string(5) "20148"

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в настоящее время являются одними из наиболее многочисленных и часто используемых кардиотропных препаратов. На российском медицинском рынке в последние годы одновременно присутствуют не менее десяти различных лекарственных средств этой фармакологической группы. Препарат зофеноприл (Зокардис, Менарини групп) был создан более 30?лет назад, однако лишь относительно недавно стал доступен в нашей стране. Соответственно, он менее известен отечественным кардиологам, чем другие ингибиторы АПФ. Настоящая статья призвана в краткой форме дать характеристику основных фармакологических свойств зофеноприла, а также представить накопленный за рубежом опыт его применения при различных заболеваниях сердечно–сосудистой системы.
Фармакокинетика
и фармакодинамика
Зофеноприл является одним из наиболее липофильных ингибиторов АПФ [1], что облегчает его всасывание и проникновение в ткани. Препарат быстро и практически целиком всасывается в ЖКТ [2]. После приема внутрь пиковая концентрация зофеноприла в плазме крови достигается через 1,19 часа; для зофеноприлата этот показатель составляет 1,36 часа [3].
Как и большинство ингибиторов АПФ, зофеноприл является пролекарством. После попадания в организм зофеноприл практически полностью гидролизуется в тканях–мишенях (преимущественно в печени и в стенках кишечника), в результате чего образуется его активный метаболит зофеноприлат [4,5].
Зофеноприл отличается быстрым наступлением фармакологического действия. Так, уже через час после приема внутрь он практически полностью ингибирует циркулирующий АПФ [3]. Период полувыведения зофеноприла составляет примерно 5,5 часов [2], однако его фармакологическое действие сохраняется существенно более длительное время. Как показали проведенные исследования, через 24 и 36 часов после однократного приема внутрь активность АПФ остается сниженной на 74% и 56% соответственно [3].
Для зофеноприла характерен двойной путь элиминации, т.е. препарат выводится из организма как с мочой (на 60%), так и с желчью и калом (примерно на 36%) [2]), что облегчает его применение у пациентов с хронической почечной недостаточностью1 [7] и у лиц с поражениями печени. Рассматриваемый препарат также отличается хорошей переносимостью у разных категорий больных. Проведенные исследования показали, что по характеру и частоте возникновения побочных эффектов зофеноприл существенно не отличается от других ингибиторов АПФ [4,8]. Наконец, следует отметить, что зофеноприл не вступает в клинически значимые лекарственные взаимодействия с большинством кардиотропных лекарственных средств [6].
Гипертоническая болезнь
Более высокий гипотензивный эффект монотерапии зофеноприлом по сравнению с плацебо был подтвержден в нескольких контролируемых исследованиях [6]. Известно также, что зофеноприл по своему воздействию на артериальное давление не уступает другим ингибиторам АПФ. Например, в исследовании A.F. Pasini с соавт. установлена сопоставимая эффективность зофеноприла и рамиприла при гипертонической болезни [9]. По данным другого сравнительного многоцентрового исследования, зофеноприл столь же эффективно снижал артериальное давление у лиц пожилого возраста, что и лизиноприл [8]. Наконец, не было установлено различий по гипотензивному действию между зофеноприлом и эналаприлом [10].
В ряде исследований зофеноприл сравнивался с гипотензивными препаратами других фармакологических групп. Например, было установлено, что по своему воздействию на артериальное давление рассматриваемый препарат не уступает атенололу [11]. Кроме того, не были выявлены существенные различия по гипотензивному действию при сравнении зофеноприла с пропранололом и нифедипином [6]. Установлено также, что гипотиазид и зофеноприл сопоставимы по гипотензивной активности, однако последний несколько лучше снижает АД в рабочее время [12]. Следует отметить, что при артериальной гипертонии сочетание зофеноприла с гипотиазидом является весьма эффективным и по воздействию на артериальное давление превосходит эффект каждого из препаратов по отдельности [12,13].
В целом ряде экспериментальных исследований было показано, что зофеноприл оказывает выраженное антиоксидантное действие, обусловленное наличием в его молекуле свободной сульфгидрильной группы [14,15]. Благодаря такому эффекту зофеноприл подав­ляет выработку вазоконстрикторных факторов (в частности, эндотелина 1) и т.н. молекул адгезии, стимулирует продукцию окиси азота и, таким образом, уменьшает эндотелиальную дисфункцию [16–18]. В последние годы положительное влияние зофеноприла на эндотелий получило подтверждение в нескольких клинических испытаниях. Так, по данным Pasini A.F. с соавт., у пациентов с умеренной артериальной гипертонией зофеноприл достоверно уменьшал содержание продуктов перекисного окисления (гидропероксиды липопротеинов низкой плотности, 8–изопростаны, окисленные липопротеины низкой плотности) и молекул адгезии, а также увеличивал эндотелий–зависимую вазодилатацию. В то же время рамиприл, при сопоставимой гипотензивной эффективности, не оказывал существенного влияния на указанные маркеры эндотелиальной дисфункции [9]. В другом сравнительном исследовании было установлено, что зофеноприл в отличие от эналаприла достоверно снижает уровень малонового диальдегида (маркер окисляемости липопротеинов низкой плотности), нормализует содержание 8–изопростанов, а также уменьшает концентрацию асимметричного диметил–L–аргинина (конкурентный ингибитор эндотелиальной NO–синтетазы) [10].
Хроническая сердечная
недостаточность
В экспериментальных исследованиях было установлено положительное воздействие зофеноприла при недостаточности кровообращения у животных [19]. Клиническая эффективность рассматриваемого препарата у больных с ХСН изучена недостаточно, однако результаты немногочисленных (на сегодняшний день) контролируемых испытаний подтверждают положительное влияние зофеноприла на функции сердечно–со­судистой системы при недостаточности кровообращения. Так, установлено, что у пациентов с ХСН II–III функционального класса по NYHA после приема зофеноприла 15 мг/сутки в течение 2 месяцев достоверно увеличились ударный объем и фракция выброса в покое. При этом рассматриваемый препарат не оказывал существенного воздействия на частоту сердечного ритма и сердечный выброс в покое, а также не ухудшал гемодинамические показатели во время нагрузочного теста [20]. В другом исследовании применение зофеноприла у пациентов с сердечной недостаточностью сопровождалось повышением тонуса парасимпатической нервной системы и возрастанием вариабельности сердечного ритма [21].
Инфаркт миокарда
Применению зофеноприла при инфаркте миокарда посвящено значительное количество опубликованных работ. Так, в целом ряде экспериментальных исследований, выполненных на животных, показан благоприятный эффект зофеноприла на коронарный кровоток [22], а также его способность предотвращать или уменьшать повреждение миокарда, вызванное ишемией и реперфузией [23], снижать электрическую нестабильность миокарда [24], а также блокировать ангиотензин–за­висимое постинфарктное ремоделирование миокарда [25,26].
В конце 80–х годов прошлого века было проведено первое открытое рандомизированное исследование, в которое были включены 204 пациента с острым инфарктом миокарда передней локализации, не получавшие тромболитической терапии. Лечение зофеноприлом было начато в течение первых 24 часов после начала заболевания в дополнение к стандартной терапии. Исследование выявило снижение ранней смертности в группе больных, получавших зофеноприл (7,8% против 10,7% среди получавших плацебо). При этом на фоне терапии зофеноприлом отмечались достоверно более редкое возникновение острой левожелудочковой недостаточности (на 63% реже) и желудочковых аритмий (на 39% реже), меньшая частота приступов стенокардии в раннем и позднем постинфарктном периодах (на 68% и 56% соответственно), а также сокращение размеров левого желудочка и повышение фракции выброса [27].
Выполненное впоследствии двойное слепое плацебо–контролируемое исследование SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long–term Evaluation) было призвано оценить влияние 6–недельной терапии зофеноприлом в дозе 7,5–30 мг в сутки per os в 2 приема (в дополнение к стандартному лечению) на течение острого ин­фаркта миокарда передней стенки левого желудочка у пациентов, не получавших тромболитической терапии. Пер­вичной конечной точкой считались общая смертность + развитие тяжелой застойной сердечной недостаточности в ранние сроки после инфаркта; в качестве вторичных конечных точек рассматривались повторный инфаркт миокарда, стенокардия и смертность в отдаленные сроки после инфаркта [28]. В испытание были включены 1556 больных (из них 772 получали зофеноприл и 784 – плацебо). Как показал анализ исследования SMILE, у больных, получавших зофеноприл, риск развития первичной конечной точки был ниже на 34% (95% доверительный интервал – 8–54% (ДИ), р=0,018), чем в группе плацебо. При этом риск развития застойной ХСН и общей смертности уменьшился соот­ветственно на 46% (95% ДИ = 11–71%, р=0,018) и на 25% (95% ДИ = –11%–60%, р=0,19). Смертность в течение первого года в группе больных, получавших зофеноприл, составила 10,0%, а среди принимавших плацебо – 14,1% (снижение риска на 29%, 59% ДИ = 6–51%, р=0,011) [29].
Таким образом, наиболее существенным представ­ляется влияние зофеноприла на предотвращение хронической сердечно–сосудистой недостаточности. Как показал последующий анализ результатов исследования SMILE, у больных, получавших зофеноприл, общая частота возникновения ХСН через 6 недель и 12 месяцев после инфаркта не отличалась от таковой в группе плацебо, однако достоверно реже развивалась тяжелая недостаточность кровообращения (соответственно в 1,6% и 2,6% случаев, снижение риска = 55,5%; 95% ДИ = 9%–63%; p = 0,0325). Кроме того, в группе зофеноприла существенно реже отмечалось утяжеление ХСН в течение первого года после инфаркта (у 4,8% и 8,2% больных соответственно: снижение относительного риска = 59%; 95% ДИ = 11–71%; p = 0,024) [30].
В дальнейшем на основании данных исследования SMILE был проанализирован эффект зофеноприла у различных категорий больных. В частности, было установлено, что зофеноприл снижает риск развития первичной конечной точки (общая смертность + развитие тяжелой застойной сердечной недостаточности в ранние сроки после инфаркта) у больных с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST [31], а также у пациентов, страдающих сахарным диабетом [32].
Многоцентровое двойное слепое плацебо–контро­лируемое исследование SMILE–2 (Survival of Myocardial Infarction Long–term Evaluation–2) имело целью сравнить эффективность и переносимость зофеноприла и лизиноприла у пациентов с острым передним инфарктом миокарда, получавших тромболитическую терапию. Первичной конечной точкой считалось развитие тяжелой (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.) кумулятивной или обусловленной приемом ингибиторов АПФ артериальной гипотонии. В испытание были включены 1024 пациента в возрасте от 18 до 75 лет. Зофеноприл в дозе 30–60 мг/сут. или лизиноприл в дозе 5–10?мг/сут. случайным образом назначались спустя 12 часов после тромболизиса; продолжительность приема препаратов составляла 6 недель. В качестве вторичных конечных точек учитывались иные параметры эффективности и безопасности. В результате было установлено, что общая частота тяжелой артериальной гипотонии на фоне терапии зофеноприлом была несколько меньше, чем при приеме лизиноприла (10,9% против 11,7%; р=0,38). При этом обусловленная приемом препарата артериальная гипотония в группе зофеноприла отмечалась достоверно реже, чем у лиц, получавших лизиноприл (6,7% и 9,8% соответственно, двусторонний уровень достоверности различия р=0,048). Также не было выявлено достоверных различий по общей смертности (3,2% в группе зофеноприла и 4,0% в группе плацебо, р=0,38), а также по частоте возникновения иных сердечно–сосудистых осложнений и показателей безопасности лечения [33].
Целью третьего по счету многоцентрового клинического испытания SMILE–ISHEMIA являлась оценка кардиопротективного действия зофеноприла у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, получавших тромболитическую терапию и не имеющих нарушений систолической функции левого желудочка (фракция выброса более 40%) через 6 недель после начала заболевания. В исследование были включены 349 пациентов, которым случайным образом были назначены зофеноприл в дозе 30–60 мг/сут. (n=177) или плацебо (n=172). Первичная комбинированная конечная точка определялась как возникновение изменений сегмента ST–T на амбулаторной ЭКГ + изменения ЭКГ и/или симптомы стенокардии во время нагрузочного теста + необходимость реваскуляризирующих вмешательств в связи со стенокардией. Продолжительность терапии составляла 6 месяцев. В ходе анализа результатов исследования не выявлены различия между группами по уровню артериального давления, левожелудочковой фракции выброса и сопутствующей медикаментозной терапии. Исследо­вание SMILE–ISHEMIA показало, что первичная конечная точка у больных, получавших зофеноприл, возникала достоверно реже, чем при приеме плацебо (соответственно в 20,3% и 35,9% случаев, р=0,001). Причем лечение зофеноприлом по сравнению с плацебо ассоциировалось с меньшей частотой ишемических изменений как на амбулаторной ЭКГ (10,7% против 22,7%, р=0,027), так и во время нагрузочной пробы (14,2% против 26,7%, р=0,024), а также с достоверно более редким возникновением ангинозных болей (4,7% против 14,3%; р=0,017), значимой депрессии сегмента ST (14,2% против 26,7%; р=0,024) и жизнеугрожающих желудочковых аритмий (3,8% против 10,5%; р=0,048) во время тредмил–теста. Кроме того, у больных, принимавших зофеноприл, отмечалось более медленное прогрессирование хронической сердечной недостаточности. По мнению авторов, полученные данные свидетельствуют о наличии кардиопротективного действия в позднем постинфарктном периоде у пациентов с сохраненной сократительной функцией сердца [34].
До последнего времени остается нерешенным вопрос о возможном взаимодействии между ингибиторами АПФ и ацетилсалициловой кислотой2. В настоящее время проводится исследование SMILE IV [37], призванное сравнить влияние комбинаций зофеноприла (в дозе 30–60 мг/сут.) с ацетилсалициловой кислотой и рамиприла (в дозировке 5–10 мг/сут.) с ацетилсалициловой кислотой на течение болезни у пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имеющих сниженную фракцию выброса. В исследование планируется включить около 900 пациентов, продолжительность наблюдения составит один год. Исследование SMILE IV призвано показать, что клинические эффекты зофеноприла в меньшей степени зависят от одновременного применения ацетилсалициловой кислоты, чем действие рамиприла.
Заключение
Ингибитор АПФ зофеноприл отличается хорошими фармакокинетическими показателями. В ряде исследований убедительно доказан положительный эффект зофеноприла при артериальной гипертонии и инфаркте миокарда. Таким образом, зофеноприл может быть рекомендован для широкого применения в кардиологической практике. Уникальные фармакологические свойства зофеноприла (наличие сульфгидрильной группы, антиоксидантное действие и др.) являются предпосылками для более эффективной кардиопротекции, однако для подтверждения преимуществ долговременного применения зофеноприла перед другими ингибиторами АПФ требуются дополнительные контролируемые клинические исследования.

Литература
1. Ranadive SA, Chen AX, Serajuddin AT . Relative lipophilicities and structural–pharmacological considerations of various angiotensin–converting enzyme (ACE) inhibitors. Pharm Res. 1992 Nov;9(11):1480–6.
2. Singhvi SM, Foley JE, Willard DA, Morrison RA. Disposition of zofenopril calcium in healthy subjects. J Pharm Sci. 1990 Nov;79(11):970–3.
3. Marzo A, Dal Bo L, Mazzucchelli P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of zofenopril in healthy volunteers. Arzneimittelforschung. 1999 Dec;49(12):992–6.
4. Marzo A, Dal Bo L, Mazzucchelli P, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparative study of zofenopril and enalapril in healthy volunteers. Arzneimittelforschung. 2002;52(4):233–42.
5. Morrison RA, Burkett DE, Arnold ME, et al. Sites of first–pass bioactivation (hydrolysis) of orally administered zofenopril calcium in dogs. Pharm Res. 1991 Mar;8(3):370–5.
6. Кобалава Ж.Д. Киякбаев Г.К. Зофеноприл. Клинико–фармакологические аспекты. Москва. ООО «МедЭкспертПресс» 2006.
7. Fyhrquist F. Clinical pharmacology of the ACE inhibitors. Drugs. 1986;32 Suppl 5:33–9.
8. Malacco E, Piazza S, Omboni S. Zofenopril versus Lisinopril in the Treatment of Essential Hypertension in Elderly Patients : A Randomised, Double–Blind, Multicentre Study. Clin Drug Investig. 2005;25(3):175–182.
9. Pasini AF, Garbin U, Nava MC, et al. Effect of sulfhydryl and non–sulfhydryl angiotensin–converting enzyme inhibitors on endothelial function in essential hypertensive patients. Am J Hypertens. 2007 Apr;20(4):443–50.
10. Napoli C, Sica V, de Nigris F, et al. Sulfhydryl angiotensin–converting enzyme inhibition induces sustained reduction of systemic oxidative stress and improves the nitric oxide pathway in patients with essential hypertension. Am Heart J. 2004 Jul;148(1):e5.
11. Elijovich F, Laffer CL, Schiffrin EL. The effects of atenolol and zofenopril on plasma atrial natriuretic peptide are due to their interactions with target organ damage of essential hypertensive patients. J Hum Hypertens. 1997 May;11(5):313–9.
12. Lacourciere Y, Provencher P. Comparative effects of zofenopril and hydrochlorothiazide on office and ambulatory blood pressures in mild to moderate essential hypertension. Br J Clin Pharmacol. 1989 Mar;27(3):371–6.
13. Zanchetti A, Parati G, Malacco E.Zofenopril plus hydrochlorothiazide: Combination therapy for the treatment of mild to moderate hypertension. Drugs. 2006;66(8):1107–15.
14. Chopra M, McMurray J, Stewart J, Dargie HJ, Smith WE. Free radical scavenging: a potentially beneficial action of thiol–containing angiotensin converting enzyme inhibitors. Biochem Soc Trans. 1990 Dec;18(6):1184–5.
15. Mak IT, Freedman AM, Dickens BF, Weglicki WB. Protective effects of sulfhydryl–containing angiotensin converting enzyme inhibitors against free radical injury in endothelial cells. Biochem Pharmacol. 1990 Nov 1;40(9):2169–75.
16. Evangelista S, Manzini S.Antioxidant and cardioprotective properties of the sulphydryl angiotensin–converting enzyme inhibitor zofenopril. J Int Med Res. 2005 Jan–Feb;33(1):42–54.
17. Scribner AW, Loscalzo J, Napoli C.The effect of angiotensin–converting enzyme inhibition on endothelial function and oxidant stress. Eur J Pharmacol. 2003 Dec 15;482(1–3):95–9.
18. Cominacini L, Pasini A, Garbin U, et al. Zofenopril inhibits the expression of adhesion molecules on endothelial cells by reducing reactive oxygen species. Am J Hypertens. 2002 Oct;15(10 Pt 1):891–5.
19. Buikema H, Monnink SH, Tio RA, et al. Comparison of zofenopril and lisinopril to study the role of the sulfhydryl–group in improvement of endothelial dysfunction with ACE–inhibitors in experimental heart failure. Br J Pharmacol. 2000 Aug;130(8):1999–2007.
20. Kelbaek H, Agner E, Wroblewski H, Vasehus Madsen P, Marving J. Angiotensin converting enzyme inhibition at rest and during exercise in congestive heart failure. Eur Heart J. 1993 May;14(5):692–5.
21. Binkley PF, Haas GJ, Starling RC, et al Sustained augmentation of parasympathetic tone with angiotensin–converting enzyme inhibition in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1993 Mar 1;21(3):655–61.
22. van Gilst WH, Scholtens E, de Graeff PA, de Langen CD, Wesseling H. Differential influences of angiotensin converting–enzyme inhibitors on the coronary circulation. Circulation. 1988 Jun;77(6 Pt 2):I24–9.
23. Frascarelli S, Ghelardoni S, Ronca–Testoni S, Zucchi R. Cardioprotective effect of zofenopril in perfused rat heart subjected to ischemia and reperfusion. J Cardiovasc Pharmacol. 2004 Feb;43(2):294–9.
24. Tio RA, de Langen CD, de Graeff PA, et al. .The effects of oral pretreatment with zofenopril, an angiotensin–converting enzyme inhibitor, on early reperfusion and subsequent electrophysiologic stability in the pig. Cardiovasc Drugs Ther. 1990 Jun;4(3):695–703.
25. McDonald KM, Garr M, Carlyle PF, et al. Relative effects of alpha 1–adrenoceptor blockade, converting enzyme inhibitor therapy, and angiotensin II subtype 1 receptor blockade on ventricular remodeling in the dog. Circulation. 1994 Dec;90(6):3034–46.
26. Pinto YM, van Wijngaarden J, van Gilst WH, et al. The effects of short– and long–term treatment with an ACE–inhibitor in rats with myocardial infarction. Basic Res Cardiol. 1991;86 Suppl 1:165–72
27. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B.Early treatment of acute myocardial infarction with angiotensin–converting enzyme inhibition: safety considerations. SMILE pilot study working party. Am J Cardiol. 1991 Nov 18;68(14):101D–110D.
28. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B Survival of myocardial infarction long–term evaluation (SMILE) study: rationale, design, organization, and outcome definitions. Control Clin Trials. 1994 Jun;15(3):201–10.
29. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B.The effect of the angiotensin–converting–enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The Survival of Myocardial Infarction Long–Term Evaluation (SMILE) Study Investigators. N Engl J Med. 1995 Jan 12;332(2):80–5.
30. Borghi C, Ambrosioni E, Magnani B.Effects of the early administration of zofenopril on onset and progression of congestive heart failure in patients with anterior wall acute myocardial infarction. The SMILE Study Investigators. Survival of Myocardial Infarction Long–term Evaluation. Am J Cardiol. 1996 Aug 1;78(3):317–22.
31. Borghi C, Bacchelli S, Degli Esposti D, Ambrosioni E; Survival of Myocardial Infarction Long–Term Evaluation Study.Effects of early angiotensin–converting enzyme inhibition in patients with non–ST–elevation acute anterior myocardial infarction. Am Heart J. 2006 Sep;152(3):470–7
32. Borghi C, Bacchelli S, Esposti DD, Ambrosioni E; SMILE Study. Effects of the early ACE inhibition in diabetic nonthrombolyzed patients with anterior acute myocardial infarction. Diabetes Care. 2003 Jun;26(6):1862–8
33. Borghi C, Ambrosioni E; Survival of Myocardial Infarction Long–term Evaluation–2 Working Party. Double–blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: results of the Survival of Myocardial Infarction Long–term Evaluation–2 (SMILE–2) study. Am Heart J. 2003 Jan;145(1):80–7.
34. Borghi C, Ambrosioni E; Survival of Myocardial Infarction Long–term Evaluation Study Group.Effects of zofenopril on myocardial ischemia in post–myocardial infarction patients with preserved left ventricular function: the Survival of Myocardial Infarction Long–term Evaluation (SMILE)–ISCHEMIA study. Am Heart J. 2007 Mar;153(3):445.e7–14
35. Alimento M, Campodonico J, Santambrogio G, et al. The antagonistic effect of aspirin on the expression of prostaglandin participation in the antihypertensive activity of ACE inhibitors Cardiologia. 1997 Jun;42(6):605–10.
36. Nguyen KN, Aursnes I, Kjekshus J. Interaction between enalapril and aspirin on mortality after acute myocardial infarction: subgroup analysis of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II) Am J Cardiol. 1997 Jan 15;79(2):115–9
37. Teyssedou A. ACE inhibitors after myocardial infarction: close–up on zofenopril. Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2007 Jun;56(3):137–144