Моксонидин в современном лечении кардиоваскулярных заболеваний

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №18 от 17.08.2010 стр. 1098
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Алексанян Л.А., Полосьянц О.Б. Моксонидин в современном лечении кардиоваскулярных заболеваний // РМЖ. 2010. №18. С. 1098

Сто лет прошло с того момента, когда химик George Barger и нейробиолог сэр Henry Hallett Dale предложили термин «симпатомиметик» для определения веществ, имитирующих эффекты возбуждения симпатической нервной системы (СНС). Это столетие ушло на понимание роли СНС в регуляции нормального функционирования сердечно–сосудистой системы, взаимосвязи ее с ренин–ангиотензиновой–альдестероновой системой (РААС), патогенезе артериальной гипертензии, развитии атеросклероза, аритмий, сердечной недостаточности и др. Изучение, в свою очередь, привело к созданию множества лекарственных препаратов, имеющих своей точкой приложения различные уровни СНС.

В настоящее время установлено: симпатическая нервная система играет ведущую роль в регуляции артериального давления (АД) и сердечной деятельности. Это осуществляется через поддержание сосудистого тонуса, частоты и силы сокращения сердца, функционирования РААС, почек. Центры, расположенные в стволе головного мозга, осуществляют кратковременный и долгосрочный контроль функционирования сердца, кровеносных сосудов и многих других органов. При этом преобладают рефлекторные механизмы регуляции, позволяющие поддерживать динамическое постоянство организма.
Патогенез таких главных сердечно–сосудистых заболеваний, как артериальная гипертензия (АГ), сердечная недостаточность (СН), ишемическая болезнь сердца (ИБС), возникновение и прогрессирование атеросклероза, связаны с симпатической гиперактивностью – состоянием нарушенного гомеостаза. Выра­жен­ная гиперактивность, наблюдаемая, например, почти у 30% пациентов с АГ, быстро приводит к гипертрофии миокарда левого желудочка, аритмиям, прогрессирующему поражению почек, инсулинрезистентности тканей, приводящей, в свою очередь, к дальнейшей стимуляции инсулином СНС. Замкнутый порочный круг быстро приводит к фатальному исходу.
Данный, понятный и логичный, патогенез АГ, установленный достаточно давно, привел к тому, что среди первых гипотензивных препаратов преобладали средства, блокирующие повышенную симпатическую активность (симпатолитики). Не секрет, что классические препараты раувольфии долгое время использовались для лечения АГ именно из–за этого простого и объяснимого действия их на повышенное АД. Делающийся упор на гипотензивные препараты центрального симпатического действия привел к разработке множества ле­карств с таким механизмом. В настоящее время углубленное изучение патогенеза АГ и другой кардиоваскулярной патологии отдало приоритеты совсем другим лекарствам с другими точками приложения, таким как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, b–адреноблокаторы и др. Тем не менее сейчас для некоторых центральных симпатолитиков, обладающих уникальными свойствами на факторы риска и метаболизм, наступила новая эра их применения.
Установлено, что два вида рецепторов ответственны за регуляцию тонуса СНС в продолговатом мозге – a2–адренергические рецепторы и имидазолиновые рецепторы. Их стимуляция приводит к снижению АД и урежению ЧСС.
Существующие центральные препараты, блокирующие на «высоком» уровне повышенную симпатическую активность, можно разделить на три поколения.
Первое поколение представлено полученным из раувольфии алкалоидом резерпином и метилдофой. За счет дополнительного седативного эффекта резерпинсодержащие препараты долгое время считались средством выбора у пациентов тревожных, с высоким эмоциональным фоном. Любимый россиянами адельфан – комбинация резерпина и триамтерена – до сих пор не исчез с аптечных полок, несмотря на появление целого спектра безопасных и эффективных гипотензивных препаратов. Для другого препарата – метилдофы – осталось только одно показание: гипертония беременных, так как он не проникает через плацентарный барьер. Второе поколение включило в себя центральные агонисты a2–адренорецепторов клонидин, гуанфацин, последний из которых интересен только исторически. Для них характерны значительно выраженные побочные эффекты, регистрируемые почти у половины пациентов: седатация, сухость во рту, резкая гипотензия, кроме того, гипотензивный эффект непредсказуем и нестабилен, характерен синдром отмены. Криминальная слава клонидина перевела его в разряд редко используемых средств, что, в общем справедливо. В международной практике клонидин применяется по очень ограниченному кругу показаний – при гипертоническом кризе, связанном с отменой симпатомиметиков, как адъювант в анальгетической терапии при онкологических заболеваниях, для диагностики феохромацитомы.
Таким образом, первые два поколения, преимущественно влияющие на центральные a2–адренорецепторы, применяются достаточно редко и по специфическим показаниям. Их эффективность на конечные точки не доказана в клинических исследованиях, а спектр нежелательных явлений столь велик, что все это вывело их из клинической практики.
Третье поколение симпатолитиков центрального действия представлено моксонидином и рилменидином. Это два современных и интересных препарата, в отличие от первых поколений они высокоселективны в отношении имидазолиновых рецепторов, что вызывает подавление симпатической активности и последующее снижение периферического сопротивления в артериолах практически без изменения объема сердечного выброса и легочной гемодинамики.
Имидазолиновые рецепторы локализуются в ЦНС – в ядрах ретикулярной формации, ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга и периферически – в поджелудочной железе, в почках на мембранах митохондрий канальцевого эпителия, латеральном сетчатом ядре и в хромаффинной ткани надпочечников, жировой ткани, также обнаружены на мембранах тромбоцитов.
На данный момент установлено три подкласса имидазолиновых рецепторов: I1, I2, и не–I1I2–рецепторы. Именно I1–рецепторы преимущественно участвуют в регуляции сердечно–сосудистой системы и именно с их стимуляцией связывают многие положительные качества данных препаратов, такие как сопутствующие факторы риска – инсулинрезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, гипертрофия левого желудочка.
Моксонидин (Моксогамма®) является в настоящее время самым часто используемым из гипотензивных препаратов центрального механизма действия. Это обусловлено не только его выраженным эффектом на АД, но дополнительными метаболическими свойствами. Несмотря на то, что он не входит в первую линию гипотензивных препаратов, имеется определенная категория пациентов, для которых моксонидин является препаратом выбора.
Моксонидин (Моксогамма®) обладает высокой биодоступностью – около 90%, пиковая концентрация достигается в крови примерно через 1 ч приема. Несмотря на короткий период полувыведения (2,6 ч), гипотензивный эффект моксонидина длится сутки за счет прочной связи с I1–рецепторами. В пищевые взаимодействия практически не вступает. Связь с белками плазмы слабая (5–7%). Не метаболизируется в печени, почти 90% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде. При почечной недостаточности может увеличиваться концентрация препарата в крови. Коррекция дозы необходима у пациентов с почечной недостаточностью, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин препарат не рекомендуется использовать. Существенного изменения фармакокинетики у тучных пациентов, пожилых не отмечено.
Моксонидин не вызывает привыкания, при длительном приеме почти не отмечено ускользание эффекта, а резкое прекращение приема не сопровождается развитием синдрома отмены и рикошетной гипертензии.
Среди побочных эффектов необходимо отметить, также как и для других центральных препаратов, седатацию и сухость во рту, однако значительно реже встречающиеся и менее выраженные. Ортостатические реакции при приеме моксонидина не отмечены.
Начальная доза моксонидина составляет 0,2 мг однократно утром, которую можно через 2 нед. увеличить максимально до 0,6 мг/сут. в два приема. Чем выше исходные цифры артериального давления, тем больше антигипертензивный эффект. Препарат хорошо комбинируется с другими гипотензивными средствами (гидрохлоротиазидом, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция и др.) с суммацией эффекта на АД, что позволяет достичь снижения АД при устойчивой гипертензии или снизить дозы препаратов в целях безопасности лечения.
Клинические и экспериментальные данные показали: за счет торможения СНС под воздействием моксонидина происходит снижение уровня адреналина и активности ренина в плазме крови и как следствие снижение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), а при длительном лечении уменьшается резистивность и коронарных артерий с повышением коронарного резерва, увеличение толерантности к физической нагрузке. ОПСС снижается как в покое, так и при нагрузке, а минутный и ударный объемы сердца не изменяются. Моксонидин обычно не меняет ЧСС, однако способен подавлять эпизоды тахикардии. Важное свойство моксонидина заключается в его способности предотвращать развитие и уменьшать существующую гипертрофию миокарда.
Воздействие моксонидина на периферические имидазолиновые рецепторы также благоприятно для пациентов с АГ. Дополнительный гипотензивный эффект может быть обеспечен за счет стимуляции имидазолиновых рецепторов в почках и снижения реабсорбции натрия и воды, в надпочечниках – высвобождения катехоламинов из хромафинных клеток. В эксперименте показано, что применение моксонидина уменьшает солевой аппетит и вызывает изменения питьевого поведения у обезвоженных крыс, что также может вносить вклад в системное гипотензивное действие.
Важной особенностью моксонидина, отличающей его от других гипотензивных препаратов, являются его метаболические эффекты. Воздействие на I1–рецепторы в клетках Лангерганса поджелудочной железы приводит к увеличению секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой и усиление синтеза гликогена. При этом одновременно уменьшается инсулинрезистентность тканей. Кроме того, имидазолиновые I1–рецепторы расположены на мембранах адипоцитов, стимуляция которых приводит к усилению липолиза.
Безопасность и эффективность моксонидина хорошо изучена в клинической практике и эксперименте. Поиск в PubMed индексирует более 500 статей, где он упоминается, причем эти работы освещают более 100 клинических исследований и множество экспериментальных. Накоплен опыт применения моксонидина более чем у 500 тыс. пациентов разных стран и по различным показаниям, среди которых: «чистая» артериальная гипертензия, АГ с метаболическим синдромом, у пациенток с АГ и климактерическим синдромом, при гиперлипидемии, сердечной недостаточности и др. В клинике и эксперименте изучалось его влияние на функцию почек при норме и патологии, состояние тромбоцитов, пролиферацию эндотелия, возникновение и течение сахарного диабета, микроциркуляцию и т.д. Моксонидин наряду с другими симпатолитиками является излюбленным объектом для изучения в экспериментальных моделях артериальной гипертензии, атеросклероза, ожирения.
Необходимо отметить, что множество исследований проведено в нашей стране, в частности, применение моксонидина при метаболическом синдроме, у пациентов со множеством факторов риска, при комбинированной терапии.
Среди предпочтительных сфер применения, обос­нованных в клинических исследованиях, необходимо отметить в первую очередь АГ, в том числе в составе комбинированной терапии, при метаболическом синдроме, у пациентов с сердечной недостаточностью и ИБС. Рассмотрим данные показания и исследования подробнее.
Артериальная гипертензия. Моксонидин в качестве гипотензивного средства изучался как в сравнении с плацебо, так и с другими препаратами, в частности с диуретиками, b–адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция и др., в виде комбинированной терапии.
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании [Frei M. et al., 1998] производилось сравнение моксонидина (0,4 мг/сут.), гидрохлоротиазида (25 мг/сут.) в виде монотерапии и комбинации между собой и плацебо в течение 8 нед. При применении в качестве монотерапии и моксонидин, и гидрохлоротиазид были одинаково эффективны в плане снижения АД, при этом число ответивших на лечение в группе моксонидина и гидрохлоротиазида было сходным (70,0 и 70,3% соответственно) и при комбинации достигнувшим 87,8% – достаточно хороший результат.
Сходные результаты по эффективности получены в 4–недельном рандомизированном двойном слепом исследовании [Lotti G., 1993] моксонидина в дозе 0,2–0,4 мг/сут. и каптоприла в дозе 25–50 мг/сут. Была продемонстрирована идентичная антигипертензивная активность исследуемых препаратов и хорошая переносимость лечения.
Интересно другое исследование моксонидина и ингибитора АПФ эналаприла [Prichard B.N., et al., 2002] применяемых в довольно больших дозах – 0,6 и 20 мг соответственно по сравнению с плацебо. Было показано, что оба препарата хорошо переносились и эффективно снижали АД по данным суточного АД мониторирования.
Сравнение моксонидина с b–блокатором атенололом и клонидином [Reid J.L., et al., 1993] показало практическое отсутствие у него синдрома отмены, в отличие от используемых препаратов сравнения. При этом несмотря на то, что моксонидин не влиял на ЧСС в покое, он способствовал предотвращению избыточной тахикардии при нагрузке.
Применение моксонидина у пожилых пациентов с устойчивой АГ [Ann N.Y., 2006] привело не только к мягкому постепенному снижению АД, но и хорошо переносилось. Интересно то, что существенных различий в эффективности и числа побочных эффектов с более молодыми пациентами не отмечено.
Подобных исследований, различной продолжительности, эффективности моксонидина как гипотензивного средства можно привести множество. Все они демонстрируют его сопоставимую с компараторами активность на снижение АД, высокий процент эффективности («responsible»), увеличиваемый при комбинированной терапии, хорошую переносимость с малым количеством отказов от лечения и отсутствием синдрома отмены. Однако главная цель гипотензивной терапии – это не просто снижение АД, а влияние на конечные точки (сердечно–сосудистая заболеваемость и смертность), возможность предотвращать поражение органов–ми­шеней.
Несколько исследований продолжительностью 6–12 мес. показали, что моксонидин значительно снижал гипертрофию левого желудочка по данным эхокардиографического исследования, при этом отмечено возрастание конечного диастолического объема (и, следовательно, улучшалась диастолическая функция), фракция выброса практически не менялась. Степень изменений зависела от выраженности гипотензивного эффекта, продолжительности курса лечения.
Нефропротективный эффект демонстрируют несколько исследований. В первом из них у пациентов с сахарным диабетом 1–го типа было показано, что моксонидин вызывает достоверное снижение микроальбуминурии. Во втором [Krespi P. et al., 1998] применение моксонидина в течение полугода у пациентов с АГ и нефропатией приводило к снижению уровня микроальбуминурии, концентраций свободного тромбомодулина и ингибитора активатора плазминогена в крови.
В этом году опубликовано интересное экспериментальное исследование моксонидина, одного и в сочетании с симвастатином, у крыс, подвергшихся воздействию никотина, как имитации курения [Nasr M.A. et al., 2010]. Было установлено, что сочетанное применение привело к нивелированию никотин–индуцированного поражения почек, уменьшению оксидативного стресса.
Как уже упоминалось важный аспект применения моксонидина – это сочетание артериальной гипертензии и метаболического синдрома.
С каждым годом растет количество пациентов, у которых повышение АД сочетается с ожирением, гиперлипидемиями, нарушением толерантности к углеводам или сахарным диабетом. В связи с эти возрастают требования к используемому лечению, которое как минимум должно быть метаболически нейтральным, а в идеале оказывать эффект на сопутствующие факторы риска.
Множество экспериментальных работ показали, что лечение моксонидином вызвало улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину [Ernsberger P. et al., 1999]. Haenni A., 1999, в клинике также продемонстрировали повышение чувствительности тканей к инсулину у пациентов с нарушенной толерантностью к углеводам.
В другое клиническое исследование [Lithell H., 1998] были включены пациенты с мягкой АГ и ожирением. После «отмывочного» периода пациенты были рандомизированы для получения плацебо или моксонидина (0,2 мг 2 раза/сут.). Среди методов исследования использовалось определение чувствительности к инсулину, суточное АД–мониторирование, глюкозотолерантный тест. Лечение хорошо переносилось, отказов от приема препарата не отмечено. Помимо достоверного гипотензивного эффекта моксонидин повышал индекс инсулиновой чувствительности в среднем на 11%. В груп­пе плацебо эти показатели оставались неизменными.
Имеющиеся экспериментальные данные свидетельствуют, что через воздействие на имидазолиновые I1–рецепторы в печени моксонидин тормозит синтез и секрецию триглицеридов печенью – более чем на 75% от исходного [Velliquette R.A. et al., 2006]. Хотя столь выраженное воздействие на липидный обмен в клинических исследованиях пока не подтверждено, потенциально моксонидин может быть полезен пациентам с ожирением и гиперлипидемией.
Таким образом, благоприятное влияние моксонидина на компоненты нарушенного метаболизма у пациентов с АГ может, объединив различные эффекты, предоставить дополнительную выгоду при лечении.
Действие моксонидина на ОПСС, повышенный симпатический тонус предполагают его положительное действие при сердечной недостаточности. Существу­ют несколько небольших исследований у пациентов с СН, где моксонидин назначался в дополнение к стандартной терапии. При этом моксонидин урежал ЧСС, снижал АД и ОПСС и уменьшал клинические проявления СН. Однако в специально запланированном многоцентровом международном исследовании MOXCON, включавшем около 2000 пациентов с СН, моксонидин не только не улучшал общий прогноз, но ассоциировался с возрастанием риска внезапной смерти и прогрессированием сердечной недостаточности, что послужило основанием для досрочного прекращения исследования. Неудача данного исследования может быть связана с особенностью дизайна (использованием высокой дозы, особой пролонгированной формой, подбором пациентов). Там не менее дальнейшие исследования, возможно, смогут дать объективную оценку действия моксонидина при СН.
Итак, моксонидин, находящийся в клинической практике более 20 лет, представленный на российском рынке в том числе препаратом Моксогамма®, обладает целым спектром качеств, позволяющих использовать его по разнообразным показаниям. К нему не утрачивается интерес как в эксперименте, так и в клинике, что свидетельствует о дальнейших перспективах его применения.

Литература
1. Ann N Y Use of moxonidine in elderly patients with resistant hypertension. J Clin Pharm Ther. 2005 Oct;30(5):433–7.
2. Frei M, Kuster L, Gardosch von Krosigk PP, Koch HF, Kuppers H. Moxonidine and hydrochlorothiazide in combination: a synergistic antihypertensive effect. J Cardiovasc Pharmacol. 1994;24 Suppl 1:S25–8.
3. Haenni A, Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin–resistant hypertensives. J Hypertens Suppl. 1999 Aug;17(3):S29–35.
4. Hausberg M, Tokmak F, Pavenstadt H, Kramer BK, Rump LC. J Hypertens. 2010 Jul 14. Effects of moxonidine on sympathetic nerve activity in patients with end–stage renal disease.
5. Krespi PG, Makris TK, Hatzizacharias AN, Triposkiadis P, Tsoukala C, Kyriaki D, Votteas V, Kyriakidis M. Moxonidine effect on microalbuminuria, thrombomodulin, and plasminogen activator inhibitor–1 levels in patients with essential hypertension. Cardiovasc Drugs Ther. 1998 Oct;12(5):463–7.
6. Lithell HO. Insulin resistance and diabetes in the context of treatment of hypertension. Blood Press. 1998;Suppl 3:28–31.
7. Lotti G, Gianrossi R. Moxonidine vs. captopril in minor to intermediate hypertension. Double–blind study of effectiveness and tolerance Fortschr Med. 1993 Sep 30;111(27):429–32.
8. Masajtis–Zagajewska A., Majer J. Nowicki M. Effect of moxonidine and amlodipine on serum YKL–40, plasma lipids and insulin sensitivity in insulin–resistant hypertensive patients—a randomized, crossover trial Hypertension Research 33, 348–353 (April 2010) | doi:10.1038/hr.2010.6
9. Nasr MA, El–Gowilly SM, El–Mas MM. Comparable renovascular protective effects of moxonidine and simvastatin in rats exposed to cigarette smoke. Vascul Pharmacol. 2010 Jul–Aug;53(1–2):53–60. Epub 2010 Mar 27.
10. Prichard BN, Jager BA, Luszick JH, Kuster LJ, Verboom CN, Hughes PR, Sauermann W, Kuppers HE. Placebo–controlled comparison of the efficacy and tolerability of once–daily moxonidine and enalapril in mild to moderate essential hypertension. Blood Press. 2002;11(3):166–72.
11. Reid JL, Panfilov V, MacPhee G, Elliott HL. Clinical pharmacology of drugs acting on imidazoline and adrenergic receptors. Studies with clonidine, moxonidine, rilmenidine, and atenolol. Ann N Y Acad Sci. 1995 Jul 12;763:673–8
12. Velliquette RA, Kossover R, Previs SF, Ernsberger P. Lipid–lowering actions of imidazoline antihypertensive agents in metabolic syndrome X. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2006 Jan;372(4):300–12. Epub 2006 Jan 17.
13. Минушкина Л. О., Затейщиков Д. А., Сидоренко Б. А. Агонисты имидазолиновых рецепторов: применение в клинической практике. Ежемесячный медико–фармацевтический журнал Фарматека, 2002, №7/8, с.42–47
14. Цырлин В.А., Кузьменко Н.В., Плисс М.Г. Имидазолиновые рецепторы центральной нервной системы и регуляция кровообращения.//Consilium Medicum.– 2002.– №4.– Том 8.
15. Чазова И.Е. Агонисты имидазолиновых рецепторов – препараты первого ряда в лечении артериальной гипертензии Том 08/N 4/2002
16. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Жукова В.А. Метаболический синдром у женщин в постменопаузе: сравнительная оценка влияния моксонидина и метопролола на уровень артериального давления и инсулинорезистентность

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak