Уже в 1980-х гг. стало понятно, что МС – это не механическое скопление факторов, а закономерное проявление целого ряда сложных биохимических нарушений на тканевом уровне [1]. Ключевыми компонентами МС являются андроидное ожирение, артериальная гипертензия (АГ), нарушение толерантности к глюкозе и гиперинсулинемия. Именно сочетание таких факторов известный американский кардиолог Норман Каплан в 1989 г. назвал «смертельным квартетом». Такое название Капланом было дано этому синдрому потому, что без коррекции факторов риска прогноз у этих больных неблагоприятен, он определяется преимущественно сердечно-сосудистыми осложнениями, а также поражением почек (в связи с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, АГ и гиперурикемией).
Клиницистам же было давно известно, что такое широко распространенное заболевание, как АГ, редко бывает изолированным. В более чем 90% случаев АГ сочетается с так называемыми метаболическими факторами риска, такими как ожирение, дислипидемия, нарушение углеводного обмена. Классики отечественной кардиологии отмечали: «… гипертония чаще наблюдается у людей крепких, полнокровных, склонных к ожирению и подагре, отличающихся повышенной психической и нервной возбудимостью, обильно питающихся богатой белковой (мясной) пищей и злоупотребляющих алкоголем» [Г.Ф. Ланг, 1940]. В монографии «Гипертоническая болезнь» Е.М. Тареев (1948) также писал: «Представление о гипертонии часто ассоциируется с ожирелым гипертоником, с нарушениями белкового обмена, с засорением крови продуктами неполного метаморфоза – холестерином (ХС), мочевой кислотой и т.д.». В дальнейшем появились термины «синдром изобилия» [Mehurt, 1968], «метаболический синдром [М. Henefeld, 1980], «синдром Х» [G. Reaven, 1988] и затем уже «смертельный квартет» [N. Kaplan, 1989]. Используется также термин «синдром Z», объединяющий «смертельный квартет» и «синдром апноэ во сне» [3].
В широком смысле МС обозначают различные сочетания разных факторов риска заболеваний сердечно-сосудистой системы, при этом к его обязательным составляющим относят:
1) инсулинорезистентность (ИР) и/или СД 2-го типа;
2) абдоминальное ожирение;
3) АГ;
4) дислипидемию.
Различные названия этого состояния обусловлены, с одной стороны, отсутствием единой точки зрения на его происхождение и причинно-следственные взаимосвязи его компонентов, а с другой стороны, в каждом из названий выделяется то наиболее значимое, по мнению автора термина, что характеризует этот синдром.
Согласно рекомендациям комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов [4], диагностические критерии МС подразделяются на основные и дополнительные.
Основной признак – это абдоминальное ожирение (окружность талии более 94 см у мужчин и более 80 см у женщин). Это критерий Международной федерации диабета [5].
К дополнительным критериям относятся:
1) АГ (причем патологическим артериальное давление (АД) считается уже с уровня ≥130/85 мм рт. ст., а не с уровня ≥140/90 мм рт. ст.);
2) гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов ≥1,7 ммоль/л);
3) повышение уровня ХС ЛПНП (>3,0 ммоль/л);
4) снижение уровня ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин);
5) гипергликемия натощак (уровень глюкозы в крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах ≥7,8 и ≤11,1 ммоль/л).
Наличие у пациента абдоминального ожирения и любого из двух дополнительных критериев позволяет ставить диагноз МС.
Однако следует оговориться, что существует и так называемый «европейский» вариант МС (достаточно редко встречающийся), при котором отсутствует обозначенный выше ключевой признак – ожирение и который состоит из АГ, дислипидемии и нарушения толерантности к углеводам. В.И. Маколкин по этому поводу заключает: «Особенность данного варианта [МС] заключается в отсутствии ожирения, в связи с чем, казалось бы, нет оснований рассматривать эту комбинацию признаков как МС, однако выделение этого варианта возможно согласно критериям NCEP ATP III, которые не требуют обязательного наличия ожирения» [6]. Отмечается также, что имеется большое разнообразие критериев МС и противоречия, в них содержащиеся, обусловливают различные результаты исследований распространенности МС.
Актуальность всей проблемы МС заключается в том, что у лиц, имеющих всю совокупность его составляющих, чрезвычайно велик риск развития атеросклероза и обусловленных им сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (инфаркта миокарда, мозгового инсульта и др.), причем эти заболевания и их осложнения развиваются уже у молодых людей. Отметим, что вероятность развития ишемической болезни сердца (ИБС) у мужчин с гиперхолестеринемией и 4 или 5 показателями, входящими в состав МС (при пограничной концентрации глюкозы в крови 5,5 ммоль/л), возрастает в 3,7 раза, а вероятность СД – в 24,5 раза по сравнению с теми, у кого этих факторов риска нет. Даже наличие лишь двух показателей – увеличения окружности талии и повышения концентрации триглицеридов – увеличивает риск развития СД в 3,2 раза.
Весьма тревожным является прогредиентное возрастание распространенности МС в цивилизованных странах. МС составляет одну из трех современных «эпидемий» среди ССЗ (2 другие – сердечная недостаточность и мерцательная аритмия). В то же время своевременное лечение МС – воздействие на каждый из его компонентов – позволяет сдерживать их прогрессирование и уменьшить сердечно-сосудистые осложнения.
Этиология МС до конца не раскрыта. Наиболее распространено представление о том, что в основе этого состояния лежит ИР, и от нее уже зависят (развиваются) все остальные компоненты МС. В дальнейшем все компоненты МС оказывают прогрессирующее патологическое влияние друг на друга, замыкая порочный круг (рис. 1).
Интересен вопрос о сущности АГ при МС. Является ли АГ первичной, эссенциальной, т.е. гипертонической болезнью (ГБ), к которой «присоединяются» другие компоненты МС, или же АГ при МС вторична? И.Е. Чазова и В.Б. Мычка считают АГ при МС вторичной [7].
Как известно, одной из наиболее интересных теорий ГБ является мембранная теория Ю.В. Постнова, согласно которой в основе ГБ лежат генетически детерминированные нарушения структуры и функции мембран клеток как возбудимого, так и, главным образом, невозбудимого типов с накоплением в клетках избыточного количества ионизированного кальция, в результате чего снижается синтез аденозинтрифосфата (АТФ) в митохондриях [8–11].
Ю.В. Постнов считает, что ИР является вторичной по отношению к мембранным нарушениям при первичной АГ. Мембранные нарушения маркируются высокими скоростями Na+-Li+-противотранспорта (Na+-Li+-ПТ) в мембране эритроцита (по M. Canessa, 1980). Отметим, что отправным пунктом всего «мембранного пути» было наблюдение Ю.В. Постновым затяжной гиперинсулинемии в ответ на сахарную нагрузку у крыс SHR и сокращения количества островков, а также уменьшения массы островковой ткани поджелудочной железы за счет уменьшения числа β-клеток – источника синтеза и секреции инсулина [12]. Атрофия островков указывает на сокращение потребления инсулина тканевой мишенью. Это происходит, вероятно, в силу того, что характерное для первичной АГ повышение концентрации свободного Са2+ в цитоплазме клеток-мишеней и повышенная активность протеинкиназы С в сочетании с усилением фосфорилирования некоторых мембранных белков создают некое подобие метаболического влияния инсулина на клетку. Допускается, что такое влияние может опосредоваться путем имитации действия тирозиновой киназы инсулинового рецептора, существенно не затрагивая при этом связывающих свойств последнего [13].
Альтернативная мембранной концепции ГБ точка зрения на происхождение эссенциальной гипертензии с позиций ИР побудила организаторов XIV Европейского конгресса кардиологов (Барселона, 1992) назвать специальный симпозиум, посвященный АГ, «Is hypertension a metabolic desease? Do we have to reevaluate our way of thinking?». Однако даже если попытаться согласиться с представлением о первичности ИР по отношению к мембранным нарушениям и предположить, что ИР может быть потенциальным предиктором эссенциальной гипертензии, то следует иметь в виду, что ИР обнаруживается хотя и у большой части (50–60%), но не у всех больных эссенциальной гипертензией [E. Ferranini et al., 1987; H. Lithell, 1992; P. Weidmann, 1992], что свидетельствует о гетерогенности эссенциальной гипертензии по этому признаку [14].
Корректным, но достаточно трудоемким методом определения инсулиновой чувствительности является эугликемический гиперинсулинемический кламповый метод [R. DeFronzo et al., 1979]. В реальной клинической практике для этого используют определение индекса HOMA (гомеостатическая модель оценки инсулинорезистентности), исследуя натощаковые концентрации глюкозы и инсулина в плазме крови.
В определенной мере первичность мембранных нарушений по отношению к ИР была показана при исследовании индекса НОМА (гомеостатическая модель оценки ИР) у здоровых людей (студентов) в так называемых квартилях популяционного распределения величин скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита (по М. Canessa, 1980) [15]. Было обнаружено, что индекс НОМА был повышен у некоторых пациентов III и особенно IV квартиля скорости Na+-Li+-ПТ. То есть у всех молодых людей, принадлежащих к IV квартилю скорости Na+-Li+-ПТ, уже имелись мембранные нарушения (по определению), а ИР в виде повышенного индекса НОМА была обнаружена лишь у небольшого числа этих людей. Подтвердить это положение нам удалось и в других исследованиях [16]. В дальнейшем при проведении популяционного исследования 108 женщин (средний возраст – 45±5 лет) и подразделении их на нормотоников, больных с устойчивой АГ, лиц с «гипертонией белого халата» и лиц с маск|ированной АГ было обнаружено, что при исследовании МС этот синдром не встречается у лиц, относящихся к I квартилю скорости Na+-Li+-ПТ, однако прогрессивно увеличивается среди лиц, относящихся к III и особенно IV квартилю скорости Na+-Li+-ПТ [17], что еще раз подтверждает правильность представлений Ю.В. Постнова о первичности мембранных нарушений по отношению к ИР.
Отметим, что R. Kahn [18], работы которого часто цитирует В.И. Маколкин, считает, что, вероятно, кроме ИР и гиперинсулинемии, существует какой-то еще более значимый дефект, который ведет к ИР и/или повышению риска ССЗ. Делается вывод, что попытка определить МС как результат одного (пусть даже ведущего) патофизиологического процесса, например, ИР, весьма проблематична.
Генетическая предрасположенность к ИР связана с мутацией многих генов. В то же время выдвигается гипотеза, согласно которой ИР является не причиной развития МС, а еще одним его компонентом. Анализ полученных данных позволил предположить наличие иного генетического фактора в этиологии МС. Такой генетический фактор, названный «фактором Z», взаимодействуя с инсулиночувствительными тканями, эндотелием, системой, регулирующей АД, обмен липидов и липопротеинов, вызывает соответственно резистентность к инсулину, атеросклероз, АГ, дислипидемию [19].
Наряду с генетическими факторами в развитии МС огромную роль играют очевидные средовые факторы: недостаточная физическая активность (малоподвижный образ жизни) и переедание (избыточное употребление легкоусвояемых углеводов и животных жиров) [20].
Справедливо задается вопрос: у кого из тех, кто обратился к врачу (терапевту, кардиологу, эндокринологу) по тому или иному вопросу, высока вероятность существования МС? С практической точки зрения, это пациенты, имеющие ожирение, АГ, а также СД. При этом, как правило, обращаются к врачу лица, страдающие АГ и СД, тогда как избыточная масса тела не является поводом для визита к врачу. В то же время именно абдоминальное ожирение, по мнению ряда ученых, составляет основу МС (точка зрения, несколько отличающаяся от мнения о главенствующей роли ИР как таковой в развитии МС) [6].
По данным ГНИЦ ПМ МЗ РФ, у лиц, уже имеющих клинически выраженную ИБС (т.е. страдающих стенокардией или перенесших инфаркт миокарда), в 50% случаев имеется МС, у почти 60% больных АГ отмечаются различные варианты сочетания признаков, характерных для МС, а среди лиц с СД МС встречается уже у 90%.
Следует отметить, что существует взаимосвязь двух «синдромов Х»: обсуждаемого в этой публикации МС (или синдрома Х) и кардиального синдрома Х [21]. Кардиальный синдром Х – это особый вариант ИБС (микроваскулярная болезнь). Это патологическое состояние, характеризующееся наличием признаков ишемии миокарда (типичных приступов стенокардии и депрессии сегмента ST≥1,5 мм/0,15 мВ) продолжительностью более 1 мин., установленной при 48-часовом мониторировании ЭКГ) на фоне отсутствия атеросклероза коронарных артерий и спазма эпикардиальных венечных артерий при коронарографии. Кардиальный синдром Х во многом обусловлен дисфункцией эндотелия, а с ней, как известно, тесно связана ИР. На фоне компенсаторной гиперинсулинемии увеличивается образование эндотелием вазоконстрикторных веществ (эндотелина-1 и тромбоксана А2) и снижается синтез оксида азота и простациклина, оказывающих вазодилатирующее действие [22]. Поскольку ИР и гиперинсулинемия – это основа МС (синдрома Х), при изучении коронарного синдрома Х исследуются и проявления МС Х [4]. Интересно отметить, что у больных коронарным синдромом Х обнаружено очень большое увеличение скорости Na+-Li+-ПТ – в среднем 650 мкмоль Li на 1 л клеток/ч (мкМ Li) [23], тогда как в среднем в популяции она равна 282 мкмоль Li, а у больных ГБ – 300 мкмоль Li [14].
Какие особенности имеются у самих компонентов МС в том случае, когда они составляют этот кластер, в сравнении с тем, когда они представлены самостоятельно и образуют монозаболевания, и каковы особенности МС при ССЗ, т.е. когда эти заболевания уже развились и МС, естественно, продолжает существовать у таких больных?
Так, особенностью АГ при МС является то, что АГ формируется у молодых людей, при этом АД может достигать высоких величин без существенных жалоб больных. Характерным признаком АГ при МС является суточный профиль АД типа «Non-dipper» или даже «Night-picker». У этих больных отмечается высокий уровень пульсового АД, имеется тахикардия в покое, а высокое общее периферическое сопротивление сочетается с нормальным сердечным выбросом [2]. У них быстро поражаются такие органы-мишени, как сердце (в виде гипертрофии миокарда с концентрическим ремоделированием левого желудочка сердца) и глаза (с соответствующими изменениями глазного дна). АГ при МС трудно контролируется, приходится применять комбинированную антигипертензивную терапию.
Особенностью ИБС и цереброваскулярных заболеваний при МС является развитие их осложненных форм также у больных молодого возраста. Дислипидемия чаще всего проявляется увеличением содержания общего ХС в крови с одновременным повышением уровня ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП и снижением уровня ХС ЛПВП. У части больных бывает изолированная гипертриглицеридемия. Необходимо отметить, что дислипидемия не корригируется немедикаментозными методами лечения.
Нарушения углеводного обмена выявляют лабораторно: оцениваются гликемия натощак, гликемический профиль и гликозилированный гемоглобин. Важно отметить, что в клинике СД 2-го типа в составе МС реже преобладают проявления диабета как такового, диабет манифестирует сосудистыми осложнениями [20].
Лечение больных МС
Лечение больных МС состоит из мониторинга выявленных факторов риска, немедикаментозного лечения и назначения лекарственных препаратов.
В.С. Моисеев и соавт. отмечают, что основной принцип медикаментозного лечения МС – это назначение таких препаратов, которые, корригируя хотя бы один из факторов риска, были бы нейтральны по отношению к другим факторам риска [20].
В лечении АГ у больных МС к препаратам 1-го ряда относят иАПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II. Показано назначение селективных агонистов
I1-имидазолиновых рецепторов. У больных МС без сердечной недостаточности назначают недигидропиридиновые антагонисты кальция.
β-адреноблокаторы не относят к препаратам выбора для лечения АГ при МС в связи с возможностью усугубления ими нарушений липидного и углеводного обменов. Если при АГ у больных МС есть склонность к ИБС, то следует предпочесть кардиоселективные бисопролол и метопролол.
При лечении АГ при МС крайне нежелательно применять диуретики, т.к. существует риск усиления нарушений пуринового обмена.
В то же время В.И. Маколкин отмечает, что для лечения АГ у больных МС используют препараты практически всех основных групп, и разъясняет возможность применения именно мочегонных и β-адреноблокаторов у такого рода больных [6].
Известный южноафриканский кардиолог Лионел Опи отмечает, что в связи с тем, что центральная роль в МС принадлежит ИР, опасность лечения МС заключается в том, что назначение высоких доз диуретиков и β-адреноблокаторов как в виде монотерапии, так и, особенно, в сочетаниях может еще больше снижать чувствительность к инсулину и усиливать риск развития явного СД и/или дислипидемии. И наоборот, антигипертензивные препараты других классов, такие как ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и α-адреноблокаторы, повышают чувствительность к инсулину. Для блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина менее характерно индуцирование СД в сравнении с диуретиками или β-адреноблокаторами. Поэтому препараты данных классов являются препаратами выбора, особенно учитывая большое количество больных с МС – соответственно, с АГ и ожирением [21, 24].
О.П. Алексеева и соавт. [2] приводят несколько иную точку зрения. Несмотря на отсутствие больших исследований по антигипертензивной терапии у пациентов с МС, эксперты ESH/ECH [25] пришли к заключению: «...наиболее вероятно, что у пациентов с МС и АГ польза от медикаментозного снижения АД не зависит от типа использованного препарата или лечебных мероприятий». Однако польза от немедикаментозных мероприятий и лечебных препаратов может быть различной у данной категории пациентов. Поскольку составляющие МС очень тесно взаимосвязаны и оказывают патогенетическое влияние друг на друга, логичными являются следующие заключения. Во-первых, эффективность лечения во многом зависит от понимания врачом природы МС и знания основных и дополнительных механизмов действия назначаемых лекарственных препаратов. Во-вторых, влияя только на один компонент МС, можно добиться заметного улучшения за счет компенсации изменений в других звеньях его патогенеза. Например, снижение веса вызовет снижение АД и нормализацию метаболических нарушений, а гипогликемическая терапия, наряду с компенсацией углеводного обмена, приведет к снижению АД и улучшению показателей липидного обмена. Грамотно подобранная антигипертензивная терапия, помимо основного действия, нередко улучшает показатели углеводного, липидного обмена и повышает чувствительность тканей к инсулину.
Нарушения углеводного обмена, в т.ч. и начальные формы, требуют агрессивной тактики лечения. Используются стимуляторы секреции инсулина – производные сульфонилмочевины (глибенкламид), короткодействующие агонисты сульфонилмочевинных рецепторов β-клеток поджелудочной железы (натеглидин), препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину, – инсулин-сенситайзеры (тиазолидиндионы).
В связи с тем, что больных МС относят к группе очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, им показано назначение статинов, особенно при дислипидемии. При изолированной гипертриглицеридемии назначают фибраты. При этом обязателен контроль АЛТ, АСТ и КФК. Комбинация статинов с фибратами опасна с точки зрения развития миопатического синдрома.
Известно, что при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы существующий подход с назначением различных средств гемодинамического действия не может полностью обеспечить оптимальный результат [26]. Поэтому определенный интерес представляют препараты новых групп, в т.ч. благоприятно влияющие на метаболизм миокарда.
Кардиомиоциты, в отличие от скелетных мышц, используют в качестве энергетического субстрата свободные жирные кислоты (СЖК), при необходимости кардиомиоциты способны расщеплять молочную кислоту (лактат) для получения дополнительной энергии. Глюкоза также энергетически обеспечивает кардиомиоциты [26]. При этом СЖК являются основным источником энергии в здоровом сердце человека (около 60%), и они же ингибируют окисление глюкозы в миокарде [W. Stanbey, 2005]. Макроэргические фосфаты обеспечивают энергетический метаболизм, необходимый кардиомиоцитам как для выполнения механической работы, так и для транспорта ионов и для многих других процессов, требующих затрат энергии [J. Ussher, 2006].
Как известно, для метаболизма глюкозы – гликолиза – не требуется присутствие кислорода, а чистый выход энергии в процессе гликолиза составляет 2 молекулы АТФ [26]. При повышенном поступлении глюкозы с пищей усиливается секреция инсулина и увеличивается проникновение глюкозы в кардиомиоциты с последующим образованием и окислением пирувата. Инсулин подавляет поступление СЖК в кровь, снижает их концентрацию в крови и, соответственно, уменьшает их поступление в кардиомиоциты. Тем самым уменьшается β–окисление и увеличивается образование ацетилкоэнзима А из пирувата. Происходит конкуренция за кислород между ацетилкоэнзимом А, образовавшимся из пировиноградной кислоты, и ацетилкоэнзимом А, образовавшимся при окислении СЖК. В конечном итоге начинает преобладать окисление глюкозы, обеспечивающее до 2/3 АТФ [Р.С. Мари и соавт., 2009]. При избыточном употреблении жирной пищи, напротив, происходит увеличение концентрации СЖК в крови, увеличивается их доступность для кардиомиоцитов, вследствие чего возрастает интенсивность β-окисления и тормозится окисление глюкозы.
В условиях ишемии миокарда, естественно, происходит активация анаэробного гликолиза и, в результате этого, увеличение захвата кардиомиоцитами глюкозы из крови и ее образование при расщеплении гликогена [R. Ventura-Clapier, 2004]. В итоге из пирувата синтезируются молочная кислота (лактат) и 2 молекулы АТФ. Синтезируемый при этом в избытке лактат выделяется из клетки, и он, как известно, служит надежным признаком ишемии миокарда. Лактат, накапливаясь в цитозоле, приводит к закислению внутренней среды, перегрузке клетки Na+, Ca2+ и нарушает способность кардиомиоцитов к расслаблению и сокращению [G. Lopaschuk, 2010]. Избыток внутриклеточного Ca2+ активирует фосфолипазы, приводя к повреждению мембран кардиомиоцитов. При ишемии, несмотря на увеличение захвата кардиомиоцитами глюкозы, все же в конечном итоге происходит уменьшение окисления глюкозы. В условиях ишемии уменьшается и захват СЖК кардиомиоцитами, однако в митохондриях все еще происходит достаточно интенсивное β-окисление СЖК. Таким образом, при умеренно выраженной ишемии в кардиомиоцитах продолжает доминировать более кислородоемкий путь их энергообеспечения. В дальнейшем при усилении ишемии миокарда блокируются и β-окисление СЖК, и анаэробный гликолиз [P. Hearse, 1979].
При использовании СЖК в качестве энергетического субстрата эффективность энергообеспечения миокарда на 30% больше, чем при использовании глюкозы, однако утилизация СЖК требует повышенного потребления кислорода, что в условиях ишемии невыгодно кардиомиоцитам. При использовании в качестве энергетического субстрата глюкозы количество образующейся АТФ на 1 моль поглощенного кислорода на 15% больше, чем при утилизации СЖК [J. Ussher, 2006]. Таким образом, «кислородная стоимость» 1 молекулы АТФ, полученной при утилизации глюкозы, меньше, чем при β-окислении СЖК, т.е. увеличение утилизации СЖК для обеспечения функции миокарда ведет к повышенному «употреблению» кислорода. Итак, наиболее эффективный путь энергообразования при нормальном кровотоке в миокарде – утилизация СЖК, а в условиях его ишемии предпочтительным является окисление глюкозы, т.к. этот путь позволяет расходовать кислород более экономно.
Из сказанного можно сделать заключение о том, что целью метаболической терапии является «переключение» метаболизма кардиомиоцитов с окисления жирных кислот на окисление глюкозы. Препараты, существенно не влияющие на гемодинамику, но способные «переключать» метаболизм миокарда с окисления СЖК на окисление глюкозы, называются цитопротекторами, или антиангинальными препаратами с метаболическим механизмом действия [27].
Классификация цитопротекторов по механизму действия такова:
1) регуляторы поступления субстратов в кардиомиоциты (глюкозо-калий-инсулиновая смесь);
2) ингибиторы карнитинпальмитоилтрансферазы;
3) ингибиторы β-окисления жирных кислот (триметазидин);
4) стимуляторы пируват-дегидрогеназы (левокарнитин);
5) препараты с прочими механизмами действия (кокарбоксилаза, инозин; препараты, активирующие гликолиз, – мельдоний, или Кардионат).
Инсулин активирует гликолиз и вместе с глюкозой и калием улучшает метаболизм миокарда за счет увеличения поступления глюкозы в кардиомиоциты, однако глюкозо-калий-инсулиновая смесь не оказала влияния на общую смертность у больных инфарктом миокарда (исследования CREATE-ECLA и OASIS-6) [L. Klein, 2005].
Возросший интерес к цитопротекторам был продемонстрирован на Европейском конгрессе кардиологов в Париже в 2011 г. К тому времени стало ясно, что атеросклеротическое поражение сердца не является единственным фактором, вызывающим ишемию, и более 50% инфарктов миокарда происходит у больных, не имеющих критического стеноза коронарных артерий. Поэтому был предложен альтернативный, «революционный» («Революция Коперника») подход к лечению больных ИБС – сделать акцент на самом кардиомиоците как основной мишени ишемии, а не на коронарной артерии [28].
Как выше говорилось, СЖК по сравнению с глюкозой – это менее эффективный источник АТФ – «топлива» для сердца-насоса, т.к. при окислении СЖК на выработку одного и того же количества АТФ требуется на 10% больше кислорода. При ишемии миокарда накапливается большое количество недоокисленных активных форм СЖК, что пагубно влияет на миокард. С этих патофизиологических позиций в качестве метаболической кардиопротекции прежде всего показаны средства, которые способны блокировать парциальное окисление СЖК, – р-FOX-ингибиторы (partial fatly and oxidation inhibitors).
Таким препаратом является мельдоний – 3-(2, 2, 2, - триметилгидразиний) пропионата дигидрат (Кардионат). Мельдоний уменьшает β-окисление СЖК путем ограничения поступления СЖК в митохондрии, при этом он ограничивает транспорт через мембраны митохондрий только длинноцепочечных жирных кислот, тогда как короткоцепочечные могут проникать в митохондрии и окисляться там. Важно, что при этом не происходит накопления недоокисленных жирных кислот внутри митохондрий [29]. Этим специфическим механизмом действия мельдоний выгодно отличается от хорошо известного цитопротектора триметазидина. Триметазидин является прямым ингибитором β-окисления СЖК, он тормозит в митохондриях β-окисление и длинно-, и короткоцепочечных жирных кислот путем блокады последней реакции 4–стадийного процесса окисления СЖК (блокады 3-кетоацил-КоА-тиолазы). Действие триметазидина не препятствует накоплению активированных жирных кислот в митохондриях и неизбежному накоплению их недоокисленных форм внутри митохондрий.
Мельдоний – это синтетический аналог γ-бутиробетаина, является одним из сильных обратимых ингибиторов γ-бутиробетаингидроксилазы, которая катализирует конверсию γ-бутиробетаина в карнитин. Вследствие уменьшения концентрации карнитина происходит (по закону обратной связи) усиленный синтез γ-бутиробетаина, который обладает вазодилатирующими свойствами (рис. 2).
Мельдоний является антиоксидантом, уменьшает перекисное окисление липидов, положительно влияет на дисфункцию эндотелия, уменьшает вазоспазм. Мельдоний обладает плейотропными эффектами: повышает чувствительность тканей к инсулину и улучшает метаболизм глюкозы и липидов, что важно в контексте обсуждаемой проблемы МС.
Известно, что мельдоний активирует гликолиз и усиливает использование химически связанного кислорода, уменьшает повреждение мембран клеток поверхностно-активным ацилкарнитином и ацилкоэнзимом А. Однако в рандомизированных клинических исследованиях мельдоний не изучался, и доказательная база по его применению в лечении ССЗ отсутствует [26]. В рекомендациях по лечению стабильной стенокардии, инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности мельдоний не упоминается [27]. Но мельдоний зарегистрирован в Российской Федерации по показаниям, не связанным с лечением заболеваний сердца [25].
Понятно, что в настоящее время возрастает интерес к метаболической терапии ИБС, посредством которой оптимизируются обменные процессы в кардиомиоцитах, находящихся в условиях фактически хронической ишемии. При этом применение цитопротекторов позволяет избежать неблагоприятных последствий при назначении или увеличении доз антиангинальных препаратов гемодинамического действия. Этому вопросу в свое время была посвящена статья «Ренессанс цитопротекторной метаболической терапии ИБС с применением препарата Кардионат (мельдоний)» [30].
А.В. Кузнецовой и соавт. (2007) исследовалась эффективность 4-недельной терапии Кардионатом в дозе 250 мг 4 р./сут в составе стандартной терапии больных ИБС (стенокардия). ИБС сочеталась с АГ и СД 2-го типа. В результате достоверно уменьшились число приступов стенокардии (на 55,5%, р<0,01) и ФК стенокардии. САД, ДАД и ЧСС не изменились; достоверно увеличилась физическая толерантность (на 28,7%, р<0,02). ФВ левого желудочка увеличилась на 4,4% [31]. Результаты этого исследования согласуются с данными Р.С. Карпова и соавт. (2000) и Л.И. Ольбинской (1990).
Приведем результаты исследования мельдония у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии, имеющих МС, т.е. в контексте обсуждаемой проблемы МС [32]. Было изучено влияние Кардионата на липидный, углеводный обмены, ИР (определялись уровни глюкозы, инсулина, высчитывался индекс НОМА). По гемодинамическим показателям в группах больных, получавших в составе комплексной терапии Кардионат и не получавших, различия не было. В то же время было установлено благоприятное влияние мельдония на метаболические показатели, характеризующие углеводный и липидный обмены. В группе больных, получавших мельдоний, через 3 мес. лечения отмечалось выраженное снижение ИР – индекс НОМА снизился с 5,1±2,5 до 4,5±1,9, т.е. на 11,8%. У этих же больных уменьшился индекс атерогенности, снизился уровень триглицеридов. Кардионат оказал положительное влияние и на функциональное состояние почек – достоверно уменьшились микроальбуминурия и количество больных с истощенным функциональным почечным резервом. Очевидно, Кардионат, увеличивая синтез γ-бутиробетаина, оказывает вазодилатирующее воздействие, способствующее улучшению кровоснабжения почек и восстановлению нарушенной внутриклубочковой гемодинамики.
Подводя итог сказанному, можно заключить, что проблема метаболических нарушений очень актуальна для больных ССЗ – АГ, ИБС, ХСН и др., особенно при наличии МС [33]. Новый цитопротектор мельдоний (Кардионат) в составе комплексной терапии этих заболеваний сдерживает их прогрессирование, оказывает положительное влияние на липидный и углеводный обмены, снижает ИР.
Можно предположить, что мельдоний будет наиболее эффективным у больных ССЗ, имеющих генетически детерминированный энергодефицит. Такими больными априори являются больные АГ, ИБС и ХСН, имеющие мембранные нарушения (по Ю.В. Постнову).
* В МКБ-10 отдельной рубрики для МС нет. Кодируются составляющие МС: ожирение (Е-66); другие нарушения обмена углеводов (Е-74); нарушение обмена липопротеинов и другие липидемии (Е-78). СД 2-го типа, артериальная гипертония и ИБС кодируются как самостоятельные заболевания (Е11 110, 120– 125 соответственно) [2].
![Рис. 1. Взаимосвязь и взаимовлияние компонентов метаболического синдрома с ведущей ролью инсулинорезистентности [1]](/data/articles/Image/t21/n19/956-1.gif)
![Рис. 2. Механизм действия мельдония [28]](/data/articles/Image/t21/n19/956-2.gif)
Литература
1. Мамедов М.Н. Метаболический синдром – больше, чем сочетание факторов риска: принципы диагностики и лечения: пособие для врачей. М., 2006. 48 с.
2. Алексеева О.П. Метаболический синдром: современное понятие, факторы риска и некоторые ассоциированные заболевания: учебное пособие / О.П. Алексеева, А.А. Востокова, М.А. Курышева. Н. Новгород: Издательство Нижегородской госмедакадемии, 2009. 112 с.
3. Метаболический синдром / Под ред. чл.-корр. РАМН Г.Е. Ройтберга. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 224 с.
4. ВНОК, комитет экспертов. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. № 6. С. 1–19.
5. Международная федерация диабета (IDF): консенсус по критериям метаболического синдрома // Ожирение и метаболизм. 2005. № 3. С. 47–50.
6. Маколкин В.И. Метаболический синдром. М: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. 144 с.
7. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М., 2004. 163 с.
8. Постнов Ю.В. К истокам первичной гипертензии: подход с позиций био-энергетики // Кардиология. 1998. № 12. С. 41–48.
9. Постнов Ю.В. О роли кальциевой перегрузки митохондрий и энергети-ческого дефицита в патогенезе первичной артериальной гипертензии // Архив патологии. 2001. № 3. С. 3–10.
10. Постнов Ю.В. О роли недостаточности митохондриального энергообра-зования в развитии первичной гипертензии: нейрогенная составляющая патогенеза гипертензии // Кардиология. 2004. Т. 44. № 6. С. 52–58.
11. Постнов Ю.В. Нарушение преобразования энергии в митохондриях клеток с уменьшением синтеза АТФ как причина стационарного повышения уровня системного артериального давления / Ю.В. Постнов, С.Н. Орлов, Е.Ю. Будников и соавт. // Кардиология. 2008. Т. 48. № 8. С. 49–59.
12. (Постнов Ю.В., Орлов С.Н., Гулак П.В. и соавт.) Postnov Yu.V., Orlov S.N., Gulak P.V. et al. Altered permeability of the erythrocyte membrane for sodium and potassium in spontaneously hypertensive rats // Pflugers Arch. 1976. Bd 365. S. 257–263.
13. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. М.: Медицина, 1987. 192 с.
14. Ослопов В.Н. Артериальная гипертензия и клеточная мембрана (теория и практика мембранной концепции первичной артериальной гипертензии Ю.В. Постнова). Казань: ИД «МеДДоК», 2012. 460 с.
15. Ослопов В.Н., Колясова И.Р., Саттарова Л.И., Абдулхаев Ф.А. Взаимосвязь скорости Na+-Li+-противотранспорта и инсулинорезистентности у здоровых молодых людей: Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома». Москва, 21-22 ноября 2006 г. С. 87.
16. Ослопов В.Н., Анисимова Н.П., Тавердиева А.Э., Гумбатова С.Г., Саттарова Л.И., Абдулхаев Ф.А. Связь индекса НОМА-IR с функциональным состоянием клеточных мембран, определяемым по скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита, а также с индексом массы тела и окружностью талии у здоровых людей // Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация. 2009. Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». 2009. № 8 (4). С. 10.
17. Захарова О.В., Белоусова Е.Н. Изучение особенностей биохимических, антропометрических и гемодинамических факторов у женщин с различными уровнями артериального давления с позиции квартильного анализа величин скорости Na+-Li+-противотранспорта: Материалы 87-й Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, посвященной 155-летию со дня рождения Л.О. Даршкевича. Казань, 21-22 марта 2013 г. С. 290–291.
18. Kahn R., Buse J., Ferrannini E. et al. Метаболический синдром: время критической оценки //Артериальная гипертензия. 2006. Т. 12. № 2. С. 99–116.
19. Тепляков А.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Цитокиновая экспрессия, иммунная активация и защита органов-мишеней. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2012. 294 с.
20. Внутренние болезни: учебник: в 2 т. / под ред. В.С. Моисеева, А.И. Мартынова, Н.А. Мухина. 3-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. Т. 2. 896 с.
21. Ослопов В.Н., Ослопова Ю.В., Борисов Д.В. Кардиальный синдром Х. Патофизиологические механизмы развития и возможность его скрининговой верификации путем изучения активности Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита // Казанский медицинский журнал. 2013. Т. 94. № 3. С. 355–361.
22. Sattar N. Insulin resistance and the metabolic syndrome as predictors of cardiovascular risk: where are we now? // Minerva Endocrinol. 2005. Vol. 30. N 3. P. 121–138.
23. Gaspardone A., Ferri C, Crea F. et al. Enhanced activity of sodium-lithium countertransport in patients with cardiac syndrome X: a potential link between cardiac and metabolic syndrome X // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. Vol. 32. P. 2031–2034.
24. Опи Л.Х. Лекарства в практике кардиолога / Л.Х. Опи, Б.Дж. Герш / пер. с англ. / под общ. ред. и с доп. проф. В.Н. Хирманова. М.: Рид Элсивер, 2010. 784 с.
25. ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension // J. Hypertension. 2007. Vol. 25. Р. 1105–1187.
26. Олесова В.М., Маркатюк О.Ю., Юрова Ю.Ю., Обрезан А.Г. Метаболизм миокарда и препараты метаболического действия // Кардиология. 2013. Т. 53. № 1. С. 66–71.
27. Кардиология: Национальное руководство / под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. М: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 1232 с.
28. Стаценко М.Е. Метаболическая кардиопротекция мельдонием при ишемической болезни сердца: итоги и перспективы / М. Е. Стаценко, С. В. Туркина // Лечащий врач. 2012. № 7. С. 62–65.
29. Dambrova M., Liepinsh E., Kalvinsh I. Mildronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect // Trends Cardiovasc Med. 2002, Aug. Vol. 12 (6). Р. 275–279.
30. Ослопов В.Н., Ослопова Ю.В., Уразманова А.А. Ренессанс цитопротекторной метаболической терапии ИБС с применением препарата Кардионат (мельдоний) // Практическая медицина. 2011. № 4 (52). С. 198–200.
31. Кузнецова А.В., Тепляков А.Т. Оценка влияния Кардионата на эффективность антиангинальной терапии и функциональное состояние больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, ассоциированный с сахарным диабетом 2-го типа // Фарматека. 2007. № 3. С. 81–84.
32. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Евтерева Е.Д., Спорова О.Е., Фабрицкая С.В. Применение препарата кардионат в комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии у больных с метаболическим синдромом // Российский кардиологический журнал. 2010. № 4 (84). С. 35–39.
33. Шевченко О.П. Метаболический синдром / О.П. Шевченко, Е.А. Праскурничий, А.О. Шевченко. М.: Реаформ, 2004. 141 с.
