Миокард. Нефрон. Взгляд через призму эволюции артериальной гипертензии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 29.05.2008 стр. 1517
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Подзолков В.И., Булатов В.А. Миокард. Нефрон. Взгляд через призму эволюции артериальной гипертензии // РМЖ. 2008. №11. С. 1517

Введение. Понятие о континууме

Введение. Понятие о континууме
В течение последних 10–15 лет понятие «континуум» прочно вошло в научно–медицинский лексикон. При­ме­нительно к клинической медицине континуум (от англ. continuous – непрерывный, постоянный) подразумевает прежде всего непрерывную цепь развития заболевания – от факторов риска до гибели пациента. В 1991 году Dzau V. и Braunwald E. была предложена теория единого сердечно–сосудистого континуума, которую в на­стоя­щее время можно считать общепризнанной [1,2]. Сфор­му­лирована и представлена концепция почечного, или ренального, континуума в рамках сердечно–со­су­дистых заболеваний (ССЗ). С недавнего времени в литературе стали употреблять термин «гормональный континуум женского здоровья», под которым под­ра­зу­мевают оценку развития факторов риска, диагностику, меры и стратегию профилактики и лечения ССЗ в различные периоды жизни женщины в зависимости от ее гормонального статуса и состояния половой сферы [3].
Целью настоящей статьи явилось рассмотрение эволюции поражения основных органов–мишеней артериальной гипертензии (АГ), сердца и почек, в аспекте сердечно–сосудистого и почечного континуума.
Сердечно–сосудистый континуум
и его «гипертонический каскад»
Сердечно–сосудистый континуум представляет собой непрерывную цепь развития ССЗ от факторов риска до гибели пациента (рис. 1). Факторы риска, основными из которых являются АГ, дислипидемия и сахарный диабет (СД), способствуют развитию атеро­склероза коронарных артерий и ишемической болезни сердца (ИБС). Последняя может осложняться развитием инфаркта миокарда (ИМ) с возникновением хронической сердечной недостаточности (ХСН) и последующей гибелью пациента. Эволюция сердечно–сосу­дистого кон­тинуума после ИМ может происходить и по другому сценарию: нарушения электрофизиологических свойств миокарда провоцируют нарушения сердечного ритма, в том числе желудочковые тахиаритмии, которые могут стать причиной внезапной смерти больного [1,2,4].
Более того, сердечно–сосудистый континуум может развиваться по более короткому пути, где не столько атеросклероз, сколько собственно АГ и гипертоническое поражение сердца играют ключевую роль. Так, ХСН и фатальные нарушения ритма у больных АГ могут возникать даже в отсутствие атеросклероза коронарных артерий, ИБС и перенесенного ИМ. То есть гипертоническое поражение сердца само по себе является достаточным условием достижения финала сердечно–со­су­дистого континуума, а атеросклероз и связанные с ним заболевания лишь ускоряют этот процесс. Подобный сценарий развития событий может быть условно назван «гипертоническим каскадом» сердечно–сосудистого континуума (рис. 2).
Одним из ранних проявлений поражения сердца при АГ является диастолическая дисфункция (ДД). Нередко ДД даже предшествует развитию собственно гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), то есть увеличению массы миокарда [5]. В основе развития ДД лежат два основных механизма. Первый механизм – нарушение активного расслабления кардиомиоцитов имеет наибольшее значение на ранних этапах и объясняет тот факт, что ДД обычно опережает развитие систолической дисфункции. Второй механизм связан со структурной перестройкой кардиомиоцитарного и интерстициального компонентов миокарда. Увеличение жесткости миокарда за счет явлений фиброза приобретает основное значение на более поздних этапах [6–9].
Помимо этого, нарушения диастолической функции ЛЖ имеют самостоятельное значение в развитии ХСН, сокращая «путь» сердечно–сосудистого континуума. Известно, что около 50% больных ХСН имеют ДД при нормальной систолической функции ЛЖ [10,11].
Следующим этапом сердечно–сосудистого континуума является развитие систолической дисфункции. Уменьшение амплитуды и скорости сокращения кардиомиоцитов и миокардиальный фиброз приводят к нарушению сократительной способности ЛЖ, то есть к декомпенсации гипертрофированного ЛЖ [6,12]. По данным Фрамингемского исследования, ГЛЖ, выявленная при ЭКГ, увеличивает риск ХСН в 15 раз у мужчин и в 12,8 раза у женщин [13].
Еще один «короткий» путь развития сердечно–со­су­дистого континуума связан с повышенным риском развития разнообразных нарушений ритма сердца (в том числе желудочковой экстрасистолии и тахикардии), а также внезапной смерти у больных с гипертоническим поражением сердца. Ее вероятность возрастает в 3 ра­за у женщин и в 6 раз у мужчин с ГЛЖ [14].
Таким образом, современные представления о развитии ССЗ предполагают непрерывное развитие патологического процесса от факторов риска к ремоделированию сердца, развитию ХСН и, в конечном итоге, к гибели больного. Возможны и более короткие пути эволюции континуума. В частности, большое значение имеет сценарий развития событий, ключевую роль в котором играют АГ и гипертоническое поражение сердца, приводящие к развитию систолической дисфункции ЛЖ и увеличивающие вероятность ишемических и аритмических событий («гипертонический каскад» сердечно–сосудистого континуума).
Почечный континуум
Взаимоотношения между АГ и почками бесконечно сложны. По–прежнему ведутся дискуссии по поводу того, является ли нефрон причиной, «жертвой» и/или «соучастником» в развитии АГ.
Почки могут иметь первичное значение в развитии АГ – постулат, который впервые выдвинули Guyton et al. Несколько теорий объясняют «первичность» почечных изменений в генезе АГ: дефекты мембраны почечных канальцев, врожденное уменьшение количества нефронов (олигонефрония) или функционального фильтрационного резерва клубочков, гетерогенность популяции нефронов (ишемизированные и неишемизированные), врожденная гиперчувствительность эфферентной клубочковой артериолы к прессорным стимулам, в особенности к ангиотензину II (АТII). В целом все эти механизмы ведут к нарушению равновесия между поступлением и выведением жидкости в сторону ее задержки в организме [15,16].
С другой стороны, почки являются одним из основных органов–мишеней АГ. По данным USRDS (United States Renal Data System), АГ является вторым по значимости (после СД) фактором риска развития хронической почечной недостаточности (ХПН) [17].
Изменения, происходящие в почках, можно представить в виде непрерывной цепи – почечного, или ренального континуума – от факторов риска (АГ, СД и др.) до развития терминальной ХПН и гибели больного (рис. 3).
Одним из наиболее ранних проявлений гипертонического поражения почек являются функциональные нарушения почечной гемодинамики с развитием клубочковой гиперперфузии и клубочковой гипертензии. Внутриклубочковое давление определяется двумя основными факторами – уровнем системного АД и соотношением между тонусом афферентной и эфферентной артериол. В норме при повышении системного АД про­исходит сужение афферентной и расширение эф­фе­рент­ной артериолы, что препятствует передаче повышенного АД на клубочковые капилляры. Таким об­ра­зом, развитие гиперперфузии и клубочковой ги­пер­тензии возможно при 1) хроническом повышении сис­темного АД и 2) нарушении ауторегуляции тонуса клубочковых артериол. В этих условиях дилатация афферентной ар­те­риолы способствует передаче повышенного АД на клу­бочки [16,18–22].
Длительное существование гиперперфузии и клубочковой гипертензии способствует развитию структурных изменений, которые затрагивают почечные клубочки (капилляры, базальную мембрану, мезангий), а также почечные сосуды. Наиболее выраженные структурные изменения возникают в афферентной артериоле, максимально подверженной воздействию повышенного АД. Нефроангиосклероз приводит к уменьшению клубочкового кровотока и ишемии, а также к гибели час­ти клубочков. Именно этот механизм нарушения почечной функции на фоне АГ был описан Volhard и Fahr [19]. При критическом уменьшении количества функционирующих клубочков развиваются адаптивные изменения в оставшихся нефронах с дилатацией афферентной артериолы, направленные на поддержание экскреторной функции почек. Однако со временем этот адаптивный механизм становится фактором прогрессии нефропатии. Передача повышенного АД на интактные клубочки, развитие клубочковой гиперперфузии и гипертензии приводят к структурным изменениям, дальнейшему снижению почечной функции с развитием терминальной ХПН и гибелью больного [16, 18–22].
Почечный континуум может быть представлен в не­сколько ином виде – с точки зрения клинико–лабора­тор­ных маркеров нефропатии, которые во многом отражают описанные выше патофизиологические механизмы. Наиболее ранним («субклиническим») ее признаком является микроальбуминурия (МиА), которая может быть выявлена у 5–30% больных АГ [23,24]. Если уровень экскреции белка превышает 300 мг/сут., говорят об альбуминурии, или протеинурии. Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (>1,5 мг/дл у мужчин и >1,4 мг/дл у женщин) или снижение скорости клубочковой фильтрации (<60–70 мл/мин.) позволяет диагностировать начальную почечную недостаточность [25]. Наконец, последней стадией почечного континуума является терминальная ХПН.
Патоморфология гипертонического
поражения сердца
Процессы ремоделирования сердца затрагивают все его клеточные и неклеточные элементы: кардиомиоциты, межклеточный матрикс, фибробласты, макрофаги, тучные клетки и коронарные сосуды (рис. 4) [7].
Изменения кардиомиоцитов включают увеличение диаметра и длины клеток. Их число и количество клеточных слоев, как правило, не изменяются. При перегрузке давлением наиболее отчетливо происходит увеличение ширины (диаметра) клеток (концентрическая ГЛЖ), тогда как при перегрузке объемом отмечается главным образом удлинение кардиомиоцитов (эксцентрическая ГЛЖ). Увеличение размеров кардиомиоцитов происходит за счет активизации синтетической функции клеток и накопления белка, а также увеличения числа внутриклеточных органелл (рибосом, митохондрий и др.). Увеличивается и содержание ДНК в клетках. Наряду с процессами гипертрофии кардиомиоцитов происходит их прогрессирующая гибель вследствие апоптоза, в результате число мышечных клеток миокарда может необратимо уменьшаться [26].
Существенные изменения затрагивают межклеточный матрикс, основными составляющими которого являются коллаген I и III типа, фибронектин и ламинин. Гипертрофия кардиомиоцитов сопровождается закономерным увеличением общего содержания межклеточных белков, но их концентрация (относительно массы ткани) остается неизменной. В том случае, когда сохраняется нормальный тканевой состав ЛЖ, гипертрофия является физиологической, или адаптивной. При АГ происходит сдвиг динамического равновесия между процессами синтеза и деградации коллагена, в результате чего увеличивается доля межклеточного матрикса, развивается фиброз. Именно фиброз является отличительной чертой патологической дезадаптивной гипертрофии. Для ГЛЖ на фоне АГ характерен реактивный интерстициальный и периваскулярный фиброз [27].
В процессе формирования гипертонического сердца существенные изменения претерпевают коронар­ные сосуды – как крупные артерии, так и мелкие интрамуральные сосуды. В результате снижения резерва коронарного кровотока ГЛЖ может сочетаться с ишемией миокарда даже в отсутствие атеросклероза коронарных артерий. Основными механизмами этого явления являются [28–30]:
• сдавление коронарных сосудов извне (повышение конечно–диастолического давления, увеличение массы ЛЖ, миокардиальный фиброз);
• функциональное нарушение способности коро­нар­ных сосудов к дилатации;
• структурные изменения крупных и мелких коро­нар­ных сосудов.
В крупных артериях происходит пролиферация эн­до­телиальных и гладкомышечных клеток интимы, увеличение количества моноцитов и избыточное отложение белков внеклеточного матрикса. В средней оболочке (медии) происходит гиперплазия и/или гипертрофия гладкомышечных клеток и фиброз. За счет увеличения толщины сосудистой стенки нарушается ее растяжимость и способность к дилатации в ответ на нейрогуморальные стимулы. Кроме того, увеличение соотношения стенки к просвету сосуда само по себе способствует развитию ишемии миокарда [28,31].
Изменения сердца при АГ характеризуются уменьшением плотности микрососудистой сети миокарда (ра­рефикация), в результате чего ухудшается крово­снаб­жение сердечной мышцы и увеличивается диффузионное расстояние между капиллярами и клетками. Ос­нов­ное значение рарефикация приобретает у пожилых больных, когда темпы увеличения массы миокарда превосходят скорость неоваскуляризации [28,31].
Патоморфология гипертонического
поражения почек
В клинической практике диагноз гипертонического поражения (нефросклероз, гипертензивная нефропатия) обычно ставят на основании наличия АГ, признаков поражения других органов–мишеней, а также лабораторных признаков дисфункции почек. Между тем, по данным нескольких исследований с применением био­псии, было показано, что клинический диагноз нефро­склероза подтверждается лишь в 40–75% случаев [32,33]. На основании этого многие авторы считают, что о гипертоническом поражении почек можно говорить только после морфологического подтверждения диагноза. Следует, однако, заметить, что в настоящее время достоверных данных по гистопатологии гипертонической почки, в особенности у пациентов с ее начальными проявлениями и мягкой ХПН, недостаточно.
Изменения почек на фоне АГ затрагивают клубочки с их капиллярами, базальной мембраной и мезангием (гломерулосклероз), крупные и мелкие сосуды (артериосклероз, артериолосклероз), а также интерстиций (нефросклероз в «историческом» значении этого слова) (рис. 4) [18,34,35].
Характерно фокальное поражение клубочков, возникает гетерогенность популяции нефронов – нормальные (интактные) клубочки чередуются с ишемизированными, коллабированными, атрофированными и гипертрофированными. В пораженных клубочках обнаруживается утолщение и сморщивание стенок капилляров, разрушение базальной мембраны. Гипертрофия и ги­пер­функция мезангиальных клеток приводят к избыточному отложению коллагена в мезангиальном матриксе.
Наиболее выраженные изменения обнаруживаются в почечных сосудах. Следует четко разделять гипертонические изменения почечных артерий и артериол. Специфичным сосудистым признаком нефросклероза является поражение средних и мелких артерий вплоть до междольковых (артериосклероз). В них обнаруживается гипертрофия мышечного слоя, утолщение и фиброз интимы за счет отложений гиалина, утолщение и расщепление внутренней эластической мембраны. В результате утолщается стенка сосуда и уменьшается его просвет [16,18,20].
Артериолосклерозом называют изменения афферентных и/или эфферентных артериол, имеющих (в от­личие от артерий) только 1–2 слоя гладкомышечных клеток. Артериолосклероз характерен для злокачественной АГ, сахарного диабета и не является облигатным (хотя нередко обнаруживается) для гипертонического поражения почек [18].
Существенные изменения также обнаруживаются в интерстиции почек. Наиболее характерно развития фиброза, скопление воспалительных клеток, появление зон канальцевой атрофии, чередующихся с зонами гипертрофии канальцев. Нередко в просвете канальцев выявляются белковые цилиндры [16,18].
Механизмы развития
гипертонического поражения сердца
Механизмы, вовлеченные в развитие гипертонического поражения сердца, разделяют на гемодинамические и негемодинамические, которые включают нейрогуморальные и генетические факторы (рис. 5).
Гемодинамический фактор (механическая перегрузка ЛЖ) является одним из наиболее значимых в развитии гипертонического поражения сердца. Однако по–прежнему остается дискутабельным вопрос, каким образом перегрузка ЛЖ приводит к его ремоделированию. Является ли механический стресс достаточным условием для гипертрофии кардиомиоцитов или его воздействие является непрямым, опосредованным нейрогуморальными факторами? Результаты ряда исследований показывают, что механическое растяжение клеток миокарда приводит к усилению синтеза белка и экспрессии некоторых генов роста без участия нервных и гуморальных факторов. Одним из возможных механизмов трансляции механического стимула в биохимические изменения в кардиомиоците является активация протеинкиназных путей. Роль механорецепторов могут также играть трансмембранные белки семейства интегринов, расположенные преимущественно в местах контакта миокардиоцитов с внеклеточным матриксом [36,37].
Между тем многие исследователи не признают, что перегрузка ЛЖ может непосредственно стимулировать синтез белка в миокардиоцитах и вызывать клеточную гипертрофию. Они полагают, что этот процесс происходит при обязательном участии негемодинамических ней­рогуморальных механизмов, в первую очередь ло­кальной (тканевой) ренин–ангиотензин–альдо­сте­ро­но­вой системы (РААС), эндотелинов и симпато–адре­на­ло­вой системы (САС) [7,38].
Негемодинамические факторы развития ГЛЖ включают нейрогуморальные и генетические. Наи­боль­шее внимание в развитии гипертонического поражения сердца уделяется РААС. Активация локальной РААС сердца вызывает увеличение содержания АТII, ко­то­рый, воздействуя на АТ1–рецепторы, активирует протеинки­назные механизмы и вызывает пролиферативную активность в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках периферических сосудов [39,40]. АТII также участвует в регуляции деятельности фибробластов в сердце: стимулирует синтез белков межклеточного матрикса и подавляет активность металлопротеиназ, ответственных за деградацию белков межклеточного матрикса [40–42]. Необходимо заметить, что подобным регулирующим влиянием на фибробласты обладает и альдостерон. В результате увеличения синтеза межклеточных белков и нарушения его деградации развивается фиброз – отличительная черта патологической гипертрофии [43,44].
Определенное значение в развитии гипертензивных изменений в сердце имеет САС. Экспериментальные результаты указывают на то, что активация САС сопровождается кардиотрофическими явлениями и может способствовать развитию ГЛЖ. Более того, по некоторым данным, катехоламины могут вызывать некроз миоцитов, а также оказывать влияние на межклеточный матрикс. Оно заключается, с одной стороны, в индукции факторов роста фибробластов и усилении фиброза, с другой – в разрушении коллагеновой сети и появлении участков некроза. Причинно–следственные связи между активностью САС и развитием гипертонического поражения сердца требуют дальнейшего изучения. Возможно, что действие катехоламинов обусловлено позитивным хронотропным эффектом или реализуется через активацию РААС [45–47].
Определенное значение в развитии изменений миокарда при АГ могут иметь ряд других факторов: соматотропный гормон, инсулин и инсулиноподобный фактор, эндотелин–1, паратгормон.
Продолжается изучение роли генетических факторов в развитии гипертонического поражения сердца. По результатам некоторых исследований, они определяют до 30–60% колебаний массы ЛЖ [48, 49]. Наи­боль­шее число исследований и наиболее противоречивые результаты получены при изучении полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В ряде исследований было показано, что I/D полиморфизм связан с ГЛЖ. Между тем данные, полученные в первых работах, были в последующем поставлены под сомнение по результатам более крупных исследований. Мета–анализ, проведенный Staessen J.A. et al., включивший в общей сложности 3285 пациентов, дал неубедительные ре­зуль­таты [50].
Изучена взаимосвязь между ГЛЖ и полиморфизмов генов, кодирующих другие компоненты РААС. Не было получено убедительных данных в пользу значимости полиморфизма гена ренина, противоречивые результаты дали исследования мутаций гена ангиотензиногена (М235Т–полиморфизм и Т174М–полиморфизм). Непол­ностью установлена роль А1166С–полиморфизма ге­на АТ1–рецептора, а значение G1675А–поли­мор­физ­ма АТ2–рецептора по–прежнему является предметом активного изучения. Ряд исследователей продемонстрировали зависимость ГЛЖ и диастолической функ­ции миокарда от структурных альтераций гена альдостерон–синтазы (однако в других работах подобной взаи­мосвязи выявлено не было).
В последнее время ведутся исследования по изучению связи ГЛЖ с полиморфизмом генов, отвечающих за синтез b2–адренорецепторов, протеина G, протеинкиназ и эндотелинов. Появились и результаты первых работ о связи полиморфизмов генов NO–синтазы (Glu298Asp, eNOS4b/4a) с поражением органов–ми­ше­ней АГ, требующие, однако, дальнейшего изучения [48].
Механизмы развития
гипертонического поражения почек
Гемодинамический фактор. АГ ускоряет прогрессирование ХПН. По данным крупных проспективных исследований, существует достоверная взаимосвязь между уровнем АД и темпами падения СКФ на ранних и поздних стадиях нефропатии [51,52]. Как уже упоминалось выше, можно выделить два принципиальных механизма, посредством которого АГ способствует развитию и прогрессированию ХПН: 1) клубочковая ишемия и 2) клубочковая гиперфильтрация и гипертензия [21]. Оба механизма имеют значение в патогенезе гипертонического поражения почек: при патоморфологических исследованиях в гипертонической почке обнаруживают нефроны как с явлениями ишемии, так и с признаками гиперперфузии (рис. 5).
Первый механизм («традиционный»), впервые предложенный Volhard и Fahr, заключается в развитии структурных изменений почечных сосудов (склероз) с сужением их просвета и появлением клубочковой ишемии. В результате этого происходит уменьшение СКФ и прогрессирование ХПН [19].
Между тем экспериментальные данные свидетельствуют о том, что развитие гломерулосклероза в большей степени связано с повышенным внутриклубочковым давлением, нежели с ишемией клубочков [16,22]. На ранних этапах развития гипертонического поражения почек длительное повышение АД в сочетании с на­следственно обусловленным нарушением ауторегуляции тонуса клубочковых артериол приводит к развитию хронической клубочковой гиперперфузии и гипертензии. В этих условиях развиваются структурные изменения клубочков (гломерулосклероз). Существенные из­ме­нения претерпевают и почечные сосуды, включая «ишемический» механизм развития нефросклероза [21,53,54].
Гибель или значительное нарушение функции части нефронов приводит к становлению компенсаторных механизмов с целью поддержания экскреторной функ­ции почек – повышению системного АД и дилатации аф­фе­рентных артериол интактных нефронов. Однако с те­чением времени гиперфильтрация приводит к структурным изменениям этих нефронов и дальнейшему усугублению ХПН – адаптивный ответ становится дезадаптивным, развивается «порочный круг» (рис. 3) [21,53,54].
Немаловажное значение имеет реакция мезангиальных клеток на гемодинамические нарушения. Под влиянием механической нагрузки в них увеличивается синтез коллагена типов I и IV, фибронектина и ламинина. Это способствует увеличению образования межклеточного матрикса и прогрессированию гломерулосклероза [55].
Негемодинамические факторы. Несмотря на то, что гемодинамические нарушения играют существенную роль в развитии гипертонического поражения почек, уровень АД лишь на 30% определяет скорость снижения СКФ [19].
Огромное значение в развитии нефропатии в на­стоящее время придается РААС. Активация РААС обладает рядом гемодинамических и негемодинамических эффектов: 1) повышение системного АД посредством мощной вазоконстрикции; 2) развитие клубочковой гипертензии в результате констрикции эфферентной артериолы; 4) нарушение проницаемости стенки клубочковых капилляров, контракция мезангиальных клеток, ведущая к уменьшению площади фильтрационной поверхности; 5) активация факторов роста и высвобождение цитокинов; 6) инфильтрация интерстиция иммунокомпетентными клетками; 7) усиление перекисного окисления липидов [56–58].
Еще с экспериментов Bernard С. в 1859 г. известно о существовании тесной взаимосвязи между почечной функцией и активностью САС. На фоне увеличенной симпатической активности происходит: 1) нарушение почечной гемодинамики посредством ?1–обуслов­лен­ной вазоконстрикции; 2) увеличение высвобождения ренина из юкстагломерулярных клеток; 3) усиление реабсорбции натрия; 4) стимуляция образования АТII. Однако значение САС в прогрессировании нефропатии полностью не установлено. Предполагается, что на ранних этапах гиперактивность САС вызывает развитие клубочковой гипертензии, тогда как на поздних стадиях, напротив, уменьшает СКФ и эффективный почечный плазмоток [59–61].
Важную роль в развитии гемодинамических внутрипочечных нарушений играют вазоактивные эндотелиальные факторы, точнее, дисбаланс между вазодилатирующими и вазоконстрикторными факторами. В частности, известно, что подавление синтеза NO приводит к развитию клубочковой гипертензии, протеинурии и гломерулосклероза.
Протеинурия сама по себе, по–видимому, является одним из факторов прогрессирования нефропатии. Предполагается, что белок стимулирует инфильтрацию интерстиция моноцитами и Т–лимфоцитами, в результате чего развивается интерстициальный фиброз. Помимо этого, прохождение протеинов через базальную мембрану приводит к ее дальнейшему повреждению [62,63].
Показано, что нарушения обмена липидов (ги­пер– и дислипидемия) также способствуют развитию поражения почек. Согласно одному из предположений липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), захваченные мезангиальными клетками, стимулируют их пролиферацию и выработку хемотаксических факторов. Окисление макрофагами и мезангиальными клетками ЛПНП приводит к образованию тучных клеток, которые высвобожда­ют цитокины, факторы роста и другие вещества, в це­лом способствующие повреждению и экспансии мезан­гия [64].
Результаты достаточно большого числа исследований позволяют предполагать участие генетических факторов в развитии и прогрессировании гипертонического поражения почек. Показано, что клубочковая гиперфильтрация, повышенное почечное сосудистое сопротивление и МиА нередко выявляются даже у здоровых лиц, родители которых страдают АГ [65,66]. Изу­чен полиморфизм целого ряда генов на предмет взаимосвязи с развитием нефропатии. Наибольший интерес исследователей вызывает изучение полиморфизма ге­нов компонентов РААС, в особенности I/D полиморфизм гена АПФ.
В ряде исследований (за некоторым исключением) показано, что генотип DD взаимосвязан с более быстрыми темпами снижения почечной функции у пациентов с диабетической и недиабетической нефропатией [67–69]. В нескольких работах была показана взаимосвязь между полиморфизмом М235Т гена ангиотензина и развитием нефропатии [70]. Coll Е. et al. недавно показали, что полиморфизм A1166C гена АТ1–рецептора связан с предрасположенностью к более быстрому прогрессированию терминальной ХПН различной этиологии [71]. Однако в других работах подобной взаимосвязи обнаружено не было. Продолжается изучение значения полиморфизма генов альдостерон–синтазы, ?3–субъ­единицы протеина G и оксида азота (NO).
Параллелизм развития и точки соприкосновения
сердечно–сосудистого и почечного континуума
Сердечно–сосудистый и почечный континуум находятся в тесной взаимосвязи (рис. 6). Нефроангиоскле­роз и развитие ХПН нередко наблюдается у больных ССЗ. В свою очередь, ССЗ являются основной причиной смертности у пациентов с терминальной ХПН, а сердечно–сосудистая смертность среди пациентов на диализе в несколько раз выше, чем в общей популяции. Однако связь между изменениями сердца и почек прослеживается на значительно более ранних этапах. О тесной связи между сердечно–сосудистым и почечным континуумом свидетельствует существование целого ряда клинико–лабораторных показателей, являющихся едиными маркерами поражения сердца и почек.
Гипертрофия левого желудочка является доказанным прогностическим фактором сердечно–сосу­ди­стой заболеваемости и смертности. Во Фрамингемском исследовании распространенность ГЛЖ была в 3–4 раза выше у пациентов с ХПН, чем с нормальной функцией почек при сопоставимом уровне АД [25]. Кроме того, ГЛЖ является предиктором сердечно–сосудистых событий у пациентов с ХПН. Более чем 2/3 пациентов с ГЛЖ, находящихся на диализе, умирают от сердечной недостаточности или внезапной смерти, а 5–летняя смертность возрастает с 23 до 52%, если индекс мас­сы миокарда ЛЖ превышает 125 г/м2 [72].
Протеинурия является самым сильным предиктором прогрессирования диабетической и недиабетической нефропатии и развития терминальной ХПН. У пациентов с исходной протеинурией <1,9 г/сут. темпы снижения СКФ не превысили 5% в год. У больных с уровнем протеинурии >3,9 г/сут. отмечено снижение СКФ более чем на 10 мл/мин./1,73 м2 с риском развития ХПН >30% за 3 года [73,74]. Кроме того, протеинурия является маркером повышенного риска сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности. Впервые этот факт был установлен во Фрамингемском исследовании и впоследствии подтвержден в ряде других работ [75,76].
Данные, полученные в ходе крупных исследований, показывают, что повышенный уровень креатинина крови является мощным независимым сердечно–со­су­дистым фактором риска. Так, в исследовании HOT уровень креатинина оказался наиболее значимым фактором риска смертности в сравнении с другими факторами [77]. Большое значение в качестве предиктора сердечно–сосудистого риска имеет также клиренс креатинина, или СКФ.
Микроальбуминурия, субклиническая экскреция альбумина, взаимосвязана с прогрессированием не­фро­патии диабетической и недиабетической этиологии. МиА расценивается как маркер функциональных нарушений почечной гемодинамики, а также ранних структурных изменений, как предиктор развития ХПН [65,78–81].
В последние годы к МиА обращено особое внимание. Оно обусловлено выявленной взаимосвязью между повышенным уровнем экскреции альбумина и сердечно–сосудистыми факторами риска, осложнениями и смертностью [81].
МиА является отражением ранних стадий нефропатии. Более того, иногда МиА обнаруживается у здоровых лиц и предшествует развитию АГ. Гисто­пато­ло­ги­че­ские исследования, как правило, не выявляют структурных изменений фильтрационного барьера и интерстиция у больных АГ с МиА [82]. Однако присутствие МиА коррелирует с наличием гиперфильтрации и гиперперфузии. МиА достоверно взаимосвязана с сердечно–со­судистыми факторами риска (инсулинорезис­тент­ностью, гиперлипидемией, избыточной массой те­ла) у пациентов с АГ и даже здоровых лиц. МиА коррелирует с уровнем АД и обратно коррелирует со степенью ночного снижения АД. У пациентов с МиА чаще выявляют ГЛЖ, концентрическую геометрию ЛЖ. Более того, наличие МиА, гиперперфузии и гиперфильтрации взаимосвязано с ранними проявлениями систолической и диастолической дисфункции ЛЖ [83]. Нами была обнаружена непрерывная взаимосвязь между массой миокарда ЛЖ и уровнем экскреции альбумина у пациентов без ГЛЖ и МиА с недавно выявленной АГ [23]. Показано также наличие взаимосвязи между МиА и ССЗ, такими как ИБС, ИМ, систолическая дисфункция и ХСН, однако она относительно слаба [84].
Согласно одной из гипотез МиА является почечным выражением генерализованной сосудистой, или эндотелиальной дисфункции. В действительности, эндотелиальная дисфункция является общим механизмом развития ССЗ и одним из ранних этапов атерогенеза [85]. Являясь универсальным процессом в сосудистой системе, затрагивая, в том числе, капилляры клубочков, эндотелиальная дисфункция может объяснить взаимосвязь между МиА, сердечно–сосудистыми факторами риска и сердечно–сосудистой заболеваемостью.
Взаимосвязь между сердечно–сосудистым и почечным континуумом сохраняется и на более поздних этапах.
Нарушения почечной функции играют важную роль в патогенезе ХСН [25]. Существует предположение о том, что сохранность функции почек является наиболее важным фактором, определяющим компенсацию больных с недостаточностью кровообращения [86]. Ухудшение заполнения артерий представляет собой один из механизмов, стимулирующих задержку почками натрия и жидкости. Одновременно происходит нейрогумо­раль­ная активация с увеличением активности РААС и САС, высвобождением вазопрессина и увеличением продукции эндотелина [87]. Уже на ранних стадиях ХСН отмечаются нарушения функции почек со снижением функ­ци­онального почечного резерва [88,89]. По мере эволюции заболевания происходит прогрессирующее уменьшение почечного плазмотока и СКФ. По некоторым данным, показатели нарушенной функции почек являются более важными предикторами сердечно–сосудистой смертности, чем параметры сердечной деятельности (фрак­ция выброса, класс ХСН по классификации Нью–Йоркской Ассоциации сердца) у больных ХСН [90].
С другой стороны, патогенез ССЗ у пациентов с ХПН представляет собой сложную мозаику. К сердечно–сосудистым факторами риска, обычным для общей популяции, добавляются факторы риска, типичные для ХПН. У больных с нефропатией выше распространенность факторов риска, что обусловлено эпидемиологическими особенностями (возраст, наличие сопутствующих заболеваний), социальных факторов, а также метаболическими нарушениями, обусловленными собственно ХПН. Еще больше увеличивают сердечно–сосу­ди­стый риск гемодинамические и метаболические особенности, характерные для ХПН (перегрузка объемом, анемия, гиперпаратиреоз, электролитные нарушения, окислительный стресс). Кроме того, некоторые авторы проводят параллели между нефросклерозом и атеросклерозом, описывая во многом сходные механизмы их развития [91].
Таким образом, ранние признаки поражения сердца (диастолическая дисфункция) находятся в наиболее сильной взаимосвязи с ранними проявлениями вовлечения почек (клубочковая гиперперфузия и гиперфильтрация, МиА) и начальными этапами атеросклероза (эндотелиальная дисфункция). Прогрессирование атеросклероза и развитие ССЗ взаимосвязано с увеличением вероятности появления ХПН. С другой стороны, раз­витие нефросклероза существенно увеличивает риск сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности.
Выводы и гипотезы
1. Прослеживается значительное сходство морфологических изменений в сердце и почках в процессе развития сердечно–сосудистого и почечного континуума.
2. Возникновение и прогрессирование изменений в сердце и почках во многом обусловлено сходными гемодинамическими, нейрогуморальными и генетическими механизмами.
3. Сердечно–сосудистый и почечный континуум развиваются параллельно и в тесной взаимосвязи. Ранние маркеры вовлечения сердца коррелируют с начальными проявлениями вовлечения почек, на более поздних этапах взаимосвязи прослеживаются на ином уровне – уровне сердечно–сосудистой и почечной заболеваемости и смертности. Между тем нельзя отрицать существование определенной избирательности поражения органов–мишеней» (в частности, «сердечный», «почечный», «мозговой» варианты течения АГ), механизмы которой требуют дальнейшего изучения.













Литература
1. Dzau VJ, Antman EM, Black HR, Hayes DL, Manson JE, Plutzky J, Popma JJ, Stevenson W. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation 2006; 114: 2850–2870.
2. Dzau VJ, Antman EM, Black HR, Hayes DL, Manson JE, Plutzky J, Popma JJ, Stevenson W. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part II: Clinical trial evidence (acute coronary syndromes through renal disease) and future directions. Circulation 2006; 114: 2871–2891.
3. Подзолкова НМ, Подзолков ВИ, Можарова ЛГ, Хомицкая ЮВ. Гормональный континуум женского здоровья: эволюция сердечно–cосудистого риска от менархе до менопаузы. Сердце 2004; 3: 20–24.
4. Беленков ЮН, Мареев ВЮ. Сердечно–сосудистый континуум. Сердечная недостаточность 2002; 3: 7–11.
5. Phillips RA, Goldman ME, Ardeljan M, Arora R, Eison HB, Yu BY, Krakoff LR. Determinants of abnormal left ventricular filling in early hypertension. J Am Coll Cardiol 1989; 14: 979–985.
6. Mayet J, Foale RA. Changes in left ventricular function in cardiac hypertrophy. In Sheridan DJ (ed) Left ventricular hypertrophy, Edition London, UK: Churchill Ltd 1998; 93–99.
7. Phillips RA, Diamond JA. Left ventricular hypertrophy, congestive heart failure, and coronary flow reserve abnormalities in hypertension. In Oparil S, Weber MA (eds): Hypertension: a companion to Brenner & Rector’s The Kidney, Edition Philadelphia, Pennsylvania, US: WB Saunders Company 2000; 244–277.
8. Агеев ФТ, Овчинников АГ. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделирования сердца. Сердечная недостаточность 2002; 3: 190–195.
9. Шляхто ЕВ, Шварц ЕИ, Нефедова ЮБ, Конради АО, Рудоманов, О.Г., Винник ТА. Диастолическая дисфункция у больных гипертонической болезнью: распространенность, гемодинамические, демографические и генетические детерминанты. Сердечная недостаточность 2003; 4: 187–189.
10. Banerjee P, Clark AL, Nikitin N, Cleland JG. Diastolic heart failure. Paroxysmal or chronic? Eur J Heart Fail 2004; 6: 427–431.
11. Grossman W. Defining diastolic dysfunction. Circulation 2000; 101: 2020–2021.
12. 01Belenkov, Aaeaieia I. ?aiiaaee?iaaiea eaaiai ?aeoai?ea: eiiieaeniue iiaoia. Na?aa?iay iaainoaoi?iinou 2002; 3: 161–163.
13. McMurray JJV, Stewart S. The burden of heart failure. Eur Heart J Suppl 2003; 5: I3–I13.
14. Kannel WB. Prevalence and natural history of electrocardiographic left ventricular hypertrophy. Am J Med 1983; 75: 4–11.
15. de Wardener HE. The primary role of the kidney and salt intake in the aetiology of essential hypertension: Part I. Clin Sci (Lond) 1990; 79: 193–200.
16. Ruilope LM, Campo C, Rodriguez–Artalejo F, Lahera V, Garcia–Robles R, Rodicio JL. Blood pressure and renal function: therapeutic implications. J Hypertens 1996; 14: 1259–1263.
17. USRDS: U.S. Renal Data System. USRDS 2002 Annual Data Report: Atlas of End–Stage Renal Disease in the nited States. National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 2002. In Edition.
18. Meyrier A, Simon P. Nephroangiosclerosis and hypertension: things are not as simple as you might think. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 2116–2120.
19. Ritz E, Orth S, Weinreich T, Wagner J. Systemic hypertension versus intraglomerular hypertension in progression. Kidney Int 1994; 45: 438–442.
20. Weisstuch JM, Dworkin LD. Does essential hypertension cause end–stage renal disease? Kidney Int Suppl 1992; 36: S33–37.
21. Luke RG. Hypertensive nephrosclerosis: pathogenesis and prevalence. Essential hypertension is an important cause of end–stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 2271–2278.
22. Herrera–Acosta J. The role of systemic and glomerular hypertension in progressive glomerular injury. Kidney Int Suppl 1994; 45: S6–10.
23. Bulatov VA, Stenehjem A, Os I. Left ventricular mass assessed by electrocardiography and albumin excretion rate as a continuum in untreated essential hypertension. J Hypertens 2001; 19: 1473–1478.
24. Redon J, Williams B. Microalbuminuria in essential hypertension: redefining the threshold. J Hypertens 2002; 20: 353–355.
25. Ruilope LM. Kidney dysfunction: a sensitive predictor of cardiovascular risk. Am J Hypertens 2001; 14: 213S–217S.
26. Adler CP. Polyploidization and augmentation of heart muscle cells during normal cardiac growth and in cardiac hypertrophy. In Oberpriller JO, Oberpriller JC, Mauro A (eds): The development and regenerative potential of cardiac muscle, Edition Chur: Harwood Academic Publishers 1991; 227–252.
27. Weber KT, Sun Y, Dhalla AK, R.V. G. Extracellular matrix and fibrosis in cardiac hypertrophy. In Sheridan DJ (ed) Left Ventricular Hypertrophy, Edition 1. London, UK: Churchill Ltd 1998; 37–44.
28. Sheridan DJ, Kingsbury MP. Mechanisms od reduced coronary reserve in cardiac hypertrophy. In Sheridan DJ (ed) Left ventricular hypertrophy, Edition London, UK: Churchill Communication Europe Ltd 1998; 135–143.
29. Strauer BE. Significance of coronary circulation in hypertensive heart disease for development and prevention of heart failure. Am J Cardiol 1990; 65: 34G–41G.
30. Levy BI, Ambrosio G, Pries AR, Struijker–Boudier HA. Microcirculation in hypertension: a new target for treatment? Circulation 2001; 104: 735–740.
31. Rizzoni D, Castellano M, Porteri E, Bettoni G, Muiesan ML, Cinelli A, Rosei EA. Effects of low and high doses of fosinopril on the structure and function of resistance arteries. Hypertension 1995; 26: 118–123.
32. Schlessinger SD, Tankersley MR, Curtis JJ. Clinical documentation of end–stage renal disease due to hypertension. Am J Kidney Dis 1994; 23: 655–660.
33. Zarif L, Covic A, Iyengar S, Sehgal AR, Sedor JR, Schelling JR. Inaccuracy of clinical phenotyping parameters for hypertensive nephrosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1801–1807.
34. Caetano ER, Zatz R, Saldanha LB, Praxedes JN. Hypertensive nephrosclerosis as a relevant cause of chronic renal failure. Hypertension 2001; 38: 171–176.
35. Tracy RE, Ishii T. What is ‘nephrosclerosis’? lessons from the US, Japan, and Mexico. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1357–1366.
36. Komuro I, Kaida T, Shibazaki Y, Kurabayashi M, Katoh Y, Hoh E, Takaku F, Yazaki Y. Stretching cardiac myocytes stimulates protooncogene expression. J Biol Chem 1990; 265: 3595–3598.
37. Komuro I, Katoh Y, Kaida T, Shibazaki Y, Kurabayashi M, Hoh E, Takaku F, Yazaki Y. Mechanical loading stimulates cell hypertrophy and specific gene expression in cultured rat cardiac myocytes. Possible role of protein kinase C activation. J Biol Chem 1991; 266: 1265–1273.
38. Yamazaki T, Komuro I, Yazaki Y. Triggers for cardiac hypertrophy. In Sheridan DJ (ed) Left ventricular hypertrophy, Edition 1. London, UK: Churchill Ltd 1998; 71–76.
39. Baker KM, Booz GW, Dostal DE. Cardiac actions of angiotensin II: Role of an intracardiac renin–angiotensin system. Annu Rev Physiol 1992; 54: 227–241.
40. Schunkert H, Hense HW, Muscholl M, Luchner A, Kurzinger S, Danser AH, Riegger GA. Associations between circulating components of the renin–angiotensin–aldosterone system and left ventricular mass. Heart 1997; 77: 24–31.
41. Agabiti–Rosei E, Muiesan ML. Hypertensive left ventricular hypertrophy: pathophysiological and clinical issues. Blood Press 2001; 10: 288–298.
42. Paul M, Ganten D. The molecular basis of cardiovascular hypertrophy: the role of the renin–angiotensin system. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19 Suppl 5: S51–58.
43. Schlaich MP, Schobel HP, Hilgers K, Schmieder RE. Impact of aldosterone on left ventricular structure and function in young normotensive and mildly hypertensive subjects. Am J Cardiol 2000; 85: 1199–1206.
44. Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium. Fibrosis and renin–angiotensin–aldosterone system. Circulation 1991; 83: 1849–1865.
45. Sen S, Tarazi RC, Khairallah PA, Bumpus FM. Cardiac hypertrophy in spontaneously hypertensive rats. Circ Res 1974; 35: 775–781.
46. Laks MM, Morady F, Swan HJ. Myocardial hypertrophy produced by chronic infusion of subhypertensive doses of norepinephrine in the dog. Chest 1973; 64: 75–78.
47. Devereux RB, Pickering TG, Cody RJ, Laragh JH. Relation of renin–angiotensin system activity to left ventricular hypertrophy and function in experimental and human hypertension. J Clin Hypertens 1987; 3: 87–103.
48. Шляхто ЕВ, Конради АО. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно–сосудистой системы при гипертонической болезни. Артериальная гипертензия 2002; 8: 107–114.
49. Post WS, Larson MG, Myers RH, Galderisi M, Levy D. Heritability of left ventricular mass: the Framingham Heart Study. Hypertension 1997; 30: 1025–1033.
50. Staessen JA, Wang JG, Ginocchio G, Petrov V, Saavedra AP, Soubrier F, Vlietinck R, Fagard R. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and cardiovascular–renal risk. J Hypertens 1997; 15: 1579–1671.
51. Alvestrand A, Gutierrez A, Bucht H, Bergstrom J. Reduction of blood pressure retards the progression of chronic renal failure in man. Nephrol Dial Transplant 1988; 3: 624–631.
52. Brazy PC, Stead WW, Fitzwilliam JF. Progression of renal insufficiency: role of blood pressure. Kidney Int 1989; 35: 670–674.
53. Hostetter TH, Olson JL, Rennke HG, Venkatachalam MA, Brenner BM. Hyperfiltration in remnant nephrons: a potentially adverse response to renal ablation. Am J Physiol 1981; 241: F85–93.
54. Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: the role of hemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and intrinsic renal disease. N Engl J Med 1982; 307: 652–659.
55. Dirks JH, Brenner BM. Mechanisms of injury in progressive renal disease: Insights from experimental daya. Kidney Int 1994; 45: S–22–S–23.
56. Sharma AM. Renal involvement in hypertensive cardiovascular disease. Eur Heart J 2003; 5: F12–F18.
57. Rodriguez–Iturbe B, Pons H, Herrera–Acosta J, Johnson RJ. Role of immunocompetent cells in nonimmune renal diseases. Kidney Int 2001; 59: 1626–1640.
58. Leehey DJ, Singh AK, Alavi N, Singh R. Role of angiotensin II in diabetic nephropathy. Kidney Int Suppl 2000; 77: S93–98.
59. Hesse IF, Johns EJ. The subtype of alpha–adrenoceptor involved in the neural control of renal tubular sodium reabsorption in the rabbit. J Physiol 1984; 352: 527–538.
60. Osborn JL, Holdaas H, Thames MD, DiBona GF. Renal adrenoceptor mediation of antinatriuretic and renin secretion responses to low frequency renal nerve stimulation in the dog. Circ Res 1983; 53: 298–305.
61. DiBona GF. Neural control of renal function: role of renal alpha adrenoceptors. J Cardiovasc Pharmacol 1985; 7 Suppl 8: S18–23.
62. Iglesias J, Levine JS. Albuminuria and renal injury—beware of proteins bearing gifts. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 215–218.
63. Williams JD, Coles GA. Proteinuria—a direct cause of renal morbidity? Kidney Int 1994; 45: 443–450.
64. Keane WF. Lipids and the kidney. Kidney Int 1994; 46: 910–920.
65. Bianchi S, Bigazzi R, Campese VM. Microalbuminuria in essential hypertension: significance, pathophysiology, and therapeutic implications. Am J Kidney Dis 1999; 34: 973–995.
66. van Hooft IM, Grobbee DE, Derkx FH, de Leeuw PW, Schalekamp MA, Hofman A. Renal hemodynamics and the renin–angiotensin–aldosterone system in normotensive subjects with hypertensive and normotensive parents. N Engl J Med 1991; 324: 1305–1311.
67. Samuelsson O, Attman PO, Larsson R, Mulec H, Rymo L, Weiss L, Ricksten A. Angiotensin I–converting enzyme gene polymorphism in non–diabetic renal disease. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 481–486.
68. Mallamaci F, Zuccala A, Zoccali C, Testa A, Gaggi R, Spoto B, Martorano C, Curatola A, Misefari V, Cuzzola F, Romeo G, Zucchelli P. The deletion polymorphism of the angiotensin–converting enzyme is associated with nephroangiosclerosis. Am J Hypertens 2000; 13: 433–437.
69. Fernandez–Llama P, Poch E, Oriola J, Botey A, Coll E, Darnell A, Rivera F, Revert L. Angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism in essential hypertension and nephroangiosclerosis. Kidney Int 1998; 53: 1743–1747.
70. Gumprecht J, Zychma MJ, Grzeszczak W, Zukowska–Szczechowska E. Angiotensin I–converting enzyme gene insertion/deletion and angiotensinogen M235T polymorphisms: risk of chronic renal failure. End–Stage Renal Disease Study Group. Kidney Int 2000; 58: 513–519.
71. Coll E, Campos B, Gonzalez–Nunez D, Botey A, Poch E. Association between the A1166C polymorphism of the angiotensin II receptor type 1 and progression of chronic renal insufficiency. J Nephrol 2003; 16: 357–364.
72. Silberberg JS, Barre PE, Prichard SS, Sniderman AD. Impact of left ventricular hypertrophy on survival in end–stage renal disease. Kidney Int 1989; 36: 286–290.
73. Randomised placebo–controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non–diabetic nephropathy. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Lancet 1997; 349: 1857–1863.
74. Ruggenenti P, Perna A, Mosconi L, Pisoni R, Remuzzi G. Urinary protein excretion rate is the best independent predictor of ESRF in non–diabetic proteinuric chronic nephropathies. «Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia» (GISEN). Kidney Int 1998; 53: 1209–1216.
75. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, de Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal T, Ruilope LM. Morbidity and mortality in patients randomised to double–blind treatment with a long–acting calcium–channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366–372.
76. Kannel WB, Stampfer MJ, Castelli WP, Verter J. The prognostic significance of proteinuria: the Framingham study. Am Heart J 1984; 108: 1347–1352.
77. Zanchetti A, Hansson L, Dahlof B, Elmfeldt D, Kjeldsen S, Kolloch R, Larochelle P, McInnes GT, Mallion JM, Ruilope L, Wedel H. Effects of individual risk factors on the incidence of cardiovascular events in the treated hypertensive patients of the Hypertension Optimal Treatment Study. HOT Study Group. J Hypertens 2001; 19: 1149–1159.
78. Campese VM, Bianchi S, Bigazzi R. Is microalbuminuria a predictor of cardiovascular and renal disease in patients with essential hypertension? Curr Opin Nephrol Hypertens 2000; 9: 143–147.
79. Ruilope LM. The kidney as a sensor of cardiovascular risk in essential hypertension. J Am Soc Nephrol 2002; 13 Suppl 3: S165–168.
80. Viberti GC, Hill RD, Jarrett RJ, Argyropoulos A, Mahmud U, Keen H. Microalbuminuria as a predictor of clinical nephropathy in insulin–dependent diabetes mellitus. Lancet 1982; 1: 1430–1432.
81. Bigazzi R, Bianchi S, Baldari D, Campese VM. Microalbuminuria predicts cardiovascular events and renal insufficiency in patients with essential hypertension. J Hypertens 1998; 16: 1325–1333.
82. Erley CM, Risler T. Microalbuminuria in primary hypertension: is it a marker of glomerular damage? Nephrol Dial Transplant 1994; 9: 1713–1715.
83. Bianchi S, Bigazzi R, Campese VM. Microalbuminuria in essential hypertension: significance, pathophysiology, and therapeutic implications. Am J Kidney Dis 1999; 34: 973–995.
84. Agewall S, Wikstrand J, Ljungman S, Herlitz H, Fagerberg B. Does microalbuminuria predict cardiovascular events in nondiabetic men with treated hypertension? Risk Factor Intervention Study Group. Am J Hypertens 1995; 8: 337–342.
85. Pedrinelli R. Microalbuminuria in essential hypertension. A marker of systemic vascular damage? Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 379–381.
86. Dries DL, Exner DV, Domanski MJ, Greenberg B, Stevenson LW. The prognostic implications of renal insufficiency in asymptomatic and symptomatic patients with left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 681–689.
87. Schrier RW, Abraham WT. Hormones and hemodynamics in heart failure. N Engl J Med 1999; 341: 577–585.
88. Magri P, Rao MA, Cangianiello S, Bellizzi V, Russo R, Mele AF, Andreucci M, Memoli B, De Nicola L, Volpe M. Early impairment of renal hemodynamic reserve in patients with asymptomatic heart failure is restored by angiotensin II antagonism. Circulation 1998; 98: 2849–2854.
89. Volpe M, Magri P, Rao MA, Cangianiello S, DeNicola L, Mele AF, Memoli B, Enea I, Rubattu S, Gigante B, Trimarco B, Epstein M, Condorelli M. Intrarenal determinants of sodium retention in mild heart failure: effects of angiotensin–converting enzyme inhibition. Hypertension 1997; 30: 168–176.
90. Hillege HL, Girbes AR, de Kam PJ, Boomsma F, de Zeeuw D, Charlesworth A, Hampton JR, van Veldhuisen DJ. Renal function, neurohormonal activation, and survival in patients with chronic heart failure. Circulation 2000; 102: 203–210.
91. Locatelli F, Marcelli D, Conte F, D’Amico M, Del Vecchio L, Limido A, Malberti F, Spotti D. Cardiovascular disease in chronic renal failure: the challenge continues. Registro Lombardo Dialisi e Trapianto. Nephrol Dial Transplant 2000; 15 Suppl 5: 69–80.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak