НОВЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В МЕДИКАМЕНТОЗНОМ ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ПАРОКСИЗМАЛЬНЫХ ТАХИКАРДИЙ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №18 от 18.09.1997 стр. 1
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Аверков О.В., Ваулин Н.А. НОВЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В МЕДИКАМЕНТОЗНОМ ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ПАРОКСИЗМАЛЬНЫХ ТАХИКАРДИЙ // РМЖ. 1997. №18. С. 1

Применение "чистых" антиаритмиков (препаратов I класса) все больше ограничивается из-за их серьезного проаритмического действия, а для лечения и предотвращения аритмий широко применяются b-блокаторы (II класс) и антиаритмические препараты, увеличивающие продолжительность потенциала действия (III класс). Среди наиболее изученных и перспективных - соталол, препарат с удобными фармакокинетикой и фармакодинамикой, невысокой частотой внесердечных побочных действий, сочетающий основные антиаритмические свойства амиодарона и b-блокатора. Среди ограничивающих применение соталола факторов - реальная угроза проаритмического действия. До настоящего времени остается неясным, имеет ли соталол какое-либо преимущество перед плацебо, амиодароном, обычными b-блокаторами и дефибриллятором-кардиовертором при оценке их влияния на смертность у больных с угрожающими жизни желудочковыми аритмиями. Предоплагается, что соталол, достаточно широко применяемый в мире, после дополнительной оценки его безопасности в контролируемых исследованиях, будет не менее широко применяться в России.

 Применение "чистых" антиаритмиков (препаратов I класса) все больше ограничивается из-за их серьезного проаритмического действия, а для лечения и предотвращения аритмий широко применяются b-блокаторы (II класс) и антиаритмические препараты, увеличивающие продолжительность потенциала действия (III класс). Среди наиболее изученных и перспективных - соталол, препарат с удобными фармакокинетикой и фармакодинамикой, невысокой частотой внесердечных побочных действий, сочетающий основные антиаритмические свойства амиодарона и b-блокатора. Среди ограничивающих применение соталола факторов - реальная угроза проаритмического действия. До настоящего времени остается неясным, имеет ли соталол какое-либо преимущество перед плацебо, амиодароном, обычными b-блокаторами и дефибриллятором-кардиовертором при оценке их влияния на смертность у больных с угрожающими жизни желудочковыми аритмиями. Предоплагается, что соталол, достаточно широко применяемый в мире, после дополнительной оценки его безопасности в контролируемых исследованиях, будет не менее широко применяться в России.

There are much greater limitations on the application of "pure" antiarrhythmics (class I drugs) due to their serious proarrhythmic effects, that is why b-blockers (class II) and antiarrhythmics which prolong the potential of action (class III) are widely used to treat and prevent arrhythmias. Among the most studied and promising agents there is sotalol, a drug that has adequate pharmakokinetics and pharmacodynamics, low incidence rates of extracardiac adverse reactions and combines the major antiarrhythmic properties of amiodarone and a b-blocker. The factors limiting the use of sotalol is a real risk of its proarrythmic action. Whether sotalol has any advantage over placebo, amiodarone, conventional b-blockers and a cardioverter in terms of their effects on mortality of patients with life-threatening ventricular arrhythmias remains unclear so far. It is suggested that sotalol that is rather widely used worldwide will be also extensively employed in Russia after further evaluation of its safety in controlled studies.

О. В. Аверков, канд. мед. наук, кардиолог,
г. Москва

Н. А. Ваулин, кардиолог, г. Москва
O. V. Averkov, Candidate of Medical Sciences, cardiologist, Moscow

N. A. Vaulin, cardiologist, Moscow

Аритмии сердца остаются одним из основных механизмов смерти у больных с заболеваниями сердца. В последние годы при лечении аритмий все чаще применяются антиаритмические препараты, увеличивающие продолжительность потенциала действия (изменения электрического заряда на мембране клетки в ответ на раздражение) вместо замедляющих проводимость. Это обусловлено прежде всего тем, что появились данные, указывающие на тенденцию роста смертности при применении блокаторов натриевых каналов, особенно у больных со структурным поражением сердца. В 90-х годах результаты крупных рандомизированных и контролируемых исследований с антиаритмическими средствами, применяемыми для предотвращения фибрилляции желудочков (ФЖ) и желудочковой тахикардии (ЖТ), изменили представления о целесообразности применения целой группы препаратов, заставив рассматривать каждое антиаритмическое средство не только с позиций его эффективности, но и с учетом его безопасности. Все больше фактов указывают на серьезную угрозу проаритмического действия так называемых чистых антиаритмиков, большинство из которых является представителями I класса, по классификации Vaughan Williams [1], наиболее часто используемой практикующими кардиологами и учеными. Досрочно прекращено одно из крупнейших исследований CAST, имевшее целью первичную профилактику фатальных аритмий после инфаркта миокарда. Сравнение трех блокаторов натриевых каналов (энкаинида, флекаинида и морицизина) с плацебо при их длительном применении у больных с относительно невысоким риском аритмической смерти показало статистически значимое увеличение смертности при применении антиаритмиков. Увеличение смертности произошло за счет проаритмического действия препаратов, возникающего, как предполагают, в условиях ишемии. Не вызывает сомнений увеличение выживаемости у больных с инфарктом миокарда при применении b-блокаторов (II класс антиаритмических средств, по классификации Vaughan Williams). Доказательства того, что заметный вклад в снижение смертности вносит уменьшение вероятности остановки сердца (в период госпитализации) и внезапной смерти (при длительном наблюдении) [2, 3], послужили поводом к поиску или явному предпочтению ранее обнаруженных антиадренергических свойств у антиаритмиков различных групп. Примером тому является пропафенон, антиаритмический препарат I класса, наличие у которого способности блокировать b-адренорецепторы до недавнего времени не позволяло связать с ним отрицательные результаты применения представителей этого класса. Привлекательным для клинициста выглядит III класс антиаритмических препаратов, основным представителем которого является амиодарон. В то время как рушились надежды, связанные с антиаритмиками I класса, закончилось небольшое польское исследование с применением амиодарона у больных, перенесших инфаркт миокарда (n = 613) и, вероятно, с высоким риском осложнений, так как все они не подходили для лечения b-блокаторами. Выявлено статистически значимое снижение числа сердечных смертей по сравнению с группой плацебо [4]. Исследование по вторичной профилактике аритмий у больных (n = 228), перенесших ФЖ вне стационара, с помощью различных антиаритмиков (CASCADE) показало явное преимущество амиодарона перед другими антиаритмиками (все I класса: хинидин, прокаинамид, флекаинид) при оценке влияния на число сердечных смертей и устойчивых желудочковых аритмий [5]. В этом исследовании в очередной раз были продемонстрированы слабые стороны амиодарона: число больных, прекративших его прием, было бЧльшим (29%), чем среди больных, получавших препараты I класса (17%), а среди причин прекращения были свойственные только амиодарону (из антиаритмических средств) легочная токсичность и нарушения функции щитовидной железы. Два крупнейших контролируемых плацебо исследования (n > 2500) с применением амиодарона после инфаркта миокарда завершились в 1996 г., результаты их опубликованы в 1997 г.: число аритмических смертей было достоверно ниже в группах больных, получавших амиодарон, но убедительного изменения общей смертности продемонстрировать не удалось [6,7]. Итак, применение чистых антиаритмиков (препаратов I класса) все больше ограничивается из-за их проаритмического действия. Широкое использование высокоэффективного амиодарона затруднено особенностями его фармакокинетики (длительный период насыщения и выведения препарата) и реальной угрозой достаточно многочисленных, в основном внесердечных, осложнений, среди которых потенциально фатальные поражения легких и печени, гипо- и гипертиреоз, неврологические расстройства, нарушения зрения и кожные реакции. В подобной ситуации желателен препарат, сочетающий в себе основные "чисто аритмические" свойства амиодарона и b-блокатора, но лишенный основных недостатков амиодарона (внесердечных побочных проявлений и сложной фармакокинетики). Достаточно близким к желаемому является соталол (СОТ). Препарат с почти 40-летней историей зарегистрирован в России только в 1996 г. и является для большинства практикующих врачей новым лекарственным средством. В США исследования антиаритмических свойств СОТ и его производных проводятся с 1982 г., и к настоящему времени в них приняли участие более 5000 пациентов. На основании результатов части этих исследований в начале 90-х годов Food and Drug Administration (FDA) в США одобрила применение СОТ при угрожающих жизни желудочковых аритмиях.

Характеристика СОТ с позиций клинической фармакологии

   СОТ - водорастворимое амфотерное соединение, являющееся смесью двух изомеров (D- и L-). При приеме внутрь оба изомера СОТ быстро и полностью абсорбируются. Пик концентрации в крови достигается через 2 - 4 ч после приема внутрь, равновесная концентрация достигается после приема 5 - 6-й дозы. Содержание СОТ в плазме прямо зависит от дозы при пероральном приеме от 80 до 640 мг. СОТ не связывается с белками крови. Он обладает гидрофильными свойствами и соответственно плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. По некоторым данным, его концентрация в ликворе составляет 5 - 28% от концентрации в плазме.
   Биодоступность препарата от 89 до 102% [8,9]. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности равен в среднем 15 ч (7 - 18 ч). У пожилых людей этот показатель немного удлинен; однако время наступления пиковой концентрации с возрастом не меняется. СОТ выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде в основном за счет клубочковой фильтрации и лишь малая часть - за счет канальцевой секреции. Препарат практически не подвергается метаболизму в печени (менее 1%). Соответственно при заболеваниях печени фармакокинетика СОТ практически не меняется, а при почечной недостаточности период полувыведения обратно пропорционален уменьшению скорости клубочковой фильтрации и может достигать 48 ч, что требует снижения дозы. В связи с полной абсорбцией и отсутствием эффекта "первого прохождения" содержание препарата в крови больных не имеет такого большого разброса, как при применении других препаратов из группы b-блокаторов (например, пропранолола) [10].
   Существуют указания на наличие системы активного почечного транспорта при экскреции СОТ [11]. Прием алкоголя не влияет на клиренс препарата. Прием пищи уменьшает биодоступность препарата на 18 - 20%, но не требует специального изменения дозы [12]. Антациды практически не влияют на абсорбцию СОТ [13].
   Гетерогенность СОТ послужила поводом к выяснению роли двух его составляющих (D- и L-изомеров). Оказалось, что L-изомер проявляет преимущественно свойства
b-адреноблокатора, в то время как D-изомер определяет свойства препарата как представителя III класса, т.е. увеличивает длительность потенциала действия. D-изомер не обладает свойствами b-блокатора и является "чистым" антиаритмическим препаратом III класса, не уступающим по антиаритмической эффективности амиодарону и СОТ. При этом у изомера отсутствуют серьезные внесердечные побочные проявления амиодарона и связанные с b-блокирующим действием эффекты рацемического СОТ.
   Как b-блокатор СОТ не является кардиоселективным и не обладает внутренней симпатомиметической активностью. Препарат не блокирует a-адренорецепторы и натриевые каналы (т.е. не имеет мембраностабилизирующей активности). У человека b-блокирующий эффект начинает проявляться уже после однократного приема 25 мг [14], равен половине максимального при дозе 80 мг/сут, максимален при применении в дозе более 320 мг/сут. Клинически значимый b-блокирующий эффект начинается при дозе от 160 мг/сут.
   Сравнительная характеристика свойств СОТ как
b-блокатора представлена в табл. 1 (адаптировано с Antonaccio MJ [15]).
   Стандартным режимом применения СОТ внутрь являются 80 - 160 мг каждые 12 ч с возможной коррекцией дозы через 2 - 3 сут лечения (время достижения равновесной концентрации) в зависимости от изменений ЭКГ (наличие аритмий и увеличение продолжительности интервала Q - T). Считается, что дозы, превышающие 320 мг в сутки, могут применяться в случаях, когда ожидаемый эффект явно превышает риск проаритмии.

Электрофизиологическое действие

   СОТ увеличивает продолжительность потенциала действия во всех типах сердечной мышцы с одновременным удлинением эффективного и абсолютного рефрактерных периодов. В терапевтических дозах он практически не влияет на фазу быстрой деполяризации потенциала действия (т.е. не обладает свойствами I класса антиаритмиков) [16]. Крайне важно, что оба изомера обладают способностью удлинять реполяризацию, в то время как всей b-блокирующей активностью обладает только L-изомер. Препарат увеличивает время реполяризации предсердий и желудочков за счет замедления тока калия, тем самым увеличивая фазу плато у потенциала действия. Увеличение продолжительности потенциала действия в большей степени выражено при небольшой частоте (обратная связь). Потенциал покоя, амплитуда потенциала действия и Vmax заметно не изменяются. СОТ удлиняет предсердный и желудочковый период рефрактерности, увеличивает A - H и Q - T интервалы и длительность синусового цикла. В отличие от некоторых других антиаритмиков, например хинидина, при приеме которого интервал Q - T на ЭКГ может значительно удлиняться даже при низкой концентрации хинидина в сыворотке, степень удлинения интервала Q - T на фоне приема СОТ прямо зависит от его концентрации. D-изомер СОТ может блокировать один из основных механизмов аритмии (по типу re-entry) двумя различными способами. С одной стороны, устранение reentry происходит за счет удлинения эффективного рефрактерного периода потенциала действия, в том случае, если интервал сцепления достаточно короток; а с другой стороны, в некоторых случаях может вызываться фиксированная блокада дополнительного проводящего пути и предотвращение reentry независимо от исходного интервала сцепления [18].
   Среди других возможных механизмов антиаритмического (в основном антифибрилляторного) действия СОТ нельзя не упомянуть положительное влияние на показатели вариабельности ритма сердца и, соответственно, на тонус вегетативной нервной системы [19]. Это влияние было более заметным у больных со сниженной фракцией выброса (< 40%) [20]. Способность СОТ улучшать показатели вариабельности сердечного ритма не является уникальной и свойственна всему классу
b-блокаторов.

Влияние на гемодинамику

   СОТ обладает отрицательным инотропным действием исключительно за счет b-блокирующих свойств. При этом он способен увеличивать силу сердечных сокращений, пролонгируя период реполяризации, максимально при небольшой частоте сердечных сокращений. У пациентов с нарушенной сердечной функцией СОТ может вызвать снижение сердечного индекса, увеличение давления наполнения левого желудочка и, как следствие, появление явной сердечной недостаточности.

Побочные действия

   Безопасность СОТ оценивали на основании лечения 3257 пациентов. Учитывали данные как открытых, так и двойных слепых исследований, которые проводились в основном с целью регистрации препарата в США. В описываемой совокупности больных 80% из них имели структурное поражение сердца и 42% - угрожающие жизни желудочковую аритмию и фибрилляцию желудочков. Наиболее грозное проаритмическое действие СОТ наблюдалось у 4,3% больных, 2,4% составила тахикардия типа "пируэт", а 0,8% - устойчивая желудочковая тахикардия[21]. Наибольшей была встречаемость проаритмий в группе больных, получавших СОТ в связи с устойчивой ЖТ (6,5%). У таких больных в основном преобладала тахикардия типа "пируэт" (4,1%); у них же чаще встречались сердечная недостаточность и низкая фракция выброса. Общая смертность в группе СОТ в указанных исследованиях составила 4,3% (139 человек), а в подгруппе с угрожающими аритмиями - 4,8%. Только у 27 пациентов (0,8%) летальный исход по оценке исследователей мог быть потенциально связан с приемом препарата. Не было выявлено связи между смертностью и дозой. Данные части исследований, контролируемых плацебо, указывают на отсутствие заметной разницы по общей смертности в обеих группах. Сердечная недостаточность наблюдалась в 3,3% случаев и, как правило, у больных, уже имевших в анамнезе недостаточность кровообращения, кардиомиопатию или другое структурное заболевание сердца. Частота возникновения сердечной недостаточности не была связана с дозой и продолжительностью приема препарата. У таких больных в среднем не отмечали снижения фракции выброса и половина из них продолжала принимать СОТ [21].
   Общая встречаемость тахикардии типа "пируэт", по данным разных исследований, варьирует от 1% при суточной дозе 160 - 240 мг/сут до 5 - 7% у пациентов, получающих 480 - 640 мг/сут [22]. Как и в случае с антиаритмиками Iа класса, вероятность torsade de pointes увеличивается при гипокалиемии и при комбинированном применении СОТ с диуретиками, применяемыми, как правило, для лечения артериальной гипертензии. К другим факторам риска развития тахикардии типа "пируэт" относятся женский пол, почечная недостаточность, гипомагниемия, сниженная функция левого желудочка. Основным маркером повышенного риска проаритмии, доступным в клинической практике, является увеличение продолжительности интервала Q - T. Среди современных методик определения проаритмического риска еще до увеличения продолжительности Q - T у больных, получающих СОТ, предлагаются следующие: отсутствие укорочения интервала Q - T на ЭКГ во время физической нагрузки [25], определение дисперсии интервала Q - T [26]. Не исключено, что последний показатель может служить не только предиктором проаритмии, но и предсказывать эффективность СОТ, как это показано при применении амиодарона [27]. Выявление лиц, предрасположенных к развитию тахикардии типа "пируэт", упрощается частым возникновением ее в первые дни лечения СОТ, что указывает на необходимость подбора терапии в условиях стационара с тщательным контролем за ритмом сердца, желательно с помощью мониторирования ЭКГ по Холтеру.
   Большая часть побочных проявлений на уровне сердечно-сосудистой системы, не считая проаритмии, связана с наличием
b-блокирующей активности: артериальная гипотензия, атриовентрикулярная блокада, выраженная брадикардия, усугубление или появление сердечной недостаточности. Описаны случаи бронхоспазма. Другими внесердечными побочными проявлениями являются утомляемость, импотенция, депрессия, головные боли, диарея и повышение уровня триглицеридов. В общей сложности 11 - 21% пациентов испытывают побочные проявления, а у 6 - 18% они обуславливают отмену препарата.

Основные клинические исследования
Опасные желудочковые аритмии

   Оценка истинной эффективности и безопасности любого антиаритмика у больных с уже произошедшими и устраненными ЖТ и ФЖ крайне затруднена. Внезапная смерть у таких больных не позволяет разграничить ее причины: почти всегда остаются сомнения, явилась ли смерть больного следствием недостаточной эффективности лекарства или же она вызвана применением антиаритмического средства. Учитывая угрозу для жизни этих аритмий, считается невозможным слепое сравнение антиаритмика с плацебо в длительном исследовании. Эффективность препарата, продемонстрированная на уровне искусственно вызванной аритмии в условиях электрофизиологического исследования, не всегда имеет отношение к ситуациям, в которых аритмия возникает в обычной жизни (среди основных факторов: ишемия, электролитные расстройства, активация симпатической нервной системы).
   Исследованием, результаты которого позволили многим кардиологам рассматривать СОТ как препарат, претендующий на звание "средства первого выбора" при лечении больных с устойчивой ЖТ и ФЖ, является исследование ESVEM, основные результаты которого опубликованы в 1993 г. [28].
   Крупнейшим по числу больных ЖТ и ФЖ, подвергнутых лечению СОТ, является исследование R.F. Kehoe и соавт., в котором представлены результаты оценки эффективности и безопасности СОТ у 481 больного с рефрактерными к медикаментозному лечению желудочковыми тахиаритмиями. Оценка проводилась в многоцентровом, но открытом (без плацебо контроля) исследовании. Доза препарата увеличивалась на 160 мг/сут каждые 72 ч (от 160 до 960 мг/сут), а эффективность оценивалась по результатам программируемой электрической стимуляции (ПЭС) или суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру. Среди 269 больных при ПЭС предупреждение развития тахикардии отмечено у 94 (34,9%), при применении холтеровского мониторирования СОТ оказался эффективным у 43 (39,4%) из 109 больных, подвергнутых этому способу антиаритмической оценки. В период острой фазы лечение СОТ было прекращено у 42 (8,9%) больных, в основном из-за проаритмии - у 23 (4,9%): 12 случаев веретенообразной тахикардии и 11 случаев учащения ЖТ. Только 286 больных были подвергнуты длительному лечению СОТ. Процент больных, проживших 12, 18 и 27 мес без аритмии, составил соответственно 76, 72 и 66%. Среди 70 (24,5%) больных с возобновившейся аритмией было 17 случаев внезапной смерти и 41 случай ЖТ. Длительное лечение СОТ прекращено у 21 (всего 7,3%) больного, и только у 8 из них из-за проаритмии: 3 случая тахикардии torsades de pointes и 5 случаев учащения ЖТ. По мнению авторов, важными результатами исследования являются не только высокая эффективность СОТ, но и развитие большинства случаев проаритмии в период оценки эффективности препарата, т.е. в контролируемых условиях [29].
   В том же 1993 г. D. M. Roden [30] предпринял попытку анализа небольших исследований с СОТ (число больных от 16 до 65) при угрожающих жизни желудочковых аритмиях у пациентов с предшествующей неэффективностью нескольких антиаритмических средств. В этих открытых исследованиях СОТ предотвращал индукцию желудочковой аритмии у 20 - 72% больных.
   В исследовании ESVEM (электрофизиологическое исследование в сравнении с мониторированием ЭКГ)
, имевшем основной целью сравнение предсказующей ценности электрофизиологического исследования и суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру при подборе антиаритмической терапии, сравнивались относительная эффективность и безопасность 7 антиаритмических препаратов. Имипрамин, мексилетин, пирменол, прокаинамид, пропафенон, хинидин и СОТ применялись для предупреждения повторных приступов у больных с частыми пароксизмами желудочковой тахикардии [28]. Пациентам (n = 486) исходно проводилось тестирование на переносимость всех 7 препаратов в случайном порядке, а затем, по результатам тестирования, назначался первый оказавший эффект антиаритмик (n = 296). Контроль за эффективностью осуществлялся одним из двух случайно выбранных методов: электрофизиологическим исследованием либо мониторированием ЭКГ по Холтеру в сочетании с нагрузочным тестом. В итоге, исследование продемонстрировало, что наибольшей эффективностью по предотвращению аритмической смерти и рецидивов желудочковых аритмий среди 7 изучаемых антиаритмиков обладает СОТ. Уже на этапе тестирования СОТ в максимальном числе случаев (35%) был признан эффективным. При наблюдении в течение 4 лет частота рецидивов аритмий, аритмическая, сердечная и общая смертность в группе СОТ были достоверно ниже, чем в объединенной группе больных, получавших 6 других препаратов. С течением времени разница продолжала увеличиваться. Встречаемость побочных явлений, которые требовали отмены препарата, была также достоверно ниже в группе СОТ, хотя при долгосрочном наблюдении все три имевших место эпизода тахикардии типа "пируэт" развились у больных, принимавших СОТ. Из 10 эпизодов подобной тахикардии в период подбора антиаритмика 7 также произошли в группе СОТ [28]. Предлагается несколько объяснений полученных данных. Во-первых, СОТ, в отличие от 5 из 6 других препаратов, обладает свойствами b-блокатора. На основании предшествующих исследований известна способность b-блокаторов снижать смертность после инфаркта миокарда. Интересно, что применение препарата I класса пропафенона, который, по некоторым данным, также способен блокировать b-адренорецепторы, сопровождалось наибольшей частотой развития желудочковых аритмий в период подбора дозы, а сердечно-сосудистые побочные проявления чаще, чем у других препаратов, служили поводом для прекращения лечения в период длительной терапии. Возможно, что клинически значимый b-блокирующий эффект пропафенона начинается с доз и концентраций, превышающих применяемые с антиаритмической целью. Среди других объяснений большей эффективности СОТ, помимо b-блокирующих свойств, тот факт, что в группу СОТ могли не включаться тяжелые больные с сердечной недостаточностью (в этой группе отмечена более высокая фракция выброса), с противопоказаниями к приему b-блокаторов. Важно, что в исследовании не было сравнения с препаратами с доказанной эффективностью, такими как амиодарон или другие b-блокаторы. Наконец, нельзя серьезно говорить о положительном влиянии СОТ на смертность на основании данного исследования, поскольку не было контроля плацебо. Как утверждают сами исследователи, "возможно, что СОТ не оказывал влияния на смертность и даже увеличивал ее, но в меньшей степени, чем другие препараты" [28]. Какой из антиаритмических механизмов СОТ, блокада b-адренорецепторов или эффект III класса, внес больший вклад в его преимущество в данном исследовании остается не ясным. Отчасти ответ на этот вопрос дали сами исследователи, опубликовав в апреле 1997 г. результаты длительного наблюдения (6 лет с оценкой возобновления аритмии и смертности) за больными, включенными в исследование в зависимости от сопутствующего применения a- и b-адреноблокаторов у больных, получавших антиаритмики I класса [32]. Оказалось, что в отношении возобновления аритмии СОТ обладал статистически значимым преимуществом над другими антиаритмиками, когда они применялись в сочетании (n = 28, p = 0,008) и отдельно (n = 184, p = 0,001) от адреноблокаторов. Интересно, что смертность достоверно отличалась только в случае сравнения СОТ и антиаритмиков без сопутствующего применения a- и b-блокаторов (p = 0,034) и была практически одинаковой в группе СОТ и в подгруппе больных, получавших антиаритмик и адреноблокатор (p = 0,835). Другими словами, получены косвенные доказательства того, что блокада b-рецепторов положительно сказывается не столько на антиаритмическом действии препарата, сколько на его способности продлевать жизнь больным с угрожающими жизни желудочковыми аритмиями. Последнее, с позиций здравого смысла, представляется более важным.

  Классификация антиаритмических средств по Vaughan Williams

 

I

II III IV
Класс а в с Блокада Блокада Блокада
Фармакологический эффект

Блокада Nа-каналов

b-адрено рецепторов К-каналов Са-каналов
Некоторые представители Хинидин Прокаинамид Дизопирамид Лидокаин Мексилетин Токаинид Этмозин Фенитоин Флекаинид Энкаинид Пропафенон Атенолол Пропанолол Метопролол Амиодарон
Соталол Бретилия тозилат
Верапамил Дилтиазем
Электрофизиологический эффект:влияние на
Интервал АН ­Ї 0 ­ (­) ­ ­
Интервал HV ­ 0 ­ ­ 0 ­ 0
Комплекс QRS ­ 0 ­Ї 0 0 0
Интервал QT ­ 0 ­ 0 ­ ­ 0
Проведение по добавочным путям ­ ­ или 0 ­ 0 ­ 0
ЭПР предсердий ­ 0 ­ или 0 0 ­ 0
АН - интервал от возбуждения предсердий до возбуждения пучка Гиса; HV - интервал от возбуждения пучка Гиса до возбуждения желудочков; ЭПР - эффективный период рефрактерности; МА - мерцательная аритмия; ­- увеличение длительности; Ї - уменьшение длительности; 0 - нет эффекта; ­ ­ - значительное увеличение длительности.

 

  Уже после появления результатов исследования ESVEM в 1993 г. продолжали появляться сообщения о достаточно высокой эффективности СОТ у пациентов с угрожающими жизни желудочковыми аритмиями. Так, G. D. Young и соавт. в очередной раз оценили эффективность СОТ (320 - 640 мг/сут) у 28 больных с ЖТ и ФЖ с исходно индуцируемой аритмией. При повторной провокации аритмии через 72 ч после начала лечения она не была вызвана у 15 (более 50%) из 28 больных. У всех 15 за 10 ± 6 мес последующего лечения СОТ спонтанного повторения аритмий не произошло. Примечательно, что препарат имел большую эффективность в случае ФЖ (из 9 случаев 8 - 89%), чем в случае ЖТ (из 19 7 - 37%; p < 0,01). У больных с ИБС, но без перенесенного ранее инфаркта миокарда, индукция аритмии предотвращена СОТ у 7 (88%) из 8, тогда как среди перенесших инфаркт миокарда только у 8 (40%; p < 0,05) из 20 [33].

Таблица 1. Сравнительная характеристика b-блокаторов

Препарат Относительная активность(пропранолол-1) Местная анестезирующая активность Внутренняя симпатомиметическая активность Кардиоселективность
Соталол 0,3 0 0 -
Атенолол 1 0 0 +
Метопролол 0,5 - 2 +/- 0 +
Пропранолол 1 ++ 0 -
Лабеталол 0,3 + +/- -
Ацебутолол 0,3 + + +
П р и м е ч а н и е. 0 - нет эффекта, +/- - неявный эффект, + - слабый эффект, ++ - умеренный эффект.

   V. Kuhlkamp и соавт. в 1995 г. представили результаты лечения СОТ 50 больных (43 мужчины, 33 с ИБС, 15 с дилатационной кардиомиопатией, средняя фракция выброса 33 ± 10%) c устойчивой индуцируемой ЖТ. До оценки эффективности СОТ у всех больных оказались неэффективными антиаритмики I класса (предварительно оценивалось от 1 до 4 антиаритмиков). У 24 (48%) больных СОТ в дозе 320 ± 47 мг/сут предотвращал индукцию ЖТ. При длительном наблюдении (27 ± 12 мес) у 5 (21%) из 24 больных повторились желудочковые аритмии, которые не были фатальными, 1 больной умер внезапно и еще 1 от прогрессирующей сердечной недостаточности [25].
Таблица 2. Эффективность различных антиаритмиков в отношении сохранения синусового ритма при мерцательной аритмии

Препарат Эффективность по удержанию синусового ритма, %(среднее, интервал) Количество исследований

Без препаратов

31 (15 - 56)

10

Соталол

42 (37 - 49)

3

Дизопирамид

49 (44 - 54)

3

Пропафенон

39 (30 - 46)

3

Флекаинид

62 (49 - 81)

3

Хинидин

41 (11 - 54)

11

Амиодарон

53 (36 - 83)

4

 

   Одним из последних опубликованных в 1996 г. сообщений является работа американских исследователей по оценке отдаленных результатов лечения СОТ, подобранного с помощью электрофизиологического исследования при угрожающих жизни желудочковых аритмиях [34]. Исследование, как и многие в 90-х годах, выполнено у больных с рефрактерной к лекарственному лечению аритмией. Из 133 больных 66 были выписаны домой с рекомендацией принимать СОТ, причем только у 52 из них тахикардию на фоне СОТ индуцировать не удалось. У оставшихся 14 лечение СОТ не предотвращало развитие тахикардии во время провокации, но развившаяся тахикардия сопровождалась стабильной гемодинамикой. Из этих 14 больных за период наблюдения около 41 мес нефатальная тахикардия развилась у 3, 2 умерли внезапной смертью. В среднем около 3 лет (36 ± 30 мес) наблюдались 52 больных с неиндуцируемой тахикардией, отмечены 2 эпизода тахикардии (оба в первый год лечения), 4 внезапных смерти (3 в 1-й месяц лечения, 1 через 8 лет). Суммарная эффективность СОТ составила 76% через 1 год, 72% через 2 года, 64% через 4 года и 52% через 5лет. Встречаемость побочных явлений была достаточно высокой - 46%, но только в 7 (11%) случаях они стали причиной отмены СОТ.
   До 1995 г. отсутствовали исследования по слепому сравнению СОТ с антиаритмиками I класса у больных с ЖТ/ФЖ. Результаты небольшого, но многоцентрового исследования по двойному слепому сравнению прокаинамида и СОТ у 110 больных с ЖТ/ФЖ, вызываемой при программируемой электрической стимуляции, представлены B. N. Singh и соавт [35]. СОТ предотвращал развитие аритмии при повторной провокации у 30% больных, тогда как прокаинамид только у 20%. Различие это не было статистически значимым. В дополнительной (альтернативной) группе из 41 больного, не вошедших в исследование из-за ранее выявленной неэффективности или непереносимости прокаинамида, СОТ оказался эффективным в 32% случаев. Смущает небольшое число больных - 19 (из 110 включенных в исследование), закончивших 1 год наблюдения (13 - СОТ, 6 - прокаинамид). Результаты наблюдения за этими больными и 30 из нерандомизированных групп выявили тенденцию в пользу лучшей выживаемости больных, получавших СОТ, но она не была статистически значимой.
   Только одно очень небольшое исследование посвящено рандомизированному сравнению СОТ с другим
b-блокатором (метопрололом) у 34 больных с устойчивой желудочковой тахикардией [36]. У 53% из этих больных во время программируемой электрической стимуляции (ПЭС) или суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру. Среди 269 больных при ПЭС предупреждение развития тахикардии отмечено у 94 (34,9%), при применении холтеровского мониторирования СОТ оказался эффективным у 43 (39,4%) из 109 больных, подвергнутых этому способу антиаритмической оценки. В период острой фазы лечение СОТ было прекращено у 42 (8,9%) больных, в основном из-за проаритмии - у 23 (4,9%): 12 случаев веретенообразной тахикардии и 11 случаев учащения ЖТ. Только 286 больных были подвергнуты длительному лечению СОТ. Процент больных, проживших 12, 18 и 27 мес без аритмии, составил соответственно 76, 72 и 66%. Среди 70 (24,5%) больных с возобновившейся аритмией было 17 случаев внезапной смерти и 41 случай ЖТ. Длительное лечение СОТ прекращено у 21 (всего 7,3%) больного, и только у 8 из них из-за проаритмии: 3 случая тахикардии torsades de pointes и 5 случаев учащения ЖТ. По мнению авторов, важными результатами исследования являются не только высокая эффективность СОТ, но и развитие большинства случаев проаритмии в период оценки эффективности препарата, т.е. в контролируемых условиях [29].
   В том же 1993 г. D. M. Roden [30] предпринял попытку анализа небольших исследований с СОТ (число больных от 16 до 65) при угрожающих жизни желудочковых аритмиях у пациентов с предшествующей неэффективностью нескольких антиаритмических средств. В этих открытых исследованиях СОТ предотвращал индукцию желудочковой аритмии у 20 - 72% больных.
   В исследовании ESVEM (электрофизиологическое исследование в сравнении с мониторированием ЭКГ), имевшем основной целью сравнение предсказующей ценности электрофизиологического исследования и суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру при подборе антиаритмической терапии, сравнивались относительная эффективность и безопасность 7 антиаритмических препаратов. Имипрамин, мексилетин, пирменол, прокаинамид, пропафенон, хинидин и СОТ применялись для предупреждения повторных приступов у больных с частыми пароксизмами желудочковой тахикардии [28]. Пациентам (n = 486) исходно проводилось тестирование на переносимость всех 7 препаратов в случайном порядке, а затем, по результатам тестирования, назначался первый оказавший эффект антиаритмик (n = 296). Контроль за эффективностью осуществлялся одним из двух случайно выбранных методов: электрофизиологическим исследованием либо мониторированием ЭКГ по Холтеру в сочетании с нагрузочным тестом. В итоге, исследование продемонстрировало, что наибольшей эффективностью по предотвращению аритмической смерти и рецидивов желудочковых аритмий среди 7 изучаемых антиаритмиков обладает СОТ. Уже на этапе тестирования СОТ в максимальном числе случаев (35%) был признан эффективным. При наблюдении в течение 4 лет частота рецидивов аритмий, аритмическая, сердечная и общая смертность в группе СОТ были достоверно ниже, чем в объединенной группе больных, получавших 6 других препаратов. С течением времени разница продолжала увеличиваться. Встречаемость побочных явлений, которые требовали отмены препарата, была также достоверно ниже в группе СОТ, хотя при долгосрочном наблюдении все три имевших место эпизода тахикардии типа "пируэт" развились у больных, принимавших СОТ. Из 10 эпизодов подобной тахикардии в период подбора антиаритмика 7 также произошли в группе СОТ [28]. Предлагается несколько объяснений полученных данных. Во-первых, СОТ, в отличие от 5 из 6 других препаратов, обладает свойствами
b-блокатора. На основании предшествующих исследований известна способность b-блокаторов снижать смертность после инфаркта миокарда. Интересно, что применение препарата I класса пропафенона, который, по некоторым данным, также способен блокировать b-адренорецепторы, сопровождалось наибольшей частотой развития желудочковых аритмий в период подбора дозы, а сердечно-сосудистые побочные проявления чаще, чем у других препаратов, служили поводом для прекращения лечения в период длительной терапии. Возможно, что клинически значимый b-блокирующий эффект пропафенона начинается с доз и концентраций, превышающих применяемые с антиаритмической целью. Среди других объяснений большей эффективности СОТ, помимо b-блокирующих свойств, тот факт, что в группу СОТ могли не включаться тяжелые больные с сердечной недостаточностью (в этой группе отмечена более высокая фракция выброса), с противопоказаниями к приему b-блокаторов. Важно, что в исследовании не было сравнения с препаратами с доказанной эффективностью, такими как амиодарон или другие b-блокаторы. Наконец, нельзя серьезно говорить о положительном влиянии СОТ на смертность на основании данного исследования, поскольку не было контроля плацебо. Как утверждают сами исследователи, "возможно, что СОТ не оказывал влияния на смертность и даже увеличивал ее, но в меньшей степени, чем другие препараты" [28]. Какой из антиаритмических механизмов СОТ, блокада b-адренорецепторов или эффект III класса, внес больший вклад в его преимущество в данном исследовании остается не ясным. Отчасти ответ на этот вопрос дали сами исследователи, опубликовав в апреле 1997 г. результаты длительного наблюдения (6 лет с оценкой возобновления аритмии и смертности) за больными, включенными в исследование в зависимости от сопутствующего применения a- и b-адреноблокаторов у больных, получавших антиаритмики I класса [32]. Оказалось, что в отношении возобновления аритмии СОТ обладал статистически значимым преимуществом над другими антиаритмиками, когда они применялись в сочетании (n = 28, p = 0,008) и отдельно (n = 184, p = 0,001) от адреноблокаторов. Интересно, что смертность достоверно отличалась только в случае сравнения СОТ и антиаритмиков без сопутствующего применения a- и b-блокаторов (p = 0,034) и была практически одинаковой в группе СОТ и в подгруппе больных, получавших антиаритмик и адреноблокатор (p = 0,835). Другими словами, получены косвенные доказательства того, что блокада b-рецепторов положительно сказывается не столько на антиаритмическом действии препарата, сколько на его способности продлевать жизнь больным с угрожающими жизни желудочковыми аритмиями. Последнее, с позиций здравого смысла, представляется более важным.
   Уже после появления результатов исследования ESVEM в 1993 г. продолжали появляться сообщения о достаточно высокой эффективности СОТ у пациентов с угрожающими жизни желудочковыми аритмиями. Так, G. D. Young и соавт. в очередной раз оценили эффективность СОТ (320 - 640 мг/сут) у 28 больных с ЖТ и ФЖ с исходно индуцируемой аритмией. При повторной провокации аритмии через 72 ч после начала лечения она не была вызвана у 15 (более 50%) из 28 больных. У всех 15 за 10 ± 6 мес последующего лечения СОТ спонтанного повторения аритмий не произошло. Примечательно, что препарат имел большую эффективность в случае ФЖ (из 9 случаев 8 - 89%), чем в случае ЖТ (из 19 7 - 37%; p < 0,01). У больных с ИБС, но без перенесенного ранее инфаркта миокарда, индукция аритмии предотвращена СОТ у 7 (88%) из 8, тогда как среди перенесших инфаркт миокарда только у 8 (40%; p < 0,05) из 20 [33].
   V. Kuhlkamp и соавт. в 1995 г. представили результаты лечения СОТ
50 больных (43 мужчины, 33 с ИБС, 15 с дилатационной кардиомиопатией, средняя фракция выброса 33 ± 10%) c устойчивой индуцируемой ЖТ. До оценки эффективности СОТ у всех больных оказались неэффективными антиаритмики I класса (предварительно оценивалось от 1 до 4 антиаритмиков). У 24 (48%) больных СОТ в дозе 320 ± 47 мг/сут предотвращал индукцию ЖТ. При длительном наблюдении (27 ± 12 мес) у 5 (21%) из 24 больных повторились желудочковые аритмии, которые не были фатальными, 1 больной умер внезапно и еще 1 от прогрессирующей сердечной недостаточности [25].
   Одним из последних опубликованных в 1996 г. сообщений является работа американских исследователей по оценке отдаленных результатов лечения СОТ, подобранного с помощью электрофизиологического исследования при угрожающих жизни желудочковых аритмиях [34]. Исследование, как и многие в 90-х годах, выполнено у больных с рефрактерной к лекарственному лечению аритмией. Из 133 больных 66 были выписаны домой с рекомендацией принимать СОТ, причем только у 52 из них тахикардию на фоне СОТ индуцировать не удалось. У оставшихся 14 лечение СОТ не предотвращало развитие тахикардии во время провокации, но развившаяся тахикардия сопровождалась стабильной гемодинамикой. Из этих 14 больных за период наблюдения около 41 мес нефатальная тахикардия развилась у 3, 2 умерли внезапной смертью. В среднем около 3 лет (36 ± 30 мес) наблюдались 52 больных с неиндуцируемой тахикардией, отмечены 2 эпизода тахикардии (оба в первый год лечения), 4 внезапных смерти (3 в 1-й месяц лечения, 1 через 8 лет). Суммарная эффективность СОТ составила 76% через 1 год, 72% через 2 года, 64% через 4 года и 52% через 5лет. Встречаемость побочных явлений была достаточно высокой - 46%, но только в 7 (11%) случаях они стали причиной отмены СОТ.
   До 1995 г. отсутствовали исследования по слепому сравнению СОТ с антиаритмиками I класса у больных с ЖТ/ФЖ. Результаты небольшого, но многоцентрового исследования по двойному слепому сравнению прокаинамида и СОТ у 110 больных с ЖТ/ФЖ, вызываемой при программируемой электрической стимуляции, представлены B. N. Singh и соавт [35]. СОТ предотвращал развитие аритмии при повторной провокации у 30% больных, тогда как прокаинамид только у 20%. Различие это не было статистически значимым. В дополнительной (альтернативной) группе из 41 больного, не вошедших в исследование из-за ранее выявленной неэффективности или непереносимости прокаинамида, СОТ оказался эффективным в 32% случаев. Смущает небольшое число больных - 19 (из 110 включенных в исследование), закончивших 1 год наблюдения (13 - СОТ, 6 - прокаинамид). Результаты наблюдения за этими больными и 30 из нерандомизированных групп выявили тенденцию в пользу лучшей выживаемости больных, получавших СОТ, но она не была статистически значимой.
   Только одно очень небольшое исследование посвящено рандомизированному сравнению СОТ с другим b-блокатором (метопрололом) у 34 больных с устойчивой желудочковой тахикардией [36]. У 53% из этих больных во время программируемой электрической стимуляции сердца до рандомизации вызывалась тахикардия. Не выявлено заметных различий по частоте аритмий, внезапной смерти и общей смертности. Тем не менее, реальные цифры за 2 года наблюдения свидетельствуют в пользу метопролола: аритмия повторилась только у 1 из 16 больных. В группе СОТ (n = 18) рецидивы аритмии отмечены у 5 больных, один из которых умер, хотя это и произошло через 2 мес после рецидива на фоне лечения амиодароном.
   До сих пор речь шла о способности СОТ предотвращать желудочковые аритмии, однако имеются сообщения о крайне высокой сравнительной эффективности внутривенного введения этого препарата для устранения устойчивой ЖТ. Сравнивали лидокаин, считающийся препаратом выбора для прекращения устойчивой ЖТ, и СОТ. Сравниваемые антиаритмики применяли для купирования спонтанной устойчивой желудочковой тахикардии (n = 33) на фоне острого инфаркта миокарда (n = 2), постинфарктного кардиосклероза
   (n = 28), дилатационной кардиомиопатии (n = 1) или идиопатической кардиомиопатии (n = 2) у пациентов без признаков остановки кровообращения. Пациенты рандомизировались слепым методом либо к введению 100 мг лидокаина (n = 17), либо к введению 100 мг СОТ (n = 16) внутривенно за 5 мин. Если тахикардия не устранялась, назначали перекрестный препарат (в группе лидокаина - СОТ, в группе СОТ - лидокаин). По результатам анализа "по намерению лечить" эффект отмечен у 69%, получивших СОТ, и только у 18%, леченных лидокаином (р = 0,003). Если ЖТ сохранялась, то через 15 мин назначался сравниваемый препарат. Так среди 14 пациентов из группы лидокаина, которым не
удалось купировать ЖТ, через 15 мин после перекрестного назначения СОТ ритм восстановлен у 7 человек, и лишь у 1 пациента из группы СОТ при перекрестном назначении лидокаина удалось восстановить ритм. В обеих группах было по 1 летальному исходу, и 1 смерть после перекрестного назначения. Побочные проявления в обеих группах встречались с одинаковой частотой [37].
   Интерес представляют сравнение эффективности СОТ и имплантируемого кардиовертора - дефибриллятора (ДК) и доказательства целесообразности их совместного применения. У 100 больных ИБС с документированными ФЖ или ЖТ сравнивали выживаемость в 2 группах больных: при лечении СОТ (n = 50) и после имплантации ДК (n = 50) [38]. Группы были сопоставимы по большинству показателей за исключением того, что группу получавших СОТ составили больные, у которых до лечения при программируемой электрической стимуляции сердца индуцировалась тахикардия, а при повторной провокации СОТ развитие аритмии предотвращал. В группу ДК вошли больные, у которых аритмию вызвать не
удавалось (n = 5) или она была рефрактерна к медикаментозному лечению (n = 45). За 3 года наблюдения 83% больных из группы СОТ не имели эпизодов аритмии и случаев внезапной смерти, тогда как за этот же период времени только у 33% больных из группы ДК не потребовалось его применение (p < 0,005). Но сравнение числа внезапно умерших за этот период времени явно не в пользу СОТ (15% против 0 в группе ДК). Статистически значимой оказалась разница по общей смертности: 25% в группе СОТ и 15% в группе ДК. Авторы считают, что для подтверждения преимущества ДК перед СОТ необходимы проспективные рандомизированные исследования [38].
   Основным назначением ДК является устранение, а не предотвращение аритмий, поэтому больные с имплантированным ДК, как правило, получают медикаментозное антиаритмическое лечение. Существует предположение, что некоторые из антиаритмиков могут снизить эффективность работы ДК за счет увеличения порога дефибрилляции и изменения морфологии тахикардии. Последнее может затруднить распознавание аритмии ДК. В небольших исследованиях канадских аритмологов [39,40] показано, что при применении СОТ в сравнительно небольшой дозе (в среднем 171 мг/сут) у больных с ДК приводило к тому, что минимальная энергия разряда, требующаяся для устранения аритмии, была почти в 3 раза ниже (в среднем 5,9 J, у всех больных до 15 J), чем у больных, получавших амиодарон или b-блокатор (в среднем 16 J, p < 0,01). У части больных аритмию индуцировать не удавалось, в единичных случаях отмечено спонтанное прекращение ФЖ. Этой же группой исследователей показано, что для снижения порога дефибрилляции при применении СОТ, его b-блокирующие свойства не являются определяющими, так как сходные данные получены ими и при применении d-соталола [41]. Немецкими исследователями [42] данные о снижении порога дефибрилляции при применении СОТ у больных с ДК не подтверждены. Минимальная энергия разряда дефибриллятора оказалась практически одинаковой у больных, получавших амиодарон (n = 29), СОТ (n = 20) и не получавших антиаритмиков (n = 22): 15,3 ± 7,3 J; 14,4 ± 7,2 J и 17 ± 6,1 J cоответственно.
   Рандомизированное сравнение СОТ (средняя доза 297 мг/сут) и "чистого" b-блокатора метопролола (средняя доза 152 мг/сут) у 56 больных с имплантированным ДК оказалось не в пользу СОТ [43]. За 19 мес наблюдения повторное развитие ЖТ и ФЖ происходило заметно чаще в группе СОТ (13 ЖТ и 14 ФЖ у 31 больного), чем в группе метопролола (5 ЖТ и 7 ФЖ у 25 больных). За этот период в группе СОТ умерли 4 больных (3 от прогрессирующей сердечной недостаточности, 1 от тромбоэмболии ветвей легочной артерии), а в группе метопролола - только 1 (внезапная смерть).Таким образом, предварительные данные указывают на то, что СОТ уступает ДК при сравнении их влияния на выживаемость больных с ЖТ/ФЖ, а у больных с ДК его применение оказывает меньший противоаритмический эффект, чем применение метопролола. Эти данные, как и указания на способность СОТ снижать порог дефибрилляции при применении ДК, нуждаются в подтверждении.
   Некоторые исследователи считают перспективным применение СОТ в сочетании с антиаритмиками I класса, в основном мексилетином. По экспериментальным данным, назначение СОТ одновременно с препаратом из Iа класса (мексилетина, хинидина) может уменьшать проаритмический потенциал СОТ [44]. Показано, что подобное сочетание приводит к достоверно большему удлинению рефрактерности [45]. Этим же коллективом исследователей еще в 1993 г. описана группа больных с ЖТ/ФЖ, по их мнению, успешно леченной длительным применением сочетания небольшой дозы СОТ (в среднем 205 мг) и хинидина (в среднем 1278 мг/сут) или прокаинамида (в среднем 2393 мг/сут), подобранным в условиях программируемой электрической стимуляции. Частота повторной аритмии оказалась достаточно низкой для больных с подобным риском: 6, 6 и 11% через 1, 2 и 3 года соответственно.
   Практически отсутствуют исследования, посвященные сравнению СОТ и амиодарона. В 1989 г. опубликованы результаты рандомизированного сравнения этих препаратов у 59 больных с документированной ЖТ и неэффективностью антиаритмиков I класса [46]. При наблюдении за больными в течение 1 года лечение оказалось несостоятельным (смерть, побочные явления и повторение аритмии) у 14 из 30 больных, рандомизированных к лечению амиодароном, и у 13 из 29, получавших СОТ.
   В еще одном небольшом исследовании сравнение эффективности СОТ и амиодарона проводилось на основании результатов электрофизиологического исследования. 34 больных ( по 17 в каждой группе) с ИБС и устойчивой ЖТ, индуцируемой при программируемой стимуляции сердца, были рандомизированы к лечению
СОТ (подбор дозы в течение 7 сут с максимальным ее значением до 240 мг/сут) и амиодароном (600 мг 3 раза в день в течение 10 сут). Лечение считалось успешным, если при повторном электрофизиологическом исследовании (в конце "нагрузочной дозы") ЖТ не индуцировалась или индуцировалась в виде ЖТ с относительно невысокой частотой сокращений и стабильной гемодинамикой. Подобного эффекта удалось добиться у 24%, больных получавших СОТ, и у 41% лечившихся амиодароном (p=0,3, т.е. различие в эффективности статистически не значимо).
   Говоря о вмешательствах с СОТ при различных желудочковых аритмиях, нельзя не сказать об успешном применение его при аритмогенной дисплазии правого желудочка [47] и высокой сравнительной эффективности препарата при редко встречающейся форме ЖТ - правожелудочковой тахикардии [48]. По данным этой работы, СОТ при оценке острых эффектов (провокация во время физической нагрузки и при программируемой электрической стимуляции сердца) имел несколько большую эффективность, чем флекаинид и применяемый только для этой формы ЖТ верапамил.

Инфаркт миокарда

   Для практических врачей представляет интерес одно из старых исследований с СОТ, когда он как обычный b-блокатор был применен у больных с инфарктом миокарда. Количество больных, правильность подхода к оценке эффективности препарата и авторитет руководителя исследования заставляют серьезно отнестись к полученным в этой работе результатам. В 1978 - 1981 гг. в Англии было выполнено двойное слепое контролируемое плацебо исследование по оценке эффективности СОТ у больных с инфарктом миокарда [49].
   На 5 - 14-й день инфаркта миокарда из 1456 больных 60% получали СОТ (320 мг/сут), остальные плацебо в течение 2 лет. Исключались больные с сердечной недостаточностью на момент включения в исследование (в остром периоде инфаркта она отмечена у 22% больных). Применение СОТ привело к снижению числа повторных инфарктов миокарда на 41% (5,9% в группе плацебо против 3,5% в группе СОТ, p<0,05), отмечена тенденция к снижению общей смертности (на 18%). Побочные проявления отмечены у 41,6% больных, получавших СОТ, и у 36,4%, получавших плацебо. Число больных прекративших лечение из-за аритмии оказалось равным в обеих группах (по 1,4%). В то время, когда были опубликованы эти результаты, они явились просто очередным доказательством эффективности
b-блокаторов при инфаркте миокарда. Ко времени начала следующего изучения эффективности, уже d-соталола при инфаркте миокарда было постулировано, что нарушение функции левого желудочка сердца вследствие перенесенного инфаркта миокарда связано с повышенным риском внезапной смерти. Было высказано предположение, что антиаритмические препараты, удлиняющие потенциал действия посредством блокирования калиевых каналов, могут уменьшить риск фатальных аритмий у такого контингента больных. Многоцентровое контролируемое плацебо исследование SWORD основывалось на данных нескольких предварительных исследований, в которых прослеживался положительный эффект на смертность применения амиодарона. Планировалось включить 6400 человек, перенесших инфаркт миокарда, со сниженной фракцией выброса левого желудочка или с признаками сердечной недостаточности II - III функционального класса (по NYHA). Больные рандомизировались либо к d-соталолу (200 мг/сут), либо к плацебо. D-изомер был выбран в связи с отсутствием у него свойств b-блокатора. Ожидалось, что это позволит избежать побочных действий, связанных с отрицательным инотропным влиянием L-соталола у больных со сниженной сократимостью левого желудочка. Предполагаемая продолжительность наблюдения - 18 мес [50]. Однако после набора 3121 пациента, исследование было прекращено в связи со статистически достоверным увеличением смертности в группе d-соталола по сравнению с плацебо (5,0% против 3,1% соответственно). Увеличение смертности произошло за счет фатальных аритмий (относительный риск составил 1,77,  p = 0,008) [51]. Таким образом, не подтвердилась концепция об эффективном контроле за аритмиями с помощью селективных блокаторов калиевых каналов и изолированного удлинения реполяризации ("чистое" действие антиаритмиков III класса). Профилактическое применение этих препаратов не снижает смертность, а у пациентов с высоким риском, перенесших инфаркт миокарда, возможно, повышает риск.
   Таким образом, d-cоталол, благодаря масштабам исследования SWORD, безоговорочно пополнил список антиаритмиков с высокой антиаритмической активностью и с высокой угрозой развития аритмической смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда. После публикации результатов этого исследования интерес к d-соталолу и другим "чистым" антиаритмикам III класса заметно угас, хотя длительное (в среднем 49 мес) профилактическое применение его в небольшой группе больных с большим, чем в исследовании SWORD, риском аритмической смерти (низкая фракция выброса и устойчивая ЖТ) привело к обнадеживающим результатам: из 11 больных, получавших лечение (200 мг d-соталола в сутки), только 1 умер внезапной смертью (через 38 мес лечения), еще 1 умер от повторного инфаркта миокарда. Не было отмечено побочных реакций и ухудшения функции левого желудочка сердца [52]. В отличие от d-соталола, амиодарон, примененный у больных с инфарктом миокарда в 2 крупных исследованиях, закончившихся в 1996 г., не приводил к увеличению и даже снижал риск аритмической смерти, хотя и не смог оказать заметного влияния на общую смертность. Так, в европейском многоцентровом двойном слепом исследовании EMIAT оценивалась способность амиодарона снижать общую и сердечную смертность у больных (n=1486) со сниженной фракцией сердечного выброса (менее 40%) после перенесенного инфаркта миокарда. К сожалению, главные конечные точки (общая и сердечная смертность) в группе вмешательства и плацебо практически не различались, но число аритмических смертей в группе амиодарона было достоверно меньше (на 35%). В канадское многоцентровое рандомизированное тройное слепое контролируемое плацебо исследование CAMIAT включали больных (n=1200) через 6 - 45 дней после ИМ, при регистрации у них во время суточного мониторирования ЭКГ ранних желудочковых экстрасистол или пробежек желудочковой тахикардии. Наблюдение производили в течение 2 лет. Учитывали аритмические смерти и случаи успешной реанимации по поводу ЖТ и ФЖ [53]. В результате в группе плацебо было достоверно больше конечных точек, т.е. амиодарон убедительно снижал вероятность фибрилляции желудочков и аритмической смерти. Более заметным этот эффект был у больных с сердечной недостаточностью или с инфарктом миокарда в прошлом. Однако, как и в исследовании EMIAT, не было получено убедительных доказательств снижения общей смертности при профилактическом приеме амиодарона после инфаркта миокарда [7].

Наджелудочковые аритмии

   Исследования эффективности и безопасности применения СОТ при суправентрикулярных пароксизмальных аритмиях можно разделить на 2 основные группы: 1-ю, в которую вошли исследования СОТ в сравнении с плацебо, и 2-ю, в которой эффективность и безопасность препарата сравниваются с эффективностью и безопасностью у других антиаритмических средств. В 1-й, достаточно многочисленной группе исследований, получены однозначные результаты: эффективность СОТ убедительно продемонстрирована в отношении предотвращения приступов различных суправентрикулярных тахикардий, включая мерцательную аритмию и трепетание предсердий, предсердную тахикардию, тахикардию по типу reentry (узловую и с предсердно-желудочковым reentry). СОТ также способен замедлять частоту сокращения желудочков при хронических предсердных тахиаритмиях.
   Исследования 2-й группы (сравнение с препаратами других групп) касаются в основном больных с одной из наиболее частых форм наджелудочковой тахиаритмии - фибрилляции (и трепетания) предсердий.
   При сравнении эффективности и проаритмического эффекта фармакологической кардиоверсии у 50 больных с мерцательной аритмией хинидин оказался более эффективен, чем СОТ, при купировании мерцания предсердий (
60% против 20%, p=0,009). Количество побочных реакций было больше при приеме хинидина, в том числе и аритмий (3 случая тахикардии типа "пируэт" и 1 случай устойчивой желудочковой тахикардии), обусловленных проаритмическим эффектом [23]. В еще одном рандомизированном исследовании с похожим замыслом эффективность СОТ была более чем в 2 раза выше (ритм восстановлен у 17 (52%) из 33 больных) при устранении острой мерцательной аритмии, но, как и в предыдущем исследовании, заметно уступала хинидину (восстановление ритма у 24 (86%) из 28 больных). Беcсимптомная тахикардия с широкими комплексами QRS была отмечена у 13 и 27% (!) больных, получавших СОТ и хинидин, соответственно [54].
   При сравнении способностей восстанавливать синус


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak