Метопролол в лечении острого коронарного синдрома

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №16 от 21.07.2008 стр. 1054
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Метопролол в лечении острого коронарного синдрома // РМЖ. 2008. №16. С. 1054

Опыт развитых стран показал со всей очевидностью, что рациональное ведение больного в период обострения ИБС может существенно повлиять на продолжительность жизни в популяции в целом. Колоссальное количество таких больных в России зачастую остается вообще без какой–либо помощи. Это связано не только (и не столько) с недостаточной квалификацией врачей, сколько с тем, что годами не решавшиеся организационные проблемы сегодня привели к практической дезорганизации неотложной помощи. Чего стоит только тот факт, что в течение длительного времени в стране отсутствовал доступный внутривенный β–адреноблока­тор! К счастью, именно здесь мы имеем некоторые положительные сдвиги: зарегистрирована и начала поставляться в Россию внутривенная форма β–ад­реноблокатора метопролола.

Цель настоящей публикации – описание возможностей применения метопролола при лечении острого коронарного синдрома.

 

Под термином «острый коронарный синдром» (ОКС) в настоящее время понимают любые клинические симптомы или признаки, характерные для острого инфаркта миокарда (ОИМ) или нестабильной стенокардии (НС). Считавшиеся ранее различные нозологические формы ишемической болезни сердца объединены в один синдром, так как на основании огромного числа клинических, морфологических, ангиографических и ангиоскопических исследований было доказано, что анатомический субстрат у них один и тот же. Морфологической и патофизиологической основой развития ОКС является надрыв или эрозирование атеросклеротической бляшки в коронарной артерии, и, как следствие, та или иная степень внутрикоронарного тромбоза и дистальные эмболии, приводящие к резкому снижению коронарного кровотока.

 

Широкое внедрение в практику реперфузионной терапии продиктовало необходимость разделения больных с ОКС на 2 большие группы: ОКС с подъемом сегмента ST и инфаркт миокарда без подъема сегмента ST/нестабильная стенокардия. Диагностические и лечебные алгоритмы ведения этих 2 групп больных существенно различаются.

 

Стойкая элевация сегмента ST или остро появившаяся блокада левой ножки пучка Гиса в сочетании с другими клиническими и лабораторными признаками ОКС, как правило, регистрируются при полной коронарной окклюзии. В таких случаях абсолютно показано как можно более быстрое восстановление коронарного кровотока либо с помощью тромболитической терапии, либо первичной ангиопластики.

 

Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без подъема сегмента ST определяются, как клиническая форма ишемической болезни сердца, тип острого коронарного синдрома, ассоциированный с высоким риском инфаркта миокарда и внезапной смерти, и во всех существующих в настоящее время рекомендациях рассматриваются, как патофизиологическое состояние, при котором развивающаяся ишемия миокарда достаточно выражена, чтобы вызвать некроз миокарда. Репер­фузионная терапия не является частью лечения этих больных. Острый коронарный синдром в конечном итоге характеризуется резким нарушением баланса между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой.

 

β–адреноблокаторы в кардиологии

 

β–адреноблокаторы – препараты, которые уже в те­чение многих лет используются для лечения различных сердечно–сосудистых заболеваний. Основным механизмом их действия является селективное связывание с β–адренорецепторами различных органов и тканей, приводящее к конкурентному и обратимому ингибированию β–адреноэргической стимуляции. В настоящее время известны и активно используются более 20 различных препаратов из этой группы. Все β–адрено­блокаторы классифицируются на несколько групп в зависимости от липо– или гидрофильности, тропности к β1, β2, a–рецепторам (селективности), способности активировать β–адренорецепторы (внутреннее симпатомиметическое действие), длительности фармакологического действия. При этом различие между лекарствами этой группы настолько велико, что многими вообще оспаривается наличие «класс–эффекта» при лечении основных сердечно–сосудистых заболеваний. Это важно, поскольку перенесение данных, полученных для одного лекарства на другой препарат, в такой ситуации использоваться не должно.

 

Основные воздействия β–адреноблокаторов на сердечно–сосудистую систему включают: гипотензивный, антиишемический, антиаритмический эффекты, достигаемые в основном за счет снижения частоты сердечных сокращений; замедление проведения и увеличение рефрактерного периода компонентов проводящей системы [Rizzon, 1978], сердечного выброса, потребности миокарда в кислороде [Billinger, 2004], удлинения фазы диастолы, снижения высвобождения и образования основных компонентов ренин–ангиотензиновой системы. Описаны также такие эффекты, как ингибирование агрегации тромбоцитов, апоптоза кардиомиоцитов, предотвращение разрыва атеросклеротических бляшек, антиоксидантные свойства [Lopez–Sendon, 2004].

 

Теоретические и экспериментальные данные нашли убедительное подтверждение в клинической практике. Широко изучено применение β–адреноблокаторов при гипертонии, различных формах ишемической болезни сердца, аритмиях, сердечной недостаточности. Су­ществуют убедительные доказательства эффективности данной группы лекарственных средств в отношении общей и сердечно–сосудистой смертности при выше­описанных патологиях.

 

β–адреноблокаторы при остром инфаркте миокарда

 

При внутривенном введении метопролол снижает потребность миокарда в кислороде, что приводит к уменьшению степени ишемии [Billinger, 2004]. В исследовании на животных с созданием экспериментального острого инфаркта миокарда раннее введение метопролола было достоверно связано со снижением объема некротизированного миокарда, восстановлением ло­кальной и глобальной сократимости в течение месяца после инфаркта миокарда [Ibanez, 2007],

 

Предпосылками для назначения b–адренобло­ка­торов в остром периоде инфаркта миокарда являются:

 

Уменьшение потребности миокарда в кислороде

 

Защита миокарда от избытка катехоламинов

 

•‑Перераспределение кровотока от эпикардиальных к субэндокардиальным отделам

 

•‑Снижение частоты развития желудочковых аритмий, возможно повышение порога фибрилляции

 

•‑Снижение частоты возникновения разрывов миокарда

 

•‑Снижение частоты развития повторной ишемии и распространение зоны некроза.

 

Все исследования β–адреноблокаторов при остром инфаркте миокарда можно условно разделить на те, которые были проведены в «дотромболитическую» эру, и те, которые проведены после внедрения тромболитиков в стандарты лечения.

 

Помимо внедрения тромболитиков, последние годы за рубежом часто используется первичная ангиопластика или даже сочетание догоспитального тромболизиса с последующей ангиопластикой.

 

Кроме того, существенно изменились критерии постановки диагноза «инфаркт миокарда». Сегодня такой диагноз ставится, если имеется увеличение с последующим постепенным снижением концентрации сердечного тропонина или КФК–МВ (биохимических маркеров некроза миокарда) при наличии одного из следующих признаков:

 

–характерные жалобы, обусловленные ишемией;

 

–появление патологического Q–зубца на ЭКГ;

 

–‑изменения ЭКГ, связанные с ишемией (элевация/ депрессия ST–сегмента);

 

–‑инвазивные манипуляции на коронарных сосудах (такие как коронарная ангиопластика).

 

Если внезапная необъяснимая сердечная смерть больного наступила до того, как в крови могли бы появиться маркеры некроза, то наличие симптомов ишемии миокарда, сопровождающееся соответствующими изменениями ЭКГ и/или признаками коронарного тромбоза при КАГ или на аутопсии, также считается признаком инфаркта миокарда.

 

Все эти моменты следует иметь в виду при оценке результатов исследований, проведенных ранее.

 

Преимущества раннего назначения β–адреноблока­торов до внедрения тромболитиков при остром инфаркте миокарда доказано в таких исследованиях, как Göteborg trial (для метопролола), MIAMI trial (для метопролола), ISIS–1 trial (для атенолола).

 

В конце 70–х – начале 80–х годов XX века было проведено крупное плацебо–контролируемое рандомизированное исследование Goteborg Metoprolol Trial, в которое было включено более 2 тыс. пациентов от 40 до 74 лет с клиникой и ЭКГ–признаками ОКС. Рандоми­зировано из них было 1395 больных: одна группа получала метопролол, другая – плацебо. Лечение начинали максимально быстро при поступлении с внутривенного введения препарата, с дальнейшим переводом на пероральный прием. Существенное снижение смертности (до 45%) отмечено к концу 3–го месяца, различия сохранялись и даже стали несколько более значимыми через год, несмотря на то, что через три месяца от начала лечения метопролол был назначен и в группе плацебо (рис. 1). Интересно, что при многофакторном анализе независимыми предикторами смерти в течение года оказались исходные АД и ЧСС, возраст и терапия метопрололом [Hjalmarson A., 1981]. Среди обследованных больных у 262 на момент рандомизации отмечались те или иные признаки сердечной недостаточности. При отдельном анализе прогноза этой подгруппы больных обнаружено, что терапия β–адреноблокаторами ассоциирована со снижением смертности как в течение 3 месяцев (р=0,036), так и в течение года после развития ОКС (р=0,0099) [Herlitz,1997].

 

В исследовании MIAMI (Metoprolol In Acute Myo­cardial Infarction) [MIAMI, 1985], результаты которого опубликованы в 1985 году, оценивалось влияние терапии метопрололом на раннюю смертность больных с подозрением на ОИМ или с верифицированным ОИМ давностью не более 24 часов. В исследовании участвовали 5778 больных. Диагноз инфаркта миокарда подтвердился у 4127 пациентов. Больные слепым методом были рандомизированы в группы плацебо и метопролола (внутривенно дробно 15 мг, затем перорально 200 мг в сутки). К 15–м суткам смертность в обеих группах была сопоставима: 4,9% в группе плацебо, 4,3% – в группе метопролола. Отмечалась достоверная разница в частоте жизнеугрожающих желудочковых аритмий (24 эпизода у леченых метопрололом и 54 – плацебо), а также частоте различных наджелудочковых аритмий, в том числе мерцательной аритмии.

 

При более детальном анализе показателей популяции исследования была выделена подгруппа больных с высоким риском осложнений ОИМ (расчет риска проводился на основании наличия таких факторов, как возраст более 60 лет, гипертония, диабет, сердечная недостаточность, изменения ЭКГ и т.д.). Таких пациентов оказалось около 30% из всех обследованных. Именно в этой подгруппе смертность в течение 15 дней оказалась на 29% ниже у больных, рандомизированных в группу метопролола .

 

Сведения о том, что применение метопролола более эффективно в старших возрастных группах больных ОКС, подтверждаются и при анализе данных уже упомянутого исследования Göteborg Metoprolol Trial.

 

По итогам исследования LAPIS (Late Potentials Italian Study), посвященного влиянию тромболизиса и β–адреноблокаторов на показатели сигналусредненной электрокардиограммы при остром инфаркте миокарда, на фоне терапии атенололом или метопрололом внутривенно отмечена достоверно более редкая регистрация поздних потенциалов желудочков у больных с фракцией выброса ЛЖ менее 40%.

 

В нескольких исследованиях с использованием пер­вичной БАП при ОИМ (Stent–PAMI, Air–PAMI, CADILLAC), при применении β–адреноблокаторов перед внутрикоронарным вмешательством отмечалось снижение летальности.

 

В сочетании с тромболитиком при остром инфаркте миокарда метопролол был также изучен в ряде исследований. Так, в рамках исследования TIMI IIB (Thrombolysis In Myocardial Ischemia trial) с тканевым активатором плазминогена (альтеплазой) у 1434 больных инфарктом миокарда сопоставлялись раннее и отсроченное назначение метопролола [Roberts, 1991]. При раннем начале лечения (n=720) применение метопролола начинали с его внутривенного введения в первые часы после инфаркта миокарда с последующим назначением внутрь, а при отсроченном начале терапии (n=714) метопролол назначался только внутрь, начиная с 6–х суток после инфаркта миокарда. Несмотря на то, что ближайшая и отдаленная летальность у пациентов, получавших различные режимы терапии метопрололом, достоверно не различалась, раннее назначение последнего сопровождалось значимым снижением частоты возникновения рецидивирующих инфарктов миокарда (2,7% против 5,1%; р=0,02) и ранней постинфарктной стенокардии (18,8% против 24,1%; р=0,02). Кроме того, при раннем назначении метопролола отмечена тенденция к снижению частоты геморрагических инсультов после применения альтеплазы (0,7% против 1%).

 

В 2005 году опубликованы результаты крупного китайского клинического исследования COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial), в котором участвовали более 45 тыс. человек с острым коронарным синдромом. Более 90% из них имели инфаркт миокарда с подъемом ST. Все больные были рандомизированы на 2 группы: метопролол внутривенно, затем перорально и плацебо. Лечение начинали в течение 24 часов от начала симптомов. Группы были сопоставимы по основным демографическим, клиническим характеристикам, терапии. Оценивалась общая смертность и сердечно–сосудистая смертность через 4 недели лечения. В результате не было выявлено достоверных различий по указанным показателям между группами лечения и плацебо. У больных, получавших метопролол, риск повторного инфаркта миокарда и фибрилляции желудочков был существенно ниже, однако в этой группе существенно выше оказалась частота развития кардиогенного шока. Этот риск проявлялся, как правило, в первые сутки и был особенно значим у больных с исходными факторами высокого риска (сердечная недостаточность III по Killip, относительная гипотония, тахикардия и т.д.). Положительный эффект приема метопролола становился ощутимым лишь к концу периода наблюдения – на 28–е сутки [COMMIT 2005].

 

Полученные данные отчасти могут объясняться особенностями популяции исследования (например, достаточное число больных с выраженными признаками декомпенсации сердечной недостаточности). Кроме того, известно, что чувствительность к β–адреноблока­торам имеет выраженные этнические различия. Так, в исследовании LIFE изучали влияние двух гипотензивных режимов – основанного на лозартане и с применением β–адреноблокатора атенолола. Оказалось, что у белых больных лозартан был достоверно эффективнее, а среди афро–американцев эффективнее был атенолол. Именно поэтому сегодня результаты исследований, проведенных на моноэтнической популяции, некорректно переносить на другие группы.

 

Тем не менее в результате этого исследования были введены ограничения, касающиеся больных, которым показано внутривенное введение β–адренобло­каторов. Сегодня внутривенное насыщение β–адрено­блока­тором не проводится если у больного имеется сердечная недостаточность больше чем I по Киллипу, систолическое артериальное давление менее 120 мм рт.ст., а также больным старше 70 лет. Кроме того, в рекомендациях появилась фраза о том, что для оценки возможности проведения внутривенного насыщения β–адрено­блокатором при остром инфаркте миокарда, сопровождающемся выраженной тахикардией (более 110 ударов в мин), целесообразно раннее измерение фракции выброса.

 

Очень важным является и еще один момент: если было принято решение не проводить внутривенное насыщение β–адреноблокатором, это не значит, что в последующем β–адреноблокатор не должен назначаться. Более того, необходимо ежедневно оценивать состояние больного, чтобы не пропустить момент, когда такое назначение будет возможным. В этой ситуации целесообразно использовать меньшие стартовые дозировки и лекарства с более коротким периодом полувыведения.

 

Интересное исследование было проведено Gardtman с совт. (1999) с применением внутривенного введения метопролола на догоспитальном этапе с целью купирования болевого синдрома. 262 пациентам с болями в груди и подозрением на острый инфаркт миокарда во время транспортировки в кардиологический стационар бригадами скорой медицинской помощи произвольным образом назначалась терапия морфином в дозе 5 мг внутривенно и метопрололом в дозе 5 мг внутривенно (n=134) или морфином в той же дозе и плацебо (n=128). Выраженность болевых ощущений до и после лечения оценивалась по модифицированной визуальной аналоговой шкале. В целом динамика интенсивности болевого синдрома после введения метопролола и плацебо достоверно не различалась. Однако после ретроспективного анализа результатов выяснилось, что в подгруппе больных с несомненным или высоко вероятным инфарктом миокарда после терапии метопрололом интенсивность ангинозных болей становилась достоверно ниже, чем после введения плацебо.

 

β–адреноблокаторы при остром
коронарном синдроме
без подъема сегмента ST

 

Несмотря на то, что применение β–адренобло­каторов считается общепринятым компонентом лечения таких больных, данных, на основании которых это заключение строится, весьма немного. Суждение о целесообразности применения внутривенных β–адре­но­блокаторов при нестабильной стенокардии основано на результатах анализа данных исследований с подозрением на ИМ и является мнением экспертов.

 

С 1986 года, когда были опубликованы результаты исследования HINT (Голландское межуниверситетское исследование применения нифедипина и метопролола у больных нестабильной стенокардией) [Lubsen, 1986], β–адреноблокаторы прочно заняли место в лечении ОКС. В этом исследовании была продемонстрирована бесспорная эффективность раннего назначения метопролола при нестабильной стенокардии в плане снижения частоты инфаркта миокарда и рецидивирующих ангинозных приступов в ближайшие 48 часов по сравнению с монотерапией нифедипином.

 

Мета–анализ результатов 28 клинических испытаний с использованием раннего назначения β–адрено­бло­каторов при ОКС, проведенных до 1985 года (общее число больных около 28 тысяч), показал, что терапия β–адреноблокаторами снижает риск инфаркта миокарда примерно на 13%, связана со снижением летальности в раннем периоде: 3,7% против 4,3% у не получавших β–адреноблокаторы. Однако надо отметить, что ранние исследования, в которых продемонстрирована эффективность применения β–адреноблокаторов при ОКС, были небольшими, плохо контролируемыми. Важно также, что эти исследования были проведены в то время, когда еще не вошли в рутинную практику современные способы реваскуляризации, реперфузии, антитромбоцитарные и антикоагулянтные средства.

 

В нескольких крупных исследованиях, имевших примерно одинаковые критерии включения (EPILOG, EPISTENT, CAPTURE, RAPPORT), была проведена оценка эффективности раннего назначения β–адренобло­ка­торов больным ОКС, подвергшимся первичной баллонной ангиопластике коронарных артерий. На 30–й день после БАП смертность составила 0,6% в группе получавших β–адреноблокаторы, 2,0% – среди не получавших препараты из этой группы (р<0,001), высокодостоверные различия в уровне смертности сохранялись и через 6 месяцев (1,7% против 3,7%).

 

В настоящее время нет убедительных доказательств наличия тех или иных преимуществ у конкретного препарата из группы β–адреноблокаторов. Но по количеству данных, полученных в ходе клинических исследований, лидирует метопролол.

 

Метопролол – β–адреноблокатор для всех этапов лечения больного острым коронарным синдромом

 

Метопролол – кардиоселективный β1–адреноблока­тор без внутренней симпатомиметической активности и незначительным мембраностабилизирующим действием. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Около 90% препарата выводится с мочой в виде неактивных метаболитов Почечная недостаточность не требует коррекции дозы. При внутривенном введении максимальный эффект достигается через 10–20 минут. Экви­валентные дозы при пероральном приеме и внутривенном введении составляют 2,5:1.

 

Обычно при ОКС начинают лечение внутривенно введением 15 мг (по 5 мг с 5–минутными интервалами, каждая доза вводится в течение 1–2 минут). Через 15 минут после введения последней дозы – пероральный прием метопролола. Затем, на 3–7–е сутки, когда гемодинамические параметры больного стабилизируются, пациента целесообразно перевести на длительнодействующий метопролола сукцинат (Беталок ЗОК). Лечение β–адреноблокаторами, начатое в первые сутки заболевания, при отсутствии противопоказаний должно продолжаться неопределенно долго.

 

Противопоказаниями к назначению β–адреноблока­торов при ОКС принято считать: интервал PQ>0,24 сек, атрио–вентрикулярную блокаду 2–3 степени, хроническую обструктивную болезнь легких и бронхиальную астму, ЧСС<45 ударов в 1 мин, систолическое АД<100 мм рт.ст., кардиогенный шок, выраженную сердечную недостаточность. При наличии вышеперечисленных состояний терапию β–адреноблокаторами рекомендовано отложить до стабилизации состояния.

 

Электрофизиологические эффекты метопролола такие же, как у неселективных β–адреноблокаторов: он вызывает синусовую брадикардию, умеренное удлинение времени синоатриального проведения, замедление проведения по АВ–соединению, удлинение его рефрактерного периода. Рефрактерные периоды синусового узла, предсердий, волокон Гиса–Пуркинье не изменяются.

 

Таким образом, на сегодняшний день существует довольно серьезная доказательная база, позволяющая сформулировать рекомендации по применению β–ад­реноблокаторов при остром коронарном синдроме. Учитывая множество данных, доказывающих положительное влияние β–адреноблокаторов на прогноз больных ОКС, их следует назначать при отсутствии противопоказаний и наличии тщательного клинического и мониторного контроля. Наиболее оправдано применение β–адреноблокаторов при повышенном АД, тахикардии без сердечной недостаточности, сохраняющейся ангинозной боли, после введения наркотических анальгетиков. Наличие внутривенных форм препаратов обеспечивает большую безопасность лечения.

 

Следует отметить, что неоправданная отмена назначенных в стационаре лекарств ведет к возрастанию риска коронарных эпизодов почти в два раза. Кроме того крайне важно, чтобы внутривенное введение β–блокатора обязательно проводилось опытным медперсоналом.

 



Литература
1. Rizzon P, Di Biase M, Chiddo A. et al. Electrophysiological properties of intravenous metoprolol in man Heart 1978; 40;650–655
2. Billinger M., Raeber L., Seiler C., et al. Coronary collateral perfusion in patients with coronary artery disease: effect of metoprolol European Heart Journal (2004) 25, 565–570
3. Lopez–Sendon J., Swedberg K., McMurray J., et al. Expert consensus document on b–adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta–Blockers of the European
4. Society of Cardiology European Heart Journal (2004) 25, 1341–1362
5. The MIAMI Trial Research Group. Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI). A randomised placebo–controlled international trial. European Heart Journal (1985) 6,199–226
6. Roberts R, Rogers WJ et al. Immediate versus deferred beta–blockade following thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction (TIMI) IIB study. Circulation 1991;83:422–37.
7. COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Early intravenous then oral metoprolol in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo–controlled trial Lancet 2005; 366: 1622–32
8. Gardtman M., Dellborg M., Brunnhage C., et al. Effect of intravenous metoprolol before hospital admission on chest pain in suspected acute myocardial infarction. Am Heart J 1999;137:821–9
9. Lubsen J., Tijssen J. G.P. Efficacy of Nifedipine and Metoprolol in the Early Treatment of Unstable Angina in the Coronary Care Unit: Findings from the Holland Interuniversity Nifedipine–MetoproloTrial (HINT). Br Heart J 1986;56:400–13
10. Hjalmarson A., Elmfeldt D., Herlitz J., et al: Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction: A double–blind randomised trial. Lancet 1981; 2: 823827


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak