Метформин как средство патогенетической терапии больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2–го типа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 12.10.2010 стр. 1312
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Метформин как средство патогенетической терапии больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2–го типа // РМЖ. 2010. №22. С. 1312

Основой развития метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета (СД) 2–го типа является снижение чувствительности тканей к инсулину – инсулинорезистентность. МС рассматривается как состояние, связанное с повышенным риском развития СД 2–го типа. Вместе с тем уже на этом этапе увеличивается вероятность развития макрососудистых осложнений вследствие атеросклеротических изменений артериального русла. При инсулинорезистентности развивается широкий спектр метаболических нарушений, приводящих к прогрессированию атеросклероза: изменения углеводного, липидного обмена, системы гемостаза, развитие артериальной гипертонии (АГ). Методы лечения, направленные на восстановление чувствительности тканей к инсулину, подразделяются на немедикаментозные и медикаментозные. Неме­дикамен-тозные методы включают в себя диету, направленную на снижение массы тела и повышение уровня физической активности. Указанные мероприятия должны быть основой ведения больных с МС и СД 2–го типа с ожирением [1,2].

В ряде случаев немедикаментозные мероприятия рекомендуется сочетать с лекарственной терапией. При наличии СД 2–го типа, нарушении гликемии натощак препаратом выбора является метформин (Глюкофаж) – пероральный сахароснижающий препарат из группы бигуанидов.
По данным исследования DPP (Diabetes Prevention Program, 2006), у пациентов с высоким риском развития СД 2–го типа на фоне терапии метформином в течение в среднем 2,8 лет отмечалось снижение числа новых случаев диабета на 31% по сравнению с плацебо [2]. По данным исследования UKPDS (United Kingdom Pros-pective Diabetes Study, 1998), у больных СД 2–го типа с избыточной массой тела метформин (Глюкофаж) не уступал производным сульфонилмочевины по способности обеспечивать компенсацию углеводного обмена. В то же время только у пациентов, получавших Глюко-фаж, было отмечено значимое по сравнению с контрольной группой снижение частоты развития макрососудистых осложнений: уменьшение частоты всех сердечно–сосудистых осложнений – на 30%, в том числе риска развития инфаркта миокарда на 39%. Смертность от всех причин в группе лечения Глюко­фажем снизилась на 36% [3]. Данное обстоятельство может быть обусловлено воздействием препарата на широкий спектр метаболических нарушений, связанных с наличием инсулинорезистентности.
Влияние метформина на углеводный обмен
В клинической практике для лечения больных СД 2–го типа метформин применяется с 1957 г., зарекомендовав себя как эффективный антигипергликемический препарат. Основным механизмом действия метформина является подавление продукции глюкозы печенью. Данный эффект препарата обусловлен повышением чувствительности гепатоцитов к инсулину, в результате чего снижается активность ключевых ферментов глюконеогенеза (пируваткарбоксилазы и фосфоенолпируваткарбоксикиназы). Кроме того, метформин потенциирует влияние инсулина на ферменты обмена гликогена (фосфорилазу и гликогенсинтетазу), что приводит к снижению гликогенолиза и увеличению синтеза гликогена в клетках печени. Таким образом, метформин увеличивает утилизацию и уменьшает продукцию глюкозы печенью, что является важнейшим условием снижения уровня базальной гликемии: в течение ночи и натощак.
Кроме того, антигипергликемический эффект метформина (Глюкофаж) частично связан с особенностями его действия в кишечнике. Глюкофаж замедляет транспорт глюкозы в слизистой и серозной оболочках тонкой кишки, а также усиливает процессы анаэробного гликолиза и способствует утилизации некоторого количества глюкозы в стенке кишечника. В результате торможения всасывания глюкозы сглаживаются «пики» гипергликемии после приемов пищи, что имеет важное значение в достижении компенсации сахарного диабета.
В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не оказывает стимулирующего влияния на секрецию инсулина, поэтому лечение метформином не сопровождается риском развития гипогликемических состояний. Напротив, восстановление чувствительности тканей к инсулину приводит к уменьшению компенсаторной гиперфункции островкового аппарата поджелудочной железы, снижению гиперинсулинемии. Поскольку инсулин обладает выраженным липотропным и антилиполитическим действием, снижение гиперинсулинемии способствует стабилизации и даже некоторому снижению массы у больных СД с ожирением [2].
Влияние метформина на липидный обмен
Основными характеристиками дислипидемии при инсулинорезистентности являются: повышение концентрации триглицеридов (ТГ) крови, липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), а также наличие более мелких и плотных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), обладающих высокой степенью атерогенности. Таким образом, для больных с инсулинорезистентностью наиболее характерно наличие дислипидемии IV или IIБ типов.
На фоне лечения метформином отмечается уменьшение нарушений липидного спектра крови, связанных с инсулинорезистентностью. Уровень триглицеридов крови снижается в среднем на 20–30% [1,3]. Снижение уровня ТГ происходит главным образом за счет уменьшения содержания в сыворотке крови ЛПОНП. В результате восстановления чувствительности гепатоцитов и их липопротеидлипазы к инсулину продукция ЛПОНП печенью уменьшается, а элиминация увеличивается. Высвобождающиеся из ЛПОНП и ЛПНП под действием липопротеидлипазы апопротеины и фосфолипиды идут на построение ЛПВП. Таким образом, увеличение клиренса ЛПОНП сопровождается повышением образования ЛПВП. Не исключено также, что метформин оказывает прямое влияние на метаболизм ЛПВП в печени путем воздействия на активность печеночной липазы и синтез белка apo–A–I.
Некоторое снижение уровня общего холестерина крови (в среднем на 10%), наблюдающееся на фоне лечения метформином, по–видимому, является вторичным по отношению к снижению уровня ЛПОНП, так как препарат не влияет на синтез холестерина в печени.
Влияние метформина
на коагулологические факторы риска
У больных с СД 2–го типа и МС, как правило, отмечается снижение фибринолитической активности крови.
В ряде работ было показано, что метформин уменьшает активность ингибитора тканевого активатора плазминогена 1–го типа и увеличивает фибринолитическую активность крови [5]. Указанные изменения системы фибринолиза, а также влияние метформина на агрегацию тромбоцитов могут способствовать снижению риска тромбообразования и сердечно–сосудистых осложнений.
Артериальная гипертония
и метформин
Инсулинорезистентность и возникающая при этом состоянии компенсаторная гиперинсулинемия затрагивают ряд механизмов регуляции артериального давления (АД): повышается тонус симпато–адреналовой системы, увеливается реабсорбция натрия и воды почками, изменяется мембранный транспорт катионов в гладкомышечных клетках сосудов, нарушается функция эндотелия. Указанные механизмы могут вносить существенный вклад в развитие артериальной гипертонии. Было показано, что для больных с МС и СД 2–го типа характерно нарушение суточного ритма АД и повышение показателей нагрузки давлением во время ночного сна [6,7]. Считается, что ночная гипертензия у пациентов с инсулинорезистентностью может быть связана с нарушением циркадного ритма симпатической активности под действием гиперинсулинемии и повышенного содержания свободных жирных кислот в плазме крови.
В ряде клинических исследований было отмечено влиянии метформина на уровень АД у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе [4] и СД 2–го типа [8]. По нашим данным, у больных с абдоминальным ожирением и нарушением толерантности к глюкозе на фоне терапии метформином в дозе 1700 мг/сут. в течение 16 нед. наряду со снижением массы тела (в среднем на 2,9 кг) улучшением показателей гликемии и липидного обмена отмечалось снижение уровня систолического АД по данным суточного мониторирования, как в дневные, так и в ночные часы, а также уменьшение показателей нагрузки давлением в период ночного сна [4].
Метформин и снижение риска
онкологических заболеваний
Больные с ожирением и СД 2–го типа имеют повышенный риск развития онкологических заболеваний. На сегодняшний день метформин является единственным противодиабетическим препаратом, на фоне терапии которым было продемонстрировано снижение смертности от онкологических заболеваний. Относительный риск смерти от онкологических заболеваний в группе пациентов, лечившихся производными сульфанилмочевины, был на 30% выше, а в группе инсулинотерапии – на 90% выше по сравнению с лечившимися метформином [9,10]. Один из механизмов антиканцерогенного действия метформина может быть связан со снижением уровня эндогенной гиперинсулинемии. Однако результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что метформин может оказывать непосредственное влияние на внутриклеточные механизмы, препятствующие росту клеток [11].
Возможные побочные эффекты
метформина и их профилактика
Самым опасным побочным эффектом бигуанидов является лактацидоз. Однако риск развития лактацидоза на фоне терапии метформином в 20 раз ниже, чем на фоне приема других бигуанидов, что обусловлено различиями в фармакокинетике бигуанидов. Фенформин и буформин накапливаются преимущественно в мышечной ткани, связываются с мембранами митохондрий и подавляют процессы окислительного фосфорилирования, в результате чего происходит переключение аэроб-ного пути метаболизма глюкозы в миоцитах на анаэробный и увеличивается продукция лактата. Кроме того, подавляя процессы глюконеогенеза, бигуаниды замедляют утилизацию лактата в печени. В результате значительно возрастает риск развития спонтанного, т.е. не связанного с гипоксией, лактацидоза. Метформин накапливается преимущественно в тонком кишечнике и в слюнных железах, но не в мышцах, слабо связывается с мембранами митохондрий и в меньшей степени подавляет их электронно–транспортные системы. Метформин выводится почками, тогда как фенформин – преимущественно печенью, поэтому при сохраненной функции почек метформин не аккумулируется в организме. Фенформин и буформин в настоящее время не применяются, и единственным бигуанидом, нашедшим широкое применение, является метформин. В крупномасштабном исследовании диабета UKPDS cреди 342 больных, принимавших метформин (Глюкофаж) в суточной дозе 1700–2550 мг/сут., в течение в среднем 10,7 года ни одного случая развития лактацидоза зарегистрировано не было [3].
Однако необходим строгий учет противопоказаний к назначению метформина: он противопоказан пациентам с хронической почечной недостаточностью – при этом происходит накопление препарата в организме, снижается клиренс лактата и резко увеличивается риск развития лактацидоза. Гипоксические состояния также увеличивают риск лактацидоза, процессы анаэробного гликолиза с образованием молочной кислоты усиливаются, а скорость окисления лактата снижается. По этой причине метформин противопоказан пациентам с сердечно–сосудистой, дыхательной недостаточностью, анемией различного генеза и инфекционными заболеваниями. Метформин также противопоказан больным с нарушением функции печени и злоупотребляющим алкоголем. По данным Food and Drug Administration (США), среди больных, у которых развился лактацидоз на фоне лечения метформином, 64% имели застойную сердечную недостаточность, 28% – хроническую почечную недостаточность, 6% – хроническую легочную патологию, сопровождавшуюся гипоксией, и 17% были старше 80 лет.
Среди других побочных эффектов метформина следует отметить диспептические явления (диарея, тошнота, металлический вкус во рту, боли в животе, метеоризм). Клинически значимые диарея и тошнота у больных СД 2–го типа на фоне лечения метформином в дозе 2550 мг/сут. наблюдались в 8 и 4% случаев соответственно. Чтобы предотвратить появление жалоб со стороны желудочно–кишечного тракта, увеличение дозы метформина следует осуществлять постепенно. Переносимость препарата улучшается, если принимать его во время еды.
Метформин является препаратом первого выбора при СД 2–го типа и МС с преимущественными нарушениями углеводного обмена [1]. На сегодняшний день имеются доказательства положительного влияния метформина (Глюкофаж) на прогноз: у больных СД 2–го типа было отмечено снижение риска развития не только микрососудистых, но и макрососудистых осложнений, а также смертности от онкологических заболеваний.
Таким образом, в результате многолетнего клинического применения метформин (Глюкофаж) зарекомендовал себя как эффективный препарат, оказывающий воздействие на различные звенья синдрома инсулинорезистентности, что способствует эффективной терапии СД 2–го типа.

Литература
1. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр. М., 2009.
2. Knowler W.C., Barrett–Connor E., Fowler S.E .et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002 Feb 7; 346 (6): 393–403.
3. Effect of blood–glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–865.
4. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Карпов Ю.А,. Влияние метформина на суточный профиль артериального давления у больных метаболическим синдромом. Международный журнал медицинской практики, 2001; № 1: 33–35.
5. Vague P., Juhan–Vague I., Alessi M.C. et al. Metformin decreases the high plasminogen activator inhibition capasity, plasma insulin and triglyceride levels in non–diabetic obese subjects. Thromb Haemost 1987; 57: 326–328.
6. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Особенности суточного профиля артериального давления у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями. Клиническая фармакология и терапия, 1995; 4 (3): 50–51.
7. Neilsen F.S., Hansen H.P., Jacobsen P. at al. Increased sympathetic activity during sleep and nocturnal hypertension in type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy. Diabet Med, 1999; 16 (7): 555–562.
8. Giugliano D., Quatraro A., Consoli G., Minei A., Ceriello A., De Rosa N., D,Onofro F. Metformin for obese insulin–treated diabetic patients: improvment in glicaemic control and reduction of metabolic risk factors. Eur J Clin Pharmacol, 1993; 44 (2): 107–112.
9. Evans J.M.M., Donnelly L.A., Emslie–Smith A.M. et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005; 330: 1304–1305.
10. Bowker S.L., Majumdar S.R., Veugelers P., Johnson J.A. Increased cancer related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or exogenous insulin compared to metformin. Diabetes, 2005; 54: A128.
11. Memmott R.M., Mercado J.R., Maier C.R. et al. Metformin prevents tobacco carcinogen–induced lung tumorigenesis. Cancer Prev Res (Phila Pa) 2010; 3 (9): 1066–1076.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak