Метформин – «миледи» сахарного диабета

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 18.06.2012 стр. 666
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Александров А.А. Метформин – «миледи» сахарного диабета // РМЖ. 2012. №14. С. 666

… На плече у нее клеймо в виде лилии …

А. Дюма. Три мушкетера, 1844 г.

В отличие от д’Артаньяна, который ничего не знал о поразившей его незнакомке, встреченной им на постоялом дворе г. Менге (Франция), мы сегодня знаем о метформине очень много, и некоторым из нас кажется, что практически все. Во всяком случае, нам трудно поверить, что мы не знаем о нем главного.
В 2007 г. вся мировая общественность отмечала знаменательную дату – 50–летие клинического применения оригинального метформина для лечения больных сахарным диабетом (СД) 2 типа. В рамках Конгресса Европейской ассоциации по изучению СД (EASD), прошедшего в Амстердаме (Нидерланды), состоялась юбилейная конференция, посвященная научно–практическому опыту использования метформина, который был накоплен за прошедшие полстолетия. В 2012 г. препарату Глюкофаж исполнилось 55 лет и, как показывает практика, новые положительные свойства оригинального метформина продолжают открываться со временем, как сверкающие грани алмаза в подвеске королевы Анны Австрийской.
Однако, строго говоря, история той группы лекарственных веществ, к которой относится метформин, охватывает несколько столетий. В южной и восточной Европе средневековые врачи пытались облегчить симптомы болезни, связанной с обильными и частыми мочеиспусканиями, препаратами, приготовленными из корней растения Galega officinalis. Его использовали под многими названиями, такими как goat’s rue, French Liliac, Italian Fitch или Pofessor–weed [1–3]. Иногда русские врачи называли данное растение «французской лилией».
Дословно это не вполне правильный перевод. «Liliac» звучит как «лилия», но переводится как «сирень». Правда, созвучие ассоциативно весьма впечатляющее. По крайней мере для меня!
Не скрою, что именно французская лилия вызвала у меня ассоциацию с двумя судьбами. С медицинской судьбой древнего изысканного, но небезопасного растения и судьбой прекрасной и загадочной женщины, о которой все мы узнали из романов А. Дюма в раннем юношестве. Потом на всю нашу жизнь эта женщина осталась для нас символом могущества, основанного не на грубой силе или страхе, а на способности к непрерывной трансформации изменчивости, способности вновь и вновь вызывать очарование, обещать, соблазнять, обманывать, но никогда не разочаровывать до конца. Сначала ее звали Анна де Бейль.
Говорят, у этой девушки была сложная юность. То ли она соблазнила монаха, то ли монах соблазнил ее. Главное, что эта была первая любовь. Когда она закончилась, оказалось, что социальный статус бывшей любовницы монаха – не лучшее прошлое для девушки с неординарной внешностью и живым умом. Пришлось искать для себя новое имя. Это всегда не просто, всегда усилия, ошибки, но также и новый опыт, и открытие в себе новых неожиданных качеств. В конце концов в историю она вошла как «миледи».
Жестока, коварна, безжалостна, расчетлива и холодна – впечатление людей, с которыми ей так или иначе приходилось сталкиваться, отстаивая свои интересы. Эффективна, надежна, незаменима, жертвенна и абсолютно неотразима – мнение друзей, сообщников и большинства смертельных врагов. Слишком много несовместимых качеств для одного человека? Для заурядного, да! А для девушки из французской провинции, стремительно взлетевшей с самого социального дна косного феодального общества до положения любовницы практически живого полубога Британской Империи, герцога Букингема? Женщины, отомстившей ему за измену, использовав для этого политические интриги кардинала Ришелье и ревность короля Франции?
Согласимся, это под силу только редким натурам. Глубина, сложность, сила духа и противоречивость подобных избранников судьбы недоступны простенькому житейскому расчету. Горизонты их внутреннего мира настолько необъятны, что заранее предугадать их будущее почти никогда невозможно. И поэтому, состоявшись, подобная судьба всегда потрясает окружающих.
Судьба современных бигуанидов – это тоже бесконечный крестный путь, череда успехов и поражений, периодов почти полного забвения и стремительный торжественный взлет на вершину успеха. Что дальше?
В конце 1800–х гг. было установлено, что Galega officinalis содержит большое количество гуанидина, и только потом, в 1918 г., было обнаружено, что это вещество обладает довольно слабым сахароснижающим эффектом.
Для клинического использования гуанидин оказался слишком токсичным, и в 1920–х гг. врачи недолгое время в клинических условиях использовали в качестве антидиабетического препарата менее токсичный экстракт из корня Galega officinalis (изоамилен–дигуанидин), получивший название галегин. Тогда же были синтезированы два новых дигуанида: декаметилен дигуанидин (Синталин А) и додекаметилленидигуанин (Синталин В), которые были менее токсичны, обладали бо’льшим сахароснижающим эффектом, их использовали в клинике до конца 1920–х гг. [4,5].
Появление инсулина резко уменьшило популярность токсичных и малоэффективных дигуанидов, приведя к исчезновению их из клиники к началу 1930–х гг.
Параллельно в 1929 г. в Германии были синтезированы несколько сахароснижающих бигуанидов, включая диметилбигуанид (известный нам теперь под названием «метформин»). В то время опыта применения этих препаратов у людей еще не было. В 1940–х гг. производные гуанидина стали использовать как противолихорадочные препараты, в частности диметилбигуанид (метформин) под названием флюмамина использовался на Филиппинах как средство против гриппа [6].
В качестве сахароснижающего препарата у больных СД 2 типа бигуаниды были внедрены в клиническую практику французским врачом Jean Sterne (1909–1997), который специализировался по диабетологии в одном из госпиталей Парижа. В 1956 г. в соавторстве с Denise Duval он апробировал антидиабетические свойства нескольких бигуанидов, открытых в германских работах 1929 г. Sterne выбрал диметилбигуанид (метформин) для клинического использования и присвоил ему имя Глюкофаж – «пожиратель сахара» [7]. Результаты своих исследований он опубликовал в 1957 г. Также в 1957 г. Ungar опубликовал исследования по фенформину, а в 1958 г. Mehner представил данные о буформине. В 1960–70–е гг. в США были проведены многочисленные исследования фенформина, антигипергликемический эффект которого по сравнению с буформином и метформином оказался наибольшим. Химическая структура бигуанидов представлена на рисунке 1.
Довольно скоро после внедрения бигуанидов в практику была установлена связь между применением препаратов этой группы, особенно фенформина, и развитием лактатацидоза. Лактатацидоз, или молочнокислый ацидоз, – это тяжелая форма декомпенсации обмена веществ с высокой частотой летальных исходов. Выявление данного факта послужило причиной того, что в конце 1970–х гг. в США наложили запрет на ввоз фенформина, а затем и в большинстве других стран фенформин был изъят из обращения. Вскоре такая же участь постигла и буформин.
Применение метформина значительно реже сопровождалось развитием лактатацидоза, и он продолжал оставаться на фармацевтическом рынке. Однако большинство диабетологов охладели к нему, поскольку важные различия между фенформином и метформином тогда еще не были известны. При этом многие понимали, что плейотропные эффекты бигуанидов сложны и складываются из многих компонентов.
С конца 1980–х гг. интерес к метформину возрос. Его применение стимулировалось растущим интересом к синдрому инсулинорезистентности как к одному из основных компонентов патогенеза развития СД 2 типа. В то время именно метформин олицетворял собой препарат, наиболее эффективно воздействующий на инсулинорезистентность. В середине 1990–х гг., особенно после обнародования результатов UKPDS, возник настоящий бум вокруг этого препарата. В исследовании использовался оригинальный препарат метформина – Глюкофаж. Публиковалось много экспериментальных и клинических исследований, где приводилось много новых данных о фармакологии, терапевтической эффективности и механизмах действия метформина. Были пересмотрены взгляды на его безопасность, особенно в сопоставлении с безопасностью препаратов сульфонилмочевины.
В настоящее время метформин – единственный бигуанид, рекомендованный к применению Европейской группой по разработке тактики ведения больных СД 2 типа (European NIDDM Policy Group,1993 г.). Международная федерация диабета (IDF) в своем настольном руководстве по СД в 1999 г. называет метформин первым в списке рекомендованных к применению пероральных сахароснижающих препаратов.
2009 г. – это год триумфа. Авторитетнейшая группа международных экспертов по лечению СД публикует современный алгоритм применения сахароснижающих препаратов у больных СД 2 типа.
Метформин – это альфа и омега данных рекомендаций. Свершилось! СД 2 типа и метформин – это неразрывное целое. Это почти синонимы. Больные СД 2 типа получают наибольшую пользу от лечения именно метформином или при наличии его в других схемах лечения. Метформин в свою очередь идеален для предотвращения прогрессирования СД 2 типа и развития его сосудистых осложнений. При этом он практически абсолютно безопасен.
Таким образом, к концу 1990–х гг. о главных взаимоотношениях метформина и СД 2 типа мы узнали практически все – все, что нам нужно для эффективной клинической практики. Нужны ли нам более мелкие подробности? Хватит! Следствие закончено! Забудьте! Мы же знаем, когда надо применять этот препарат и у кого.
Существует, правда, одна тревожная безделица. Мы не очень хорошо представляем, как действует этот препарат, почему он вызывает такие эффекты у больных СД 2 типа. Конечно, это слегка тревожит. А вдруг у него есть какой–то тайный изъян? Как, например, белая лилия на нежном плече юной графини де ла Фер? Сколько судеб сломала эта лилия! Знать бы заранее!
Метформин – прекрасный антидиабетический препарат. Это истина, зафиксированная в огромном количестве официальных международных документов и в головах абсолютного большинства практикующих врачей.
Интересно, сможем ли мы при этом ответить на совсем простой вопрос: « Почему мы его так называем – антидиабетический?» Мы уже знаем, что это не первое его имя. Он уже был противолихорадочным флюмамином. Конечно, сегодняшнее его имя – антидиабетический. Пусть так! Но последнее ли оно? Может быть, нам когда–нибудь захочется назвать его по–другому?
Антидиабетический – это значит ликвидирующий подъемы глюкозы в крови и уменьшающий последствия длительно существующей гипергликемии как на метаболическом, так и на органном уровне.
Однако метформин не влияет на концентрацию глюкозы в крови здорового человека. Более того, при остром (внутривенном) введении метформин не снижает уровень гликемии и у больных СД 2 типа.
Применение метформина у больных СД в настоящее время объясняется тем, что препарат или препятствует повышению уровня глюкозы в крови, или увеличивает активность веществ, непосредственно вводящих глюкозу в тканевые клетки.
Добавление метформина повышает связываемость инсулина с инсулиновыми рецепторами тканей, изменяя их конфигурацию, а также стимулирует рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала внутри клетки. Он усиливает тирозинкиназную активность, восстанавливая фосфорилирование внутриклеточной β–субъединицы инсулинового рецептора, вследствие чего восстанавливается скорость синтеза фосфотидилинозитол–3–киназы, ответственной за транслокацию собственных транспортеров глюкозы на плазматическую мембрану. В исследовании in vitro метформин оказывает дозозависимый эффект, увеличивая в среднем на 43% инсулиностимулированный транспорт глюкозы в адипоциты, мышечные клетки. При этом происходит увеличение мобилизации GLUT–4 из интрацеллюлярных депо на плазматические мембраны.
В результате действие инсулина усиливается, и поступление глюкозы в печеночные, мышечные и жировые клетки резко повышается. Этот процесс является важнейшим звеном в антигипергликемическом действии метформина. Данное обстоятельство свидетельствует о том, что основная роль в снижении глюкозы в крови под действием метформина принадлежит восстановлению нарушенных у больных СД 2 типа пострецепторных механизмов действия инсулина.
Очевидное улучшение усвоения глюкозы периферическими тканями на фоне терапии метформином не сопровождается усилением ее окисления и энергопреобразования [8–10]. Метформин приводит к увеличению неокислительного метаболизма глюкозы. Последний заключается в образовании гликогена, превращении глюкозы в лактат и включении глюкозы в триглицериды. В клетках миокарда – это кислородосберегающие процессы, уменьшающие потребность миокарда в кислороде, выгодные в условиях нарушенного поступления кислорода в ткани, например, при ишемической болезни сердца. Не отсюда ли снижение количества развивающихся инфарктов у больных с начальными поражениями коронарных артерий? Что–то похожее на триметазидин, не так ли?
Применение метформина способствует значительному снижению гликемии натощак. Данный эффект обусловлен повышением чувствительности печеночных клеток к инсулину под воздействием метформина, угнетением в печени процессов глюконеогенеза и гликогенолиза, а также увеличением синтеза гликогена. При концентрациях инсулина, которые не оказывают никакого тормозящего эффекта на глюконеогенез, метформин примерно на 30% снижает продукцию глюкозы из аланина, пирувата, лактата, глютамина и глицерола. Это происходит прежде всего вследствие торможения поступления перечисленных субстратов глюконеогенеза в гепатоциты. Механизм подавления глюконеогенеза заключается, по–видимому, в том, что метформин блокирует дыхательную цепь переноса электронов и, соответственно, АТФ–синтез, что приводит к уменьшению отношения АТФ/АДФ, блокируются основные ферменты глюконеогенеза – пируваткарбоксилаза, фруктозо–1,6–бифосфатаза и глюкозо–6–фосфатаза. Это препарат, уменьшающий реактивность печени и готовность ее поддержать с помощью гипергликемии острые стрессовые ситуации в организме.
Антигипергликемический эффект метформина во многом связан с особенностями его накопления и действия в кишечнике, которые существенно отличаются от таковых в печени, мышечной и жировой ткани.
Вообще действие метформина в кишечнике – одно из самых загадочных его свойств. Во–первых, активность метформина в кишечнике не зависит от концентрации инсулина в крови. При этом ткань кишечника аккумулирует как при парентеральном, так и при энтеральном введении препарата намного более высокие концентрации метформина, чем печень, почки или слюнные железы. В двух последних органах обнаруживается концентрация примерно в два раза выше, чем в плазме, а в тканях кишки – почти в тысячу раз.
В кишечнике, с одной стороны, метформин способствует замедлению всасывания глюкозы. При изучении влияния метформина на интестинальную абсорбцию глюкозы были доказаны задержка ее всасывания примерно на 12% и повышение скорости ее метаболизма в кишечнике. Таким образом, действие метформина в кишечнике вносит существенный вклад в предотвращение постпрандиального подъема гликемии. В то же время оказалось, что метформин значительно повышает утилизацию глюкозы кишечником. Так, при воздействии метформина утилизация глюкозы в кишечнике повышается на 69%, что в 1,7 раза превышает активность данного процесса в мышцах в состоянии покоя. Наибольшую активность метформин проявляет в слизистой оболочке тонкого кишечника. В тканях кишечника глюкоза очень быстро подвергается анаэробному гликолизу, приводя к увеличению выработки в первую очередь лактата. Однако образующийся лактат не оказывает системного воздействия, а экстрагируется печенью, где сразу же включается в глюконеогенез. Таким образом, это второй механизм предотвращения опасной постпрандиальной гликемии при сохранении возможности предотвращения истощения углеводных ресурсов печени и, как следствие, риска развития стрессовых гипогликемических состояний.
Неслучайно наиболее часто побочные явления, вызываемые приемом метформина, связаны с желудочно–кишечными нарушениями [11]. К ним относятся тошнота, рвота, диарея, боли в животе и отсутствие аппетита. Они возникают примерно у 20% больных. Появление данных побочных эффектов наиболее вероятно в начальный период лечения, в большинстве случаев они проходят спонтанно. Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать метформин во время еды или после приема пищи. Медленное увеличение дозы может улучшить желудочно–кишечную переносимость.
Ситуация в данной области принципиально улучшилась с внедрением в клиническую практику новой формы метформина с пролонгированным высвобождением – препарата Глюкофаж Лонг. Создание подобного типа препарата представляло собой непростую техническую задачу, потребовавшую разработки инновационной двухфазной системы диффузии через гелеевый барьер GelShield Diffusion System®, имеющей патентную защиту. В результате, при сохранении всех положительных свойств приема метформина быстрого высвобождения, применение Глюкофажа Лонг значительно снизило количество желудочно–кишечных побочных реакций. Неслучайно в последних рекомендациях UK NICE Глюкофаж Лонг рассматривается как высокоэффективная альтернатива метформину быстрого высвобождения в случаях его непереносимости [12].
Известно также, что метформин оказывает прямое или косвенное воздействие на многие звенья липидного обмена, снижая тем самым проявления дислипидемии, причем как у лиц с СД 2 типа, так и с нормальной толерантностью к глюкозе, как имеющих ожирение, так и без него, с дислипидемией и артериальной гипертензией. На фоне приема метформина уровень циркулирующих ТГ снижается в среднем на 45% независимо от наличия или отсутствия СД 2 типа. Метформин уменьшает концентрацию хиломикронов и их остатков после еды. Предполагается, что последний эффект – влияние на посталиментарную липемию – опосредуется больше через рецепторное поглощение остатков, чем через липолиз. Кроме того, метформин вызывает небольшое повышение концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности. Имеется достаточно данных в пользу того, что антиатерогенные эффекты свойственны самому метформину, т. е. не зависят от степени улучшения углеводного обмена и снижения массы тела. В частности, это подтверждается тем, что метформин оказывает описанное действие на липидный спектр у пациентов с гиперлипидемией, но без СД. Действие метформина на липолиз изучено недостаточно. В целом, метформин подавляет липолиз в жировой ткани и окисление жирных кислот в мышечной ткани, снижая скорость их обмена и концентрацию в плазме. Возможно, учитывая связь обмена жирных кислот и глюкозы (цикл Рэндла), подавление окисления жирных кислот является важнейшим центральным механизмом действия метформина.
Способность метформина влиять на микрососудистые осложнения, возможно, связана с его возможным воздействием на снижение формирования конечных продуктов выраженного гликирования белков, которые играют ведущую роль в развитии диабетических микроангиопатий.
Предполагается, что в тканях печени, кишечника и аорты под воздействием метформина уменьшается активность ключевых ферментов синтеза холестерина – оксиметил–глютарил–оА–оксиметил–глутарил–оА–синтетазы. Гипохолестеринемический эффект метформина в виде снижения общего холестерина на 10% отмечается лишь у лиц с гипертриглицеридемией.
Кроме того, метформин воздействует на фибринолитическую активность крови. Он снижает уровень главного циркулирующего ингибитора активатора тканевого плазминогена и урокиназы (ИАП–1), под воздействием которых плазминоген переходит в плазмин и растворяет фиксированный фибрин. Таким образом, фибринолитическая активность крови в зоне тромбоза повышается. Под воздействием метформина снижение уровня ИАП–1 происходит независимо от дозы последнего как у больных СД 2 типа, так и у лиц без нарушения углеводного обмена, но с явлениями инсулинорезистентности.
Существенным фактором развития обтурации капилляров при СД является повышенная агрегация тромбоцитов. Многочисленные исследования in vitro и in vivo показали, что метформин снижает агрегационную способность тромбоцитов. По мнению некоторых авторов, по степени влияния на снижение агрегационной способности тромбоцитов метформин превосходит ацетилсалициловую кислоту. Таким образом, повышая фибринолиз, метформин снижает риск тромбообразования.
Кажется, все достаточно просто. Многофакторность воздействия на основные патогенетические механизмы развития сердечно–сосудистых осложнений СД отчетливо объясняет прекрасный профилактический эффект метформина на развитие сосудистых осложнений СД. Идеальный антидиабетический препарат. Используя его, не надо дополнительно применять гиполипидемических, антитромбоцитарных, гипотензивных и даже средств, уменьшающих вес тела. Все это правильно!
Только почему антидиабетический? Ведь, оказывается, снижение гипергликемии – само по себе, а антитромбоцитарный и гиполипидемический, антифибринолитический эффекты – сами по себе. Все эти эффекты существуют как бы отдельно друг от друга. И, таким образом, препарат, излечивая многое, вовсе не является препаратом только для диабетиков. Просто у диабетиков он оказывает еще и антидиабетический эффект. Простенький средневековый препарат из растительного сырья, решающий сложные вопросы медицины XXI века. Так много функциональных масок. Может быть полезен во многих сложных ситуациях. Привлекателен для врачей разных специальностей.
Война есть продолжение политики! Но только продолжение. Гармония не может быть создана шпагой, насилием, даже шпагой д’Артаньяна. Как говорится «штык всем хорош, только долго сидеть на нем неудобно». Только созидание, умиротворение, нахождение компромиссов дает и порождает устойчивость и развитие. Гуаниды, подобно миледи, действуя везде и всегда в разных ипостасях, настойчиво пытаясь сохранить и сбалансировать систему, опираясь на исходные древние механизмы выживания биологических систем, представляют огромный потенциал медицины. Не только у больных диабетом, но у больных диабетом в первую очередь.

Рис. 1. Химическая структура бигуанидов

Литература
1. Mori A., Cohen B.D., Lowenthal A. Guanidines – historical, biological, biochemical and clinical aspects of the naturally occurring guanidine compounds. – London: Plenum Press,1985.
2. Culpeper N. The English Physitian or an astrologo–physical discourse on the vulgar herbs of this nation. – London: Peter Cole, 1652.
3. Bailey C.J., Day C. Metformin: its botanical background // Pract. Diab. Int. – 2004. – Vol.21, № 3. – P. 115–117.
4. Beckman R. Biguanide (Expermen teller Teil). In Handbook of experimental pharmacology 29. Maske H (ed). – Berlin: Springer Verlag, 1971. – P. 439–596.
5. Frank E., Nothmann M., Wanger A. Uber synthetisch dargestellte Korper mit insulinartiger Wirkung auf den normaken und den diabetischen Organismus // Kli Wschr. – 1926. – Vol. 5. – P. 2100–2107.
6. Garcia E. 1949 Flumamine. Untraced publication from the Philippines. Cited by Sterne J in an interview (April 4,1996) for Merck–Lipha published in Glucophage, serving diabetology for 40 years. Pasik C (ed). – Lyon: Groupe Lipha,1997. – Vol. 21. – P. 29.
7. Sterne J. Du nouveau dans les antidiabetiques. La NN dimethylamine guanyl guanidine. (N.N.D.G.) // Maroc. Med. – 1957. – Vol. 36. – P. 1295–1296.
8. Widen E.I., Eriksson J.G., Groop L.C. Metformin normalizes nonoxidative glucose metabolism in insulin–resistant normoglycemic first–degree relatives of patients with NIDDM // Diabetes. – 1992. – Vol. 41. – P. 354–358.
9. Riccio A., Del Prato S., Vigili de Kreutzenberg S. et al. Glucose and lipid metabolism in non–insulin–dependent diabetes. Effect of metformin // Diabet. Metab. – 1991 (Suppl.1). – P. 180–184.
10. Johnson A.B., Webster J.M., Sum C.F. et al. The impact of metformin therapy on hepatic glucose production and skeletal muscle glycogen synthase activity in overweight type–II diabetic patients // Metabolism. – 1993. – Vol. 42. – P. 1217–1222.
11. Howlett H.C., Bailey C.I. A risk–benefit assessment of metformin in type 2 diabetes mellitus // Drug. Saf. – 1999. – Vol. 20. – P. 489–503.
12. Donnelly A., Morris A.D., Pearson E.R. Adherence in patients transferred from immediate release metformin to a sustained release formulation: a population –baqsed study // Diabetes, Obesity and Metabolism. – 2009.– Vol.11. – P. 338–342.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak