы оказать существенное влияние на течение болезни. Вот, например, в исследовании ASCOT было несколько ветвей, – не будем вдаваться в какие–то ненужные детали, но суть скажем, это очень интересное исследование, – где у больных с повышенным артериальным давлением без проявления ИБС примерно у каждого четвертого, включенного в исследование, был сахарный диабет 2–го типа. Эти пациенты получали аторвастатин в дозе 10 мг, и это было очень важно, потому что привело к снижению на 23% риска любых сердечно–сосудистых событий. То есть смотрите, мы говорим – лечение больных в рамках первичной профилактики с высоким риском неблагоприятного течения, но у этих больных сохраняется возможность уменьшения риска, если вы применяете аторвастатин, и базовая терапия строилась на 10 мг препарата. Это было, конечно, очень интересное исследование в рамках первичной профилактики. Не менее важный прием – это первичная профилактика среди людей, которые имеют особенно высокий риск. Это вся популяция людей с наличием сахарного диабета 2–го типа. Их почти 3000, и здесь опять изучался эффект 10 мг аторвастатина для первичной профилактики сердечно–сосудистых событий. Четыре года длится это исследование, и сопоставляются 2 группы: люди, находящиеся в рамках первичной профилактики на аторвастатине, сопоставляются с группой, которая ничего не получает, то есть идет терапия плацебо. Это приводит к существенному снижению риска по сравнению с плацебо на 37%. Да, пусть это комбинированный показатель, первичный благоприятный исход – но это очень важно: вы учтите, что статины в современном мире, в современной кардиологии сделали еще одно движение – вошли в рамки первичной профилактики. Значит, первичная профилактика, вопреки распространенному мнению, – это не только здоровый образ жизни, но и медикаментозная терапия. И аторвастатин бесспорно – это препарат, который доказал свою высокую эффективность в рамках первичной профилактики. Но все–таки, к сожалению, мы должны признать, что в обозримые годы мы вряд ли увидим значительное количество пациентов, которые будут находится в рамках первичной профилактики на применении препарата. Все–таки применение препарата в сознании практикующего врача очень тесно связано с уже манифестом болезни. Вот тогда назначение препарата становится очевидным, ясным и понятным. И было бы очень важно, если бы все–таки задумались, насколько справедлива наша уверенность в том, что при первичной профилактике не надо применять препарат. Она, конечно, не выдерживает критики на современном уровне развития кардиологии.
Крайне острой проблемой сегодня является и правильная дозировка статинов. Назначить статин и ожидать клинический эффект – это существенная дистанция. В свое время проф. С.А. Шальнова подсчитала, как распределяются дозы статинов, назначенных в нашей популяции. Выяснилось, что 92% людей, которые получают статины, получают стартовые дозы, что само по себе нонсенс, потому что это имитация лечения статинами. Статины не могут назначаться в стартовой дозе, они требуют индивидуальной дозировки, которую необходимо рассчитывать. Самый простой алгоритм индивидуальной дозировки – это определение исходного уровня липопротеинов низкой плотности у конкретного пациента и целевого уровня. Разность между ними, определенная в процентах, ответит на ваш вопрос: на сколько вам надо у конкретного пациента снизить исходный уровень липопротеинов низкой плотности. И тогда давайте подумаем: какой статин вы вправе выбрать. Сразу же мы должны сказать, что плохих статинов вообще не существует, статины имеют разную мощность стартовых доз. Давайте их проговорим: стартовая доза самых распространенных статинов в мире (это симвастатин, аторвастатин и розувастатин) хорошо известна, у всех этих преператов это 10 мг. Но мощность 10 мг в плане снижения уровня липопротеинов низкой плотности у розувастатина 48%, у аторвастатина 38%, у симвастатина 28%. Вот, обратив внимание на эти цифры, давайте вспомним про правило 6%, которое гласит: удвоение дозы статина добавляет к мощности всего лишь 6%. Это означает, что 20 мг симвастатинов понизит на 28±6 , это будет 34%, 20 мг аторвастатина понизит на 38±6, это будет 44%, а 20 мг розувастатина понизит на 48±6, это будет 54%. Итак, вы можете рассчитать мощность максимально допустимой дозы в РФ. Почему мы это считали? Потому что для абсолютного большинства россиян, у которых средний уровень липопротеинов низкой плотности 4,4 ммоль/л, а целевой уровень 2,6, вам надо снижать на 1,8 ммоль/л. Это означает, что вам надо снижать на 40–41%. Вы очень легко увидите, что это может быть либо максимальная доза симвастатина, либо 20 мг аторвастатина, либо 10 мг розувастатина. Очень важно запомнить, что вы должны давать адекватные дозы. В случае аторвастатина это 20 мг, по сути это доза, далекая от максимально переносимой терапевтической, она будет вызывать малое количество побочных эффектов. При назначении препарата Липримар доступен широкий спектр дозировок от 10 до 80 мг, что позволяет подобрать дозу индивидуально. Кроме того, лечение Липримаром можно начинать с любой дозы – от 10 до 80 мг. Надо еще помнить, что аторвастатин – это синтетический статин. И, наверное, в современном мире доля синтетических статинов, их удельный вес непрерывно увеличиваются. Это очень важно.
Рассматривая проблему эффективности статинов, надо понять, какое клиническое значение имеет мощность статина. Я приведу простой пример. Исследование REVERSAL впервые ответило на исторический вопрос: можно ли остановить коронарный атеросклероз? В этом исследовании сопоставляли правастатин и аторвастатин. Да, использовалась доза 80 мг аторвастатина. Но впервые было показано, что снижение на 46% исходного уровня липопротеинов низкой плотности фактически останавливает развитие коронарного атеросклероза.
Уменьшить наиболее измененный исходный сегмент, изменить радиус, существующий минимальный радиус просвета сосуда в сторону его увеличения – это, конечно, очень важный момент. Мы еще раз подчеркиваем, что важно назначить не просто статин, снижающий ХС, что само по себе очень важно, а препарат, лечение которым приводит к доказанным клиническим результатам – замедлению атеросклероза и предотвращению ССО. И при этом крайне важно для пациента грамотно, адекватно подобрать ему дозу препарата, которая будет давать клинически значимый, осязаемый эффект, в том числе, например, по изменению просвета сосудов, по снижению выраженности проявлениях ишемической болезни сердца.
Уважаемый Григорий Павлович, каковы преимущества аторвастатина в лечении больных ИБС?
Преимущества аторвастатина, и в частности Липримара, в лечении больных ИБС доказано в ряде крупных работ.
Важнейшим исследованием стало многоцентровое проспективное исследование Alliance, включившее 2242 пациента с ИБС, продолжительностью более 4 лет. В исследовании оценивались первичные конечные точки – все серьезные сердечно–сосудистые события (смертность, ин¬фаркт миокарда и т.д.). В группе аторвастатина (Липримара) пациенты получали в среднем дозу 40,5, мг/сут., причем примерно половина больных получила аторвастатин в максимальной дозировке (80 мг/сут.). Инфаркты миокарда были зафиксированы у 52 (4,3%) пациентов, в то время как в группе обычной терапии ИМ – у 94 (7,7%) пациентов. Таким образом, выявлено достоверное снижение риска нефатального инфаркта миокарда на 47% у пациентов в группе Липримара по сравнению с группой пациентов, получавших обычное лечение. Кроме того, на момент завершающего осмотра уровень ХС ЛПНП у пациентов 1–й группы дополнительно снизился еше на 16 мг/дл по сравнению с группой стандартной терапии, что обусловило сокращение риска кардиоваскулярных явлений в целом на 17%.
Важно, что исследование ALLIANCE предоставило до¬пол¬нительные данные по безопасности статинов в высоких дозах – было показано, что достаточно агрессивное лечение сопряжено с незначительным риском серьезных побочных эффектов.
Не менее важным исследованием стало 3–летнее исследование GREACE среди 1600 больных с подтвержденной ИБС. Практически все больные, получавшие аторвастатин (средняя доза 24 мг/сут.), к концу исследования достигали целевого значения ХС ЛПНП – 95% против 3% в группе общей практики. Важно, что на фоне лечения аторвастатином у больных ИБС достоверно снижались риск общей смерти (на 43%), сердечно–сосудистой смерти (на 47%), нефатального ИМ (на 59%), нестабильной стенокардии и других ССО. Если сравнить результаты исследований GREACE и 4S, то оказывается, что аторвастатин почти в 2 раза более выраженно по сравнению с симвастатином снижает общую смертность, смертность от ИБС, количество инфарктов и инсультов. Более того, выявляется явное преимущество аторвастатина перед симвастатином по скорости снижения риска развития ССО: аторвастатин снижает риск уже через три месяца приема препарата, а симвастатин – только через 1,5 года.
В каких ситуациях практикующий врач может особенно четко и осязаемо получить клинический эффект от применения статинов?
Знаете, насколько важно грамотное назначение статина, мы можем оценить в критических ситуациях. Вот смотрите: спектр применения аторвастатина. Мы можем взять с вами острый период – инфаркт миокарда. Есть прекрасное исследование MIRACLE. В этом исследовании 80 мг аторвастатина назначали абсолютному большинству через 24 ч после коронарного события, то есть фактически в первые сутки. Разрешалось назначать вплоть до 96–го ч, но абсолютное большинство пациентов получило в первые сутки. Здесь произошло существенное снижение липопротеинов низкой плотности. Это тоже очень острый вопрос, и на него желательно дать пояснение. У любого больного с инфарктом миокарда происходит абсолютно обоснованное снижение уровня холестерина и липопротеинов низкой плотности. Это обусловлено тяжестью состояния пациента, гормональным всплеском норадреналина и т.д. И обычно задается вопрос: зачем назначать статины, если у больного существует такое исходное снижение уровня липопротеинов низкой плотности и холестерина? Это абсолютно неправильная постановка вопроса. В этом периоде болезни не добивайтесь дальнейшего снижения, это не так важно: гораздо важнее плейотропный, то есть положительный побочный эффект статина. Это выраженное снижение системного воспаления у наших пациентов.
В исследовании MIRACLE, правда, был неудобный вопрос: очень сложно было сказать, почему расходились только первичные, а не вторичные точки. Здесь комбинированная первичная точка, которая включала в себя смерть, несмертельный инфаркт миокарда, остановку сердца, успешную реанимацию и т.д., достоверно разошлась на 16% среди людей, которые получали 80 мг аторвастатина и которые не получали препарат. А, например, вторичные точки – собственно говоря, сама смерть – не разошлись. Нет ответа, но это ни в коей мере не умаляет влияния конкретной молекулы, вообще группы статинов на течение ишемической болезни сердца.
Ряд исследований показал, что у больных в остром периоде инфаркта миокарда назначение аторвастатина приводило к поразительным вещам. Например, в исследовании ARMIDA 3 у этих больных, которые получали 40 мг аторвастатина (сразу оговоримся, что это больные после АКШ – я хочу показать мощность плейотропного эффекта этого препарата), у них помимо уменьшения частоты мерцательной аритмии происходило огромное снижение уровня С–реактивного белка. Можно вернуться и к острым периодам инфаркта миокарда. Здесь доказано для аторвастатина не просто снижение каких то клинических осязаемых исходов, но и того, что остается иногда за кадром – выраженности воспалительной реакции, уровня интерлейкинов, уровня С–реактивного белка. Это не может не сказаться на последующем течении болезни, и в первую очередь приведет к тому, что у наших пациентов будет меньше побочных эффектов. Это очень важно, поскольку снижение выраженности воспаления – это прямой пусть к снижению повторных инфарктов миокарда. Вы достигаете быстрой стабилизации поверхности бляшки. Поэтому, смотрите, мы проследили путь пациента, его континуум до клинических форм, до клинического манифеста. Мы с вами увидим очевидное доказательство эффективности статинов на этих этапах. Давайте поговорим о более поздних этапах. Мы сейчас обсуждаем эффективность статинов у больных, которые страдают очевидной ИБС. Я уже упоминал сегодня исследование ARMIDA 3: аторвастатин, который применялся у больных сразу же, обратите внимание, сразу же после АКШ. Что здесь наблюдали? Наблюдали вероятность возникновения мерцательной аритмии. Почему мерцательная аритмия возникает? Ведь там же восстанавливается кровоток по коронарным артериям. К сожалению, мерцательная аритмия – это не только следствие оперативного лечения, это и следствие ответа миокарда, это изменение сердечной гемодинамики. Нам нужно обратить внимание, что аторвастатин в этом исследовании продемонстрировал ведущее воздействие. Ведь он же не может влиять на мерцательную аритмию? Почему в современных руководствах аторвастатин и вообще статины попали в так называемую up–stream (антиремоделирующую) терапию больных с мерцательной аритмией? Потому, что они оказывают выраженное противовоспалительное влияние, уменьшают вероятность воспаления в самом миокарде, в его тканях, воспалении на уровне предсердий. Это выливается в простую вещь – в уменьшение на 61% вероятности возникновения мерцательной аритмии. Это конечно же существенное подспорье в реальной клинической практике, в лечении таких пациентов. Поэтому еще один аспект – это применение аторвастатина у больных, которые имеют высокий риск возникновения осложнений ИБС и обладают высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений. Возьмем больных с выраженной артериальной гипертонией и большим числом факторов риска, – я говорю сейчас об исследовании CAFE, – у этих больных изучали центральное артериальное давление, это отраженная волна, которая приходит от измененного сосуда в корень аорты; они получали 3 препарата: антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и статин. И вот такая комбинация привела к снижению риска смерти у этих больных от ИБС или от ишемического инсульта.
Какие основные выводы можно сделать сегодня о применении статинов?
Давайте подведем первую черту: мы должны сказать, что на сегодняшний день не стоит вопрос, назначать или не назначать статины. Этот вопрос давно решен в пользу назначения. Причем важно назначать статин с доказательной базой в снижении сердечно–сосудичтых осложнений. Второй аспект вопроса: в какой дозе назначать статины? Этот вопрос решается всегда индивидуально, решается врачом, который определяет конкретную дозу. Я уже говорил, как рассчитывается эта доза. И наконец, третий аспект этой проблемы: как долго проводится терапия статинами? Это пожизненная терапия, потому что только такой режим реально позволяет снижать риски смерти. Но вернемся к самому острому вопросу, потому что определенное количество докторов считает, что доза не является важным моментом, гораздо важнее назначать и не титровать дозу, дать стартовую дозу и больше не обращать на нее никакого внимания. С этим очень сложно согласиться, потому что существует ряд исследований, где больные получали совершенно разные дозы.
В одном из наиболее знаковых исследований – TNT (10 001 пациентов) – сопоставлялась доза 10 мг аторвастатина против 80 мг аторвастатина, и в этом исследовании определялось, что будет с этими пациентами, насколько будет эффективна бо’льшая доза. Сопоставление доз приводило к тому, что у больных на большей дозе достоверно больше снижался уровень липопротеинов низкой плотности. Посмотрите, на 10 мг аторвастатина липопротеины низкой плотности достигли уровня 98,6 мг/дл, а на дозе 80 мг – 77 мг/дл. Вы видите, что дельта межу двумя группами в исследовании TNT составляла цифру, близкую к 20 мг/дл, это очень существенно. Поскольку при более высокой дозе происходило снижение частоты цереброваскулярных и других сердечно–сосудистых событий, в целом риск серьезных ССО у пациентов, получавших Липримар в дозе 80 мг, снизился дополнительно на 22%. Поэтому ответ на вопрос, титровать дозу или нет, тоже решился положительно, в сторону того, что наша терапия должна быть «агрессивной». Конечно, не всем пациентам нужна высокая доза. Однако пациентам с высоким СС–риском (например, пациенты с ИБС и множественными факторами риска, при сочетании ИБС и СД 2–го типа) необходимы высокие дозы статинов для достижения максимального снижения риска ССО. Так, можно ориентироваться на простое правило – чем выше СС–риск, тем более высокую дозу аторвастатина следует назначать. Либо необходима комбинация эзитимиба с невысокими дозами статинов. Поэтому, когда мы касаемся вопроса с дозой, мы должны понимать, что доза должна быть адекватной. При подборе дозы необходимо помнить о мощности стартовой дозы статина – более высокая мощность стартовой дозы позволит быстрее достичь целевого уровня. Это означает, что у вас будет меньше шагов в титрации этой дозы. Поэтому аторвастатин, конечно же, занимает очень выгодную позицию в плане достижения целевых уровней. Конечно, надо честно сказать, что существуют и другие технологии, которые позволяют достичь целевого уровня – это комбинации препаратов. И на сегодняшний день аторвастатин изучен в комбинации с эзетимибом – это препарат, который блокирует на уровне тонкой кишки всасывание молекулы холестерина. Комбинация двух стартовых доз позволяет достигать эффекта, существенно превышающего мощность максимально разрешенной дозы аторвастатина.
Может ли одна молекула быть эффективна в различных клинических состояниях на разных этапах континуума – до манифеста болезни, острое проявление болезни, состояние после стабилизации или в период стабилизации. Например, давайте рассмотрим первичную профилактику, острый коронарный синдром, ишемическую болезнь сердца (неважно, выполнена АКШ или балонирование со стентированием или это стабильное течение ИБС). Я думаю, что вы заметили: аторвастатин доказал свою эффективность во всех ситуациях. Причем он показал свою безопасность во всем диапазоне доз, что важно при длительном лечении. Я думаю, что на сегодняшний день главный вывод, который мы все должны взять на вооружение, – альтернативы статинам не существует и не существует плохих статинов.
Уважаемый Григорий Павлович, большое спасибо за ваши ответы, которые, мы уверены, помогут нашим читателям в клинической практике.
Интервью провела к.м.н. Л.Г. Оганезова
