Может ли торасемид пролонгированного действия стать альтернативой тиазидным диуретикам при артериальной гипертонии? Мнение эксперта

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 09.08.2012 стр. 1038
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Кузьмина И.М., Голшмид М.В. Может ли торасемид пролонгированного действия стать альтернативой тиазидным диуретикам при артериальной гипертонии? Мнение эксперта // РМЖ. 2012. №20. С. 1038

Место диуретиков в современном лечении артериальной гипертонии

В соответствии с Национальными клиническими рекомендациями по лечению артериальной гипертонии (АГ) разных стран, в том числе Европейскими рекомендациями и Российскими национальными рекомендациями по лечению АГ, тиазидные диуретики занимают важное место среди антигипертензивных средств [1] и/или относятся к антигипертензивным препаратам первого ряда [2–4].
Установлено, что по сравнению с плацебо прием тиазидных диуретиков приводит к снижению уровня систолического артериального давления (САД) на 10–15 мм рт.ст. и диастолического артериального давления (ДАД) – на 5–10 мм рт.ст. Наибольшая ответная реакция при применении диуретиков отмечается у больных с так называемой низкорениновой формой, или чувствительной к соли, АГ. Такой тип АГ характерен для пожилых больных, представителей негроидной расы и больных с ожирением. Известно, что в составе сочетанной терапии тиазидные диуретики потенцируют действие других антигипертензивных препаратов.
Дозы тиазидных диуретиков изменялись по мере уточнения механизма их действия и установления зависимости эффекта от дозы. На ранних этапах применения препаратов этого класса основанием для использования высоких доз было представление о прямой зависимости между эффективностью терапии и количеством выделенного почками натрия, а также уменьшением объема плазмы, т.е. считалось, что чем выше доза препарата, тем более выраженным должна быть степень снижения артериального давления (АД). Однако в настоящее время тиазидные диуретики используют в существенно меньших дозах: гидрохлоротиазид (ГХТЗ) по 12,5 и 25 мг 1 раз/сут., другие тиазидные диуретики также применяют в эквивалентных дозах. Считается, что примерно у 50% больных вначале будет достаточная ответная реакция при использовании таких низких доз. Результаты исследования SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) [5] свидетельствовали о том, что применение хлорталидона (ХТЛ) по 12,5 мг/сут. по сравнению с плацебо в течение нескольких лет приводило к эффективному снижению АД более чем у 50% больных.
Применение гидрохлоротиазида
при лечении АГ: сомнительная
обоснованность выбора
Наиболее часто применяемыми в клинических испытаниях антигипертензивной терапии диуретиками были ГХТЗ и ХТЛ. Выраженность гипотензивного действия любого диуретика зависит от нескольких факторов, включая фармакологические свойства препарата, а также, по крайней мере отчасти, от его дозы. Результаты систематического анализа [6], включавшего рандомизированные клинические испытания (РКИ), в ходе которых изучали фармакокинетические показатели и антигипертензивное действие ГХТЗ и ХТЛ, свидетельствовали о более высоком гипотензивном действии ХТЛ, которое примерно в 1,5–2,0 раза превышало таковое у ГХТЗ.
Вначале применяемые для лечения АГ дозы ГХТЗ обычно превышали 100 мг/сут., причем не так редко использовали дозы от 200 до 450 мг/сут. [7,8]. Результаты исследований, выполненных позднее, свидетельствовали о том, что использование ГХТЗ по 25 мг/сут. почти так же эффективно для снижения АД, как и применение высоких доз, но сопровождается меньшей частотой развития гипокалиемии [9–12]. Однако применение ГХТЗ по 12,5 мг/сут. оказывает достаточный гипотензивный эффект лишь у некоторых больных и в целом менее эффективно, чем применение препарата в более высоких дозах [13–15]. Результаты РКИ, включавшего 111 больных с АГ, свидетельствовали о том, что прием ГХТЗ по 3; 6; 12,5 и 25 мг/сут. в течение 6 нед. приводит к снижению САД на 2,1; 3,8; 6,4; 6,5 и 12,0 мм рт.ст. соответственно [15]. Следует отметить достаточную вариабельность гипотензивного эффекта ГХТЗ, так что в некоторых случаях для достаточного снижения АД требовалось увеличение дозы ГХТЗ с 25 до 50 мг/сут. [9,10].
В настоящее время при выборе антигипертензивного препарата у больных с АГ и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) всегда учитывают его влияние на массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ). Известно, что при наличии ГЛЖ у больных с АГ увеличивается риск развития осложнений сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) [16,17]. Более того, результаты проспективного обсервационного исследования свидетельствовали [18] о том, что относительный риск развития осложнений ССЗ был на 54% меньше в группе больных с АГ, у которых на фоне антигипертензивной терапии отмечалось уменьшение ММЛЖ, по сравнению с группой больных, у которых, несмотря на терапию, ММЛЖ увеличивалась (отношение риска 0,46 при 95% ДИ от 0,22 до 0,99). Таким образом, у больных с эссенциальной АГ отсутствие регресса ММЛЖ на фоне применения антигипертензивной терапии становилось независимым прогностическим фактором развития осложнений ССЗ. Причем выявленная связь не зависела от таких факторов, как исходная ММЛЖ, уровень АД и степень снижения АД. Сходная связь была установлена и при оценке выраженности ГЛЖ с помощью электрокардиографических критериев [19].
Таким образом, при определении места любого антигипертензивного препарата в лечении АГ, включая тиазидный и тиазидоподобный диуретик, следует учитывать влияние терапии на выраженность ГЛЖ. Результаты вторичного анализа данных об участниках исследования MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) [20], которые в качестве антигипертензивной терапии принимали ХТЛ или ГХТЗ в течение 84 мес., свидетельствовали о статистически значимо менее выраженной ГЛЖ при использовании ХТЛ по сравнению с ГХТЗ.
Несмотря на такие очевидные данные о недостаточно высокой эффективности применения ГХТЗ при лечении АГ, этот диуретик используется в клинической практике более 50 лет и до сих пор во всем мире остается одним из наиболее часто назначаемых антигипертензивных препаратов. Только в США в 2008 г. было 134,1 млн назначений ГХТЗ [21]. Более чем в 30% случаев ГХТЗ использовался в качестве монотерапии, в остальных случаях – в составе комбинированной антигипертензивной терапии, включавшей в основном также блокаторы рецепторов ангиотензина II. Доза ГХТЗ почти во всех случаях (у 97% больных) достигала 12,5–25,0 мг/сут., а АГ остается наиболее частым показанием к применению ГХТЗ.
В некоторых странах, в частности в США, сохранению высокой частоты назначения ГХТЗ при лечении АГ во многом способствовали клинические рекомендации [2], в соответствии с которыми тиазидные и тиазидоподобные диуретики предлагались в качестве препаратов первого ряда или даже предпочтительной начальной терапии. Однако несмотря на широкое использование ГХТЗ в реальной клинической практике, имеются лишь ограниченные доказательства эффективности и безопасности его использования при лечении АГ, особенно в дозах от 12,5 до 25 мг/сут.
Для уточнения доказательных основ применения ГХТЗ при лечении АГ, а также его антигипертензивной эффективности по данным 24–часового ЭКГ–мониторирования был выполнен систематический анализ РКИ, который был опубликован в 2011 г. в журнале Journal American College Cardiology [22]. В ходе такого анализа выполняли поиск всех статей по ключевым словосочетаниям «HCTZ», «hydrochlorothiazide», «ABP», «ambulatory blood pressure» и «hypertension», опубликованных в период между 1966 г. и мартом 2010 г. Для анализа отбирали статьи, в которых с помощью 24–часового мониторирования АД сравнивали антигипертензивную эффективность применения ГХТЗ и препаратов, относящихся к другим классам. Такой обзор можно считать наиболее современным источником доказательной информации об эффективности и безопасности применения ГХТЗ.
В целом в анализ было включено 19 РКИ: в 14 РКИ (n=1234) оценивали эффективность использования ГХТЗ по 12,5–25 мг/сут. и в 5 РКИ (n=229) – по 50 мг/сут. По данным 24–часового мониторирования АД применение ГХТЗ по 12,5–25 мг/сут. сопровождалось снижением САД на 6,5 мм рт.ст. (при 95% ДИ от 5,3 до 7,7 мм рт.ст.) и ДАД – на 4,5 мм рт.ст. (при 95% ДИ от 3,1 до 6,0 мм рт.ст.). Причем антигипертензивное действие ГХТЗ в такой дозе оказалось менее эффективным, чем прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (снижение АД в среднем на 12,9/7,7 мм рт.ст.; p<0,003), блокаторов рецепторов ангиотензина II (снижение АД в среднем на 13,3/7,8 мм рт.ст.; p<0,001), β–блокаторов (снижение АД в среднем на 11,2/8,5 мм рт.ст. p<0,00001) и антагонистов кальция (снижение АД в среднем на 11,0/8,1 мм рт.ст.; p<0,05).
Результаты прямого сравнения эффектов приема ГХТЗ в стандартной дозе от 12,5 до 25 мг/сут. и антигипертензивных препаратов, относящихся к другим классам, свидетельствовали о том, что прием ингибитора АПФ, блокатора рецепторов ангиотензина II, β–блокатора и антагониста кальция приводит к более выраженному снижению АД: различие между приемом ГХТЗ и такими препаратами по влиянию на уровень САД достигало 4,5; 5,1; 6,2 и и 4,5 мм рт.ст. соответственно (p<0,05 для всех сравнений), а по влиянию на уровень ДАД составляло 4,0; 2,9; 6,7 и 4,2 мм рт.ст. соответственно (p<0,01 для всех сравнений).
Следует отметить отсутствие статистически значимых различий в антигипертензивном эффекте приема ГХТЗ по 12,5 и 25 мг (p для различий по уровню САД и ДАД составляло 0,30 и 0,15 соответственно). По данным 24–часового мониторирования АД при использовании ГХТЗ по 12,5 мг/сут. АД снижалось в среднем на 5,7/3,3 мм рт.ст., а прием 25 мг ГХТЗ приводил к снижению АД в среднем на 7,6/5,4 мм рт.ст. В то же время использование ГХТЗ по 50 мг/сут. сопровождалось более выраженным снижением АД в среднем на 12,0/5,4 мм рт.ст., а выраженность такого снижения оказалась сопоставимой с гипотензивным эффектом антигипертензивных средств, относящихся к другим классам.
Следует отметить, что в ходе выполнения анализа не было найдено данных о влиянии приема ГХТЗ по 12,5–25,0 мг/сут. на частоту развития неблагоприятных клинических исходов. Таким образом, на основании полученных результатов авторы делают вывод не только о менее высокой антигипертензивной эффективности применения ГХТЗ (в дозе 12,5–25,0 мг/сут.) по сравнению с другими антигипертензивными средствами, но и об отсутствии результатов РКИ, в ходе которых было получено подтверждение влияния терапии ГХТЗ по 12,5–25,0 мг/сут. на риск развития осложнений ССЗ [22].
Увеличение дозы ГХТЗ с 12,5 до 25,0 мг/сут. приводит к достижению целевого уровня АД еще примерно у 20% больных, а при использовании 50 мг/сут. снижения АД можно достичь у 80–90% больных [23]. Однако увеличение потерь электролитов при использовании высоких доз тиазидных диуретиков ограничивает их использование в реальной клинической практике.
Очевидно, что у многих больных для достижения желаемого уровня АД необходимо применение лекарственных препаратов, относящихся к нескольким классам. Сочетанное применение антигипертензивных препаратов, включающее тиазидный диуретик, позволяет добиться усиления гипотензивного эффекта и уменьшает частоту развития побочных эффектов [2]. Одним из подходов к уменьшению частоты развития побочных эффектов считается использование сочетанной терапии, включающей диуретик [2]. Отсутствие в составе антигипертензивной терапии эффективного диуретика часто приводит к так называемой первичной устойчивости к лечению [24].
Однако в связи с этим следует отметить, что в ходе вторичного анализа исследования ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), который был доложен M. Weber на научной сессии Американского общества специалистов по лечению АГ в мае 2012 г. [25], именно с применением ГХТЗ (в сочетании с ингибитором АПФ) связывали так называемый парадокс ожирения, который заключался в увеличении риска развития осложнений ССЗ на фоне приема ГХТЗ (в сочетании с ингибитором АПФ) в подгруппе больных с нормальной массой тела. Такого увеличения риска не отмечалось у данных больных на фоне сочетанного приема ингибитора АПФ и амлодипина. Прямое сравнение частоты развития неблагоприятных клинических исходов у больных, применявших ГХТЗ, свидетельствовало о том, что по сравнению с больными с ожирением у больных с нормальной массой тела отмечалось увеличение на 69% риска развития неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель частоты развития смертельных и несмертельных осложнений ССЗ [25].
Следует отметить, что в Британских клинических рекомендациях по лечению АГ 2011 г. [1] у больных с АГ рекомендуется применять только два тиазидных диуретика – ХЛТ и индапамид, учитывая полученное в ходе выполнения крупных современных РКИ подтверждение влияния их применения на частоту развития неблагоприятных клинических исходов у больных с АГ пожилого возраста. В связи с этим следует напомнить, что в России ХТЛ имеется только в составе препарата с постоянными дозами атенолола и ХТЛ, однако очевидно, что такое сочетание антигипертензивных средств в настоящее время не может считаться оптимальным.
Применение петлевых диуретиков
при лечении АГ у больных
со сниженной функцией почек
Считается, что применение тиазидных диуретиков становится неэффективным при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 30–40 мл/мин. на 1,73 м2 поверхности тела [26]. Результаты небольших исследований свидетельствовали о том, что в целом прием тиазидных диуретиков приводит к антигипертензивному эффекту у больных с хроническими заболеваниями почек [27,28]. Но при тяжелом нарушении функции почек тиазидные диуретики не используют в клинической практике по двум причинам: во–первых, сниженная скорость клубочковой фильтрации обусловливает ограничение поступления натрия в дистальные канальцы, а во–вторых, реабсорбция натрия в дистальных канальцах лишь умеренно выражена по сравнению с реабсорбцией в восходящем отделе петли Генле [29]. В связи с этим при нарушении функции почек у больных с АГ имеются основания для перевода на прием более мощных диуретиков, которые действуют в области петли Генле, в частности торасемида. Единственным тиазидным диуретиком, применение которого в такой ситуации считается допустимым, является метолазон, поскольку он сохраняет свою эффективность у больных с почечной недостаточностью и другими заболеваниями, при которых развивается устойчивость к применению диуретиков [30]. Однако эффективность его применения ограничивается медленной и непостоянной абсорбцией, что делает метолазон неприемлемым при длительном лечении больных с АГ.
Роль петлевых диуретиков в терапии больных с устойчивой к лечению АГ
АГ считают устойчивой к лечению в тех случаях, когда уровень АД остается выше желаемого, несмотря на сочетанное применение 3 антигипертензивных препаратов, относящихся к разным классам. Причем считается, что для соответствия АГ критериям устойчивой к лечению необходимо, чтобы один из антигипертензивных препаратов относился к классу диуретиков, а доза всех принимаемых препаратов была оптимальной.
Относительно недавно выполненное крупное обсервационное исследование, включавшее данные о 68 045 больных с леченой АГ, показало, что по данным 24–часового мониторирования АД устойчивая к лечению артериальная гипертония (УЛАГ) среди таких больных выявляется примерно в 8% случаев [31].
Данные, полученные при обследовании больных, которых направляли в специализированные центры по лечению АГ, свидетельствуют о том, что устойчивость к терапии отчасти обусловлена отсутствием или недостаточным использованием диуретиков [24]. Результаты обследования больных, направленных в клинику Мейо, где оценивали минутный объем сердца, сосудистое сопротивление и внутрисосудистый объем, указывали на то, что достаточно часто в основе развития устойчивости к терапии лежит увеличение внутрисосудистого объема [32]. При этом снижение АД до желаемого уровня достигалось в основном за счет увеличения доз диуретиков. Результаты ретроспективной оценки данных о больных, направленных в университетский центр по лечению АГ г. Раш (США), позволяют предположить, что отсутствие достаточного снижения АД чаще всего было обусловлено использованием неоптимального режима антигипертензивной терапии, которая обычно становилась более эффективной после добавления диуретика, увеличения его дозы или изменения типа применяемого диуретика с учетом функции почек [33], т.е. применения петлевого диуретика вместо тиазидного. В ходе выполнения специального исследования были получены данные о том, что увеличение диуреза с помощью фуросемида приводило к существенному снижению АД у 12 больных пожилого возраста с АГ, которая была устойчивой к терапии, включавшей несколько антигипертензивных препаратов [34], несмотря на очевидные недостатки использования фуросемида при лечении АГ, обусловленные, в первую очередь, в отличие от торасемида, его коротким периодом полувыведения.
Результаты упомянутых исследований свидетельствовали о том, что у больных с УЛАГ часто имеется неприемлемое увеличение внутрисосудистого объема; это отчасти обусловливает устойчивость к лечению, так что применение диуретиков становится важным подходом к усилению гипотензивного эффекта. У большинства больных наиболее эффективным считается использование тиазидных диуретиков. В ходе выполнения сравнительного исследования с использованием слепого метода по данным суточного мониторирования АД прием ХТЛ по 25 мг/сут. приводил к более выраженному снижению АД по сравнению с приемом ГХТЗ по 50 мг/сут., причем наиболее выраженное различие по уровню АД достигалось в ночное время [35]. Учитывая имеющиеся данные об улучшении клинических исходов при использовании ХТЛ, а также его более высокой эффективности по сравнению с ГХТЗ, у больных с УЛАГ предпочтительнее использование ХТЛ [5,36–38]. Однако по сравнению с ГХТЗ ХТЛ включен лишь в небольшое число комбинированных препаратов с постоянными дозами.
У больных с хроническими заболеваниями почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин., а по некоторым данным – менее 40 мл/мин.) для эффективного уменьшения внутрисосудистого объема и снижения уровня АД, как указывалось ранее, может потребоваться применение петлевых диуретиков. Фуросемид – относительно короткодействующий диуретик, поэтому при лечении АГ обычно требуется его применение не реже 2 раз/сут. В качестве альтернативного подхода целесообразно использовать длительно действующие петлевые диуретики, в частности торасемид.
Доказательные основы
применения торасемида при АГ
В российской медицинской печати достаточно подробно отражены результаты исследований по оценке эффективности применения небольшой дозы торасемида (5 мг 1 раз/сут.) при лечении АГ [39]. Антигипертензивная эффективность применения низких доз торасемида оценивалась в нескольких рандомизированных плацебо–контролируемых исследованиях, результаты которых свидетельствовали о статистически значимом снижении уровня как САД, так и ДАД [40]. Натрийуретический, диуретический и антигипертензивный эффекты торасемида в дозе 5 мг/сут. сравнимы с таковыми у 25 мг ГХТЗ, 25 мг ХТЛ и 2,5 мг индапамида в сутки и превосходят фуросемид, применяемый по 40 мг 2 раза/сут. Прием торасемида в значительно меньшей степени снижал уровень калия в крови по сравнению с ГХТЗ и другими тиазидными диуретиками и существенно не влиял на концентрацию глюкозы и липидов в крови [41–43]. САД и ДАД на фоне приема торасемида в низких дозах достигает 15–20 и 10–5 мм рт.ст. соответственно. Прием торасемида 1 раз/сут. утром сопровождался эффективным снижением АД в течение 24 ч при сохранении естественного суточного ритма АД [39,44].
Отсутствие гипокалиемии на фоне применения низких доз торасемида, вероятно, обусловлено его способностью подавлять связывание альдостерона рецепторами, которое было подтверждено в ходе выполнения экспериментальных исследований на животных [45]. У больных с ХСН прием торасемида в отличие от фуросемида приводил к подавлению экстракции альдостерона в сердце [46], что также косвенно свидетельствует о связывании альдостерона с соответствующими рецепторами на фоне приема торасемида. Ранее такой эффект был отмечен и для спиронолактона [47].
В настоящее время продолжают изучаться плейотропные эффекты торасемида. В отдельных исследованиях была подтверждена способность торасемида уменьшать выраженность фиброза миокарда [48].
Безопасность применения торасемида
К безопасности антигипертензивных препаратов, включая и тиазидные диуретики, предъявляются особые требования, с учетом широкого круга больных, применяющих такие препараты, а также длительности терапии. Напомним, что в ходе выполнения исследования SHEP через 1 год наблюдения частота развития гипокалиемии в группе применения хлорталидона достигала 7,2%, в то время как в группе плацебо она составляла лишь 1,0% [49]. Очевидно, что у лиц пожилого и старческого возраста гипокалиемия способствует развитию аритмий, а также сахарного диабета.
К числу преимуществ применения торасемида при лечении АГ относятся метаболическая нейтральность и менее выраженное влияние на уровень калия в крови. Экскреция калия в крови при использовании торасемида составляет около 12% от натрийуреза, что существенно меньше, чем при применении ГХТЗ [50].
Длительное применение торасемида для лечения АГ с использованием низких доз не приводило к отрицательному влиянию на метаболические показатели: в частности, терапия не сопровождалась развитием гипомагнезиемии, изменением концентрации глюкозы и липидов в крови, а также развитием гиперурикемии. Использование торасемида для лечения АГ в субдиуретических дозах оказывалось не менее эффективно, но более безопасно, чем прием ГХТЗ [51].
Таким образом, длительное применение торасемида 5 мг/сут. сопровождается достаточно выраженным антигипертензивным эффектом и не имеет отрицательного влияния на метаболические показатели. Отсутствие на отечественном фармацевтическом рынке стандартного тиазидного диуретика хлорталидона, эффективность приема которого в небольших дозах доказана в ходе выполнения крупных и хорошо организованных РКИ, делает прием торасемида приемлемой альтернативной ГХТЗ, клиническая эффективность которого при использовании по 12,5–25,0 мг/сут. не доказана, в лечении широкого круга больных с АГ.
Перспективы использования
торасемида при лечении АГ
Современные возможности использования торасемида для лечения АГ связывают с применением новой формы препарата пролонгированного действия, которое обеспечивает постепенное высвобождение действующего вещества (Бритомар®). Начальная дозировка препарата составляет 5 мг, по 1 таб. 1 раз/сут. При недостижении целевых значений АД в течение 4–6 нед. рекомендуется увеличение дозировки до 10 мг: по 1 таб. 1 раз/сут. Использование такой формы препарата позволяет снизить колебания концентрации торасемида в крови [52], которые отмечались при использовании торасемида с немедленным высвобождением действующего вещества (НВДВ).
Новая лекарственная форма сохраняет все свойства торасемида с НВДВ, но обеспечивает улучшение качества жизни больных за счет еще большего снижения частоты императивных позывов к мочеиспусканию и влияния на повседневную активность. Замедление всасывания сопровождается увеличением периода до достижения максимальной концентрации препарата в крови в отсутствие изменения биодоступности. Благодаря этому увеличивается продолжительность периода до начала действия препарата, что уменьшает частоту императивных позывов к мочеиспусканию, а также обусловливает более длительное действие препарата и уменьшение вариабельности концентрации препарата в крови при длительном применении [52]. В ходе выполнения исследования у здоровых добровольцев в течение первых нескольких часов после приема торасемида с замедленным высвобождением действующего вещества (ЗВДВ), по сравнению с приемом торасемида–НВДВ, отмечалось уменьшение частоты императивных позывов к мочеиспусканию при сохранении сходного суточного диуреза [52].
Эффективность применения лекарственных форм торасемида с замедленным и немедленным высвобождением действующего вещества сравнивали в ходе двойного слепого РКИ [53]. В это исследование были включены 442 больных со слабовыраженной или умеренной АГ, а также больные, у которых ранее отмечалась плохая переносимость предшествующей антигипертензивной терапии или такая терапия была недостаточно эффективной. Больные распределялись в группу приема торасемида–ЗВДВ (n=219) и группу приема торасемида–НВДВ (n=223) в течение 12 нед. В обеих группах больные принимали исследуемый препарат по 5 мг 1 раз/сут. В случае недостаточного гипотензивного эффекта через 4 или 8 нед. после начала терапии торасемида доза могла увеличиваться до 10 мг 1 раз/сут. Группы больных статистически значимо не различались по влиянию исследуемого препарата на выраженность снижения ДАД. В то же время прием торасемида–ЗВДВ в целом был более эффективен, чем прием торасемида–НВДВ, для достижения целевого уровня АД менее 140/90 мм рт.ст. в течение 12 нед. терапии: такой уровень АД в конце исследования был отмечен у 64 и 51% больных соответственно (p=0,013).
В ходе выполнения этого исследования у части больных (n=100) проводили суточное амбулаторное мониторирование АД, результаты которого свидетельствовали о более выраженном снижении САД в дневное время при использовании торасемида–ЗВДВ по сравнению с приемом торасемида–НВДВ до 128,4±9,9 и 133,5±10,4 мм рт.ст. соответственно (p<0,05).
Переносимость торасемида в обеих группах была хорошей, но в группе торасемида–ЗВДВ отмечалась тенденция к уменьшению частоты императивных позывов к мочеиспусканию [53]. В ходе выполнения исследования не отмечено патологического изменения уровня глюкозы, липидов или электролитов в крови.
Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что прием торасемида–ЗВДВ по сравнению с приемом торасемида–НВДВ сопровождается более высокой частотой достижения целевого уровня АД, более выраженным снижением САД в дневное время и менее высокой частотой императивных позывов к мочеиспусканию. На фоне приема торасемида–ЗВДВ в течение 12 нед. не отмечалось статистически значимых изменений уровней глюкозы, липидов или калия в крови. Такие характеристики торасемида–ЗВДВ позволяют предположить возможность его более широкого применения при лечении больных с АГ.
Заключение
Диуретики остаются одним из основных классов антигипертензивных средств. Наибольшие доказательства влияния препаратов этого класса на прогноз имеются у ХЛТ и индапамида. Однако в реальной клинической практике широко используют и другие тиазидные диуретики, в частности ГХТЗ, клиническая эффективность которого при использовании в дозах 12,5–25,0 мг/сут. не доказана в современных РКИ. Более того, длительный прием ГХТЗ может приводить к нарушениям углеводного и липидного обмена, а также к развитию гипокалиемии. В такой ситуации более широкое использование субдиуретических доз торасемида, особенно торасемида–ЗВДВ, может считаться вполне обоснованным альтернативным подходом к применению диуретиков у широкого круга больных с АГ. Учитывая контекст современной доказательной кардиологии, вряд ли можно ожидать планирования новых крупных РКИ диуретиков. В такой ситуации при выборе диуретика в качестве антигипертензивного препарата следует учитывать результаты РКИ, в которых изучались не клинические исходы, а косвенные («суррогатные») показатели.

Литература
1. The clinical management of primary hypertension in adults. Clinical Guideline 127. Methods, evidence and recommendations. August 2011. National Clinical Guideline Centre, 2011.
2. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report // JAMA. 2003. Vol. 289. Р. 2560–2572.
3. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J Hypertens. 2007. Vol. 25. Р. 1105–1187.
4. 2012 CHEP Recommendations forManagement of Hypertension. Available at: www.hypertension.ca.
5. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // JAMA. 1991. Vol. 265. Р. 3255–3264.
6. Carter B.L., Ernst M.E., Cohen J.D. Hydrochlorothiazide versus chlorthalidone: evidence supporting their interchangeability // Hypertension. 2004. Vol. 43. Р. 4–9.
7. McLeod P.J., Ogilvie R.I., Ruedy J. Effects of large and small doses of hydrochlorothiazide in hypertensive patients // Clin Pharmacol Ther. 1970. Vol. 11. Р. 733–739.
8. Freis E.D., Reda D.J., Materson B.J. Volume (weight) loss and blood pressure response following thiazide diuretics // Hypertension. 1988. Vol. 12. Р. 244–250.
9. Kohvakka A., Salo H., Gordin A., Eisalo A. Antihypertensive and biochemical effects of different doses of hydrochlorothiazide alone or in combination with triamterene // Acta Med Scand. 1986. Vol. 219. Р. 381–386.
10. Degnbol B., Dorph S., Marner T. The effect of different diuretics on elevated blood pressure and serum potassium // Acta Med Scand. 1973. Vol. 193. Р. 407–410.
11. Beermann B., Groschinsky–grind M. Antihypertensive effect of various doses of hydrochlorothiazide and its relation to the plasma level of the drug // Eur J Clin Pharmacol. 1978. Vol. 13. Р. 195–201.
12. Cushman W.C., Khatri I., Materson B.J. et al. Treatment of hypertension in the elderly, III: response of isolated systolic hypertension to various doses of hydrochlorothiazide: results of a Department of Veterans Affairs cooperative study. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents // Arch Intern Med. 1991. Vol. 151. Р. 1954–1960.
13. Skoularigis J., Strugo V., Chopamba A. et al. Low dose hydrochlorothiazide (12.5 to 25 mg daily) as monotherapy in black patients with mild to moderate hypertension: assessment by ambulatory blood pressure monitoring // Am J Hypertens. 1995. Vol. 8 (pt 1). Р. 1046–1050.
14. McKenney J.M., Goodman R.P., Wright J.T. Jr. et al. The effect of low–dose hydrochlorothiazide on blood pressure, serum potassium, and lipoproteins // Pharmacotherapy. 1986. Vol. 6. Р. 179–184.
15. Jounela A.J., Lilja M., Lumme J. et al. Relation between low dose of hydrochlorothiazide, antihypertensive effect and adverse effects // Blood Press. 1994. Vol. 3. Р. 231–235.
16. Levy D., Garrison R.J., Savage D.D. et al. Left ventricular mass and incidence of coronary heart disease in an elderly cohort // Ann Intern Med. 1989. Vol. 110. Р. 101–107.
17. Levy D., Garrison R.J., Savage D.D. et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham heart study // N Engl J Med. 1990. Vol. 322. Р. 1561–1566.
18. Verdecchia P., Schillaci G., Borgioni C. et al. Prognostic significance of serial changes in left ventricular mass in essential hypertension // Circulation. 1998. Vol. 97. Р. 48–54.
19. Devereux R.B., Wachtell K., Gerdts E. et al. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension // JAMA. 2004. Vol. 292. Р. 2350–2356.
20. Long–Ernst M.E., Neaton J.D., Grimm R.H. Jr. et al. Long–term effects of chlorthalidone versus hydrochlorothiazide on electrocardiographic left ventricular hypertrophy in the multiple risk factor intervention trial // Hypertension. 2011. Vol. 58. Р. 1001–1007.
21. SDI/Verispan, VONA, Full year 2008. Drug topics. Available at: www.drugtopics.com. Accessed December 14, 2010.
22. Messerli F.H., Makani H., Benjo A. et al. Antihypertensive Efficacy of Hydrochlorothiazide as Evaluated by Ambulatory Blood Pressure Monitoring A Meta–Analysis of Randomized Trials // J Am Coll Cardiol. 2011. Vol. 57. Р. 590–600.
23. Materson B.J., Reda D.J., Cushman W.C. et al. Single–drug therapy for hypertension in men: a comparison of six antihypertensive agents with placebo // N Engl J Med. 1993. Vol. 328. Р. 914–921.
24. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al. Resistant Hypertension: Diagnosis, Evaluation, and Treatment. A Scientific Statement From the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research // Hypertension. 2008. Vol. 51. Р. 1403–1419.
25. O'Riordan M. Obesity paradox observed with hydrochlorothiazide, not amlodipine: ACCOMPLISH. Available at: theheart.org. May 22, 2012.
26. Ernst M.E., Moser M. Use of Diuretics in Patients with Hypertension // N Engl J Med. 2009. Vol. 361. Р. 2153–2164.
27. Knauf H., Mutschler E. Diuretic effectiveness of hydrochlorothiazide and furosemide alone and in combination in chronic renal failure // J Cardiovasc Pharmacol. 1995. Vol. 26. Р. 394–400.
28. Dussol B., Moussi–Frances J., Morange S. et al. A randomized trial of furosemide vs hydrochlorothiazide in patients with chronic renal failure and hypertension // Nephrol Dial Transplant. 2005. Vol. 20. Р. 349–353.
29. Sica D.A., Moser M. Diuretic therapy in cardiovascular disease. In Black H.R., Elliott W.J. eds. Hypertension: a companion to Braunwald’s heart disease. Philadelphia: W.B. Saunders, 2007.
30. Paton R.R., Kane R.E. Long–term diuretic therapy with metolazone of renal failure and the nephrotic syndrome // J Clin Pharmacol. 1977. Vol. 17. Р. 243–251.
31. de la Sierra A., Segura J., Banegas J.R. et al. Clinical Features of 8295 Patients With Resistant Hypertension Classified on the Basis of Ambulatory Blood Pressure Monitoring // Hypertension. 2011. Vol. 57. Р. 898–902.
32. Taler S.J., Textor S.C., Augustine J.E. Resistant hypertension: comparing hemody–namic management to specialist care // Hypertension. 2002. Vol. 39. Р. 982–988.
33. Garg J.P., Elliott W.J., Folker A., et al. Resistant hypertension revisited: a comparison of 2 university–based cohorts // Am J Hypertens. 2005. Vol. 18. Р. 619–626.
34. Vlase H.L., Panagopoulos G., Michelis M.F. Effectiveness of furosemide in uncon–trolled hypertension in the elderly: role of renin profiling // Am J Hypertens. 2003. Vol. 16. Р. 187–193.
35. Ernst M.E., Carter B.L., Goerdt C.J., et al. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure // Hypertension. 2006. Vol. 47. Р. 352–358.
36. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. 2002. Vol. 288. Р. 2981–2997.
37. Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Circulation. 1990. Vol. 82. Р. 1616–1628.
38. Sica D.A. Chlorthalidone: has it always been the best thiazide–type diuretic? // Hypertension. 2006; Vol. 47:321–322.
39. Преображенский Д. В., Сидоренко Б. A., Тарыкина Е.В. и др. Торасемид – петлевой диуретик нового поколения: особенности клинической фармакологии и терапевтическое применение // Кардиология. 2006. № 10. С. 75–86.
40. Achhammer I., Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide // Drugs. 1991. Vol. 41. Suppl. 3. Р. 80–91.
41. Puschett J.B., Jordan L.L. Mode of action of torasemide in man. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Eds. F.M. Eichelbaum et al. Stuttgart – New York, 1990. Vol. 8. (1). Р. 3–13.
42. Reyes A.J., Chiesa P.D., Santucci M.R. et al. Hydrochlorothiazide versus a non–diuretic dose of torasemide as once–daily antihypertensive monopharmacotherapy in elderly patients. A randomized and double–blind study. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Eds. F.M. Eichelbaum et al. Stuttgart – New York, 1990. Vol. 8 (1). Р.183–209.
43. Barr W.H., Smith H., Karnes H.T. et al. Comparison of bioavailability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of torasemide in young and elderly healthy volunteers. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Eds. F.M. Eichelbaum et al. Stuttgart – New York, 1990. Vol. 8 (1). Р. 15–28.
44. Finnerty F.A. Jr, Maxwell M.H., Lunn J., Moser M. Long–term effects of furosemide and hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension: a two–year comparison of efficacy and safety // Angiology. 1977. Vol. 28. Р. 125–133.
45. Uchida T, Yamanaga K, Nishikawa M, et al. Anti–aldosteronergic effect of torasemide // Eur J Pharmacol. 1991. Vol. 26. Р. 145–150.
46. Tsutamoto T., Sakai H., Wada A. et al. Torasemide inhibits transcardiac extraction of aldosterone in patients with congestive heart failure // J Am Coll Cardiol. 2004. Vol. 44. Р. 2252–2253.
47. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al. Spironolactone inhibits the transcardiac extraction of aldosterone in patients with congestive heart failure // J Am Coll Cardiol. 2000. Vol. 36. Р. 838–844.
48. Lopez B., Gonzalez A., Beaumont J. et al. Identification of a potential cardiac antifibrotic mechanism of torasemide in patients with chronic heart failure // J Am Coll Cardiol. 2007. Vol. 50. Р. 859–867.
49. Franse L.V., Pahor M., Di Bari M. et al. Hypokalemia associated with diuretic use and cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program // Hypertension. 2000. Vol. 35. Р. 1025–1030.
50. Luft F.C. Torasemide in the treatment of arterial hypertension // J Cardiovasc Pharmacol. 1993. Vol. 22. Suppl. 3. Р. 32–39.
51. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension // Cardiovasc Drugs Ther. 1993. Vol. 7. Suppl. 1. Р. 63–68.
52. Gropper S., Albet C., Guglietta A., et al. Single–dose, randomized, cross–over, bioavailability pilot clinical trial of torasemide immediate release compared to a new prolonged release formulation of torasemide [abstract] // Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006. Vol. 99 (Suppl. 1). Р. 48.
53. Roca–Cusachs A., Aracil–Vilar J., Calvo–Gomez C. et al. in Hypertension Clinical Trial Investigators Group. Clinical effects of torasemide prolonged release in mild–to–moderate hypertension: A randomized noninferiority trial versus torasemide immediate release // Cardiovasc Ther. 2008. Vol. 26. Р. 91–100.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak