Некоторые аспекты применения b–блокаторов в лечении сердечно–сосудистых заболеваний

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 10.03.2010 стр. 240
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Могутова П.А., Пашаев Р.З. Некоторые аспекты применения b–блокаторов в лечении сердечно–сосудистых заболеваний // РМЖ. 2010. №5. С. 240

С момента появления на фармацевтическом рынке, более 40 лет назад, β–адреноблокаторы надежно обосновались в первых рядах среди кардиологических препаратов, и неспроста. Благодаря выраженному антиангинальному и антиишемическому действию β–адреноблокаторы по–прежнему применяются в лечении больных стабильной стенокардией всех функциональных классов. Хорошо доказано действие этих препаратов у больных с острыми формами ишемической болезни сердца (ИБС). Гипотензивный эффект позволяет использовать их в лечении больных с артериальной гипертонией (АГ). β–адреноблокаторы применяются в лечении различных наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма, а также для контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС) у больных с мерцательной аритмией. Польза блокады β–адренорецепторов была доказана у пациентов с сердечной недостаточностью. Применение β–адреноблокаторов не только не ухудшает сократимости миокарда, но даже способствует улучшению гемодинамики у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [1,2].

С момента появления на фармацевтическом рынке, более 40 лет назад, β–адреноблокаторы надежно обосновались в первых рядах среди кардиологических препаратов, и неспроста. Благодаря выраженному антиангинальному и антиишемическому действию β–адреноблокаторы по–прежнему применяются в лечении больных стабильной стенокардией всех функциональных классов. Хорошо доказано действие этих препаратов у больных с острыми формами ишемической болезни сердца (ИБС). Гипотензивный эффект позволяет использовать их в лечении больных с артериальной гипертонией (АГ). β–адреноблокаторы применяются в лечении различных наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма, а также для контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС) у больных с мерцательной аритмией. Польза блокады β–адренорецепторов была доказана у пациентов с сердечной недостаточностью. Применение β–адреноблокаторов не только не ухудшает сократимости миокарда, но даже способствует улучшению гемодинамики у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [1,2].

В последние годы в связи с появлением новых антигипертензивных средств и публикацией результатов ряда крупных исследований (LIFE [3,6], ASCOT [4], CAFE [5]), в которых новые препараты превзошли атенолол по нескольким конечным точкам, устойчивая позиция β–бло­каторов пошатнулась.

Исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) включило 9193 больных с эссенциальной АГ и электрокардиографическими признаками гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) [6], целью которого было сравнить эффективность и безопасность атенолола и нового гипотензивного средства – лозартана. Основным критерием оценки эффективности гипотензивной терапии был комбинированный показатель частоты развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и смертности от ССЗ. Прием лозартана по сравнению с атенололом статистически значимо снижал этот показатель на 13%; при этом частота развития смертельного или несмертельного инсульта снижалась на 25%, а частота развития смертельного или несмертельного ИМ была одинаковой в обеих группах. Таким образом, результаты исследования LIFE свидетельствуют о том, что при АГ с ГЛЖ применение блокатора рецепторов ангиотензина II лозартана снижает заболеваемость и смертность в большей степени, чем применение β–блокатора атенолола.

Исследование ASCOT (Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) стало крупнейшим европейским проспективным рандомизированным клиническим исследованием, посвященным проблеме АГ. В нем приняло участие 19 257 пациентов. Сравнивались преимущества антагониста кальция амлодипина как в монотерапии, так и в сочетании с ингибитором АПФ периндоприлом с β–адреноблокатором атенололом в виде монотерапии или в комбинации с тиазидным диуретиком бендрофлюметазидином. Кроме первичных конечных точек (нефатальный инфаркт миокарда и фатальная ИБС), также предлагалось оценить 7 вторичных. Несмотря на то что полученная разница при оценке первичных конечных точек оказалась недостоверной, было обнаружено достоверное различие по шести из семи показателям вторичных конечных точек в пользу группы антагонистов кальция и ингибитора АПФ: частота случаев смерти от всех причин была ниже на 11%, нефатального инфаркта миокарда (только с клиническими проявлениям) и всех случаев смерти от ИБС – на 13%, всех случаев смерти по сердечно–сосудистым причинам – на 24%, фатальных и нефатальных инсультов – на 23%, нефатальных инфарктов миокарда, фатальных исходов ИБС, фатальной и нефатальной сердечной недостаточности, стабильной и нестабильной стенокардии («общая коронарная точка») – на 13%, всех сердечно–сосудистых событий и процедур реваскуляризации – на 16%. Это послужило причиной досрочного прекращения исследования [7].

В рамках исследования ASCOT было проведено дополнительное исследование – CAFE (Conduit Artery Functional Endpoint), которое включило 2199 пациентов. Целью послужила проверка гипотезы о том, что «старые» (атенолол/тиазид) и «новые» (амлодипин/периндоприл) гипотензивные препараты имеют различные механизмы действия и поэтому по–разному влияют на центральное давление в аорте. Оказалось, что, несмотря на практически одинаковые значения АД в плечевой артерии в обеих группах, центральное систолическое АД и пульсовое АД в аорте были ниже в группе амлодипина на 4,3 и 3 мм рт.ст. соответственно [8].

При проведении повторного анализа частоты клинических исходов в 2 группах терапии было выявлено недостоверное снижение частоты комбинированной конечной точки сердечно–сосудистых исходов, сердечно–сосудистых вмешательств, нарушения функции почек в группе амлодипина по сравнению с группой атенолола [9–11]. При проведении регрессионного анализа после согласования всех показателей наблюдалась достоверная ассоциация центрального пульсового АД с нежелательными исходами [5,12].

После опубликования результатов вышеуказанных исследований Британское общество АГ исключило β–адре­ноблокаторы из числа групп гипотензивных препаратов первого ряда.

Однако совершенно иная картина представляется при исследовании β–адреноблокаторов у больных ИБС.

ИБС в течение многих лет является главной причиной смертности населения во многих экономически развитых странах. Ни для кого не секрет, что сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) определяют структуру общей смертности и в России. Смертность от ССЗ в Российской Федерации составила в 2006 г. 56,5% смертности от всех причин. Из них около половины приходится на смертность от ИБС. В странах Западной Европы, США, Канаде, Австралии в течение последних десятилетий наметилась устойчивая тенденция к снижению смертности от ИБС, резко отличаясь от ситуации в России, где, напротив, наблюдается рост этого показателя [13].

Частота стенокардии резко увеличивается с возрастом: у женщин с 0,1–1% в возрасте 45–54 лет до 10–15% в возрасте 65–74 лет и у мужчин с 2–5% в возрасте 45–54 лет до 10–20% в возрасте 65–74 лет. В большинстве европейских стран распространенность стенокардии составляет 20–40 тыс. на 1 млн населения.

По данным ГНИЦ ПМ, в РФ почти 10 млн трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют стабильную стенокардию. Как показало международное исследование ATP–Survey (Angina Treatment Patterns), проведенное в 2001 г. в 9 странах Европы (в т.ч. в 18 центрах России), среди российских пациентов преобладали больные стенокардией II и III ФК, причем последних почти в два раза больше, чем в других странах, участвующих в исследовании. Следует иметь в виду, что стенокардия как первая манифестация ИБС встречается почти у 50% больных [13].

Смертность больных стабильной стенокардией составляет около 2% в год, у 2–3% больных ежегодно возникает нефатальный ИМ. Больные с диагнозом «стабильная стенокардия» умирают от ИБС в 2 раза чаще, чем лица, не имеющие этого заболевания. Данные ГНИЦ ПМ свидетельствуют, что мужчины, страдающие стенокардией, в среднем живут на 8 лет меньше по сравнению с теми, у кого данная патология отсутствует [13].

Согласно результатам Фрамингемского исследования, у больных стабильной стенокардией риск развития нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС в течение 2 лет составляет соответственно 14,3 и 5,5% у мужчин и 6,2 и 3,8% у женщин. По данным клинического изучения антиангинальных средств и/или результатов реваскуляризации миокарда, ежегодная смертность составляет 0,9–1,4%, а частота ИМ – от 0,5% (INVEST) до 2,6% (TIBET) в год. Однако индивидуальный прогноз у больных ИБС может отличаться в значительных пределах (до 10 раз) в зависимости от клинических, функциональных и анатомических факторов [13].

Эффективность β–адреноблокаторов при ИБС связана с тем, что они способны снижать потребность миокарда в кислороде за счет уменьшения частоты сердечных сокращений и систолического АД. Они повышают переносимость больными физической нагрузки, задерживают развитие стенокардического приступа и, возможно, предотвращают развитие инфаркта миокарда и аритмий.

Высокая профилактическая эффективность β–адре­ноблокаторов после ИМ установлена в нескольких контролируемых исследованиях. Результаты метаанализа применения β–блокаторов, антагонистов кальция и нитратов при стабильной стенокардии (результат анализа 90 статей, опубликованных между 1966 и 1997 г.) показали, что длительный прием β–адреноблокаторов снижает смертность после ИМ [14].

По сводным данным 25 выборочных исследований, при длительном применении β–адреноблокаторов у больных ИБС, перенесших ИМ, общая смертность снижается на 22%, частота внезапной смерти – на 32%, час­то­та нефатального повторного ИМ – на 27%. Наи­боль­ший кардиопротективный эффект достигается при назначении β–адреноблокаторов в первые часы или сут­ки после развития ИМ [15–17].

Одно из наиболее интересных и масштабных исследований, посвященных эффективности β–адреноблокаторов при ИБС, проведено в США [16]. В это исследование были включены 201 572 пациента, у которых оценивали риск смерти в течение 2 лет после перенесенного ИМ. Оказалось, что лишь 34,3% из них были назначены β–адреноблокаторы. Смертность среди больных, получавших β–адреноблокаторы, оказалась на 40% ниже [16,17]. Таким образом, необходимость назначения β–адреноблокаторов при ИБС не вызывает сомнений. Остается лишь разобраться в их многообразии.

β–адреноблокаторы – лекарственные средства, обладающие свойствами конкурентно связываться с β1– и β2–адренорецепторами и блокировать их взаимодействие с норадреналином, адреналином, а также другими (в том числе искусственными) стимуляторами β–ре­цепторов [18]. Блокаторы β1–адренорецепторов препятствуют взаимодействию катехоламинов с соответствующими рецепторами клеток, устраняя таким образом активацию мембранной аденилатциклазы и внутриклеточного цАМФ. Это сопровождается отрицательным инотропным, хронотропным, дромотропным и батмотропным действием. Происходит угнетение автоматизма синусового узла, уменьшение ЧСС и замедление проведения электрического импульса по проводящей системе сердца. Одновременно уменьшается вероятность возникновения эктопических очагов в предсердиях, АВ–соединении и в меньшей степени в желудочках [18].

Внутри группы β–адреноблокаторов имеются значимые различия в фармакокинетике и фармакодинамике, касающиеся как двух основных показателей – кардиоселективности и липофильности, – так и наличия или от­сут­ствия внутренней симпатомиметической активности, вазодилатирующего, мембраностабилизирующего, ан­­тиагрегантного действия, продолжительности β–адре­­но­блокирующего действия и т.д. [19].

Понятие кардиоселективности очень условно: все β–адреноблокаторы в той или иной степени воздействуют на оба типа рецепторов.

Жирорастворимые препараты – метопролол и близкий к нему карведилол – при попадании в организм метаболизируются в печени, вследствие чего их эффект значительно различается у пациентов (из–за разной активности метаболических процессов и функции печени). Они хорошо связываются с белками, проходят в органы и ткани, что определяет их способность надежно блокировать процессы ремоделирования сердца [19].

Преимущественно гидрофильные β–блокаторы (со­та­лол и атенолол) хуже проникают в ткани, так как не метаболизируются в печени, не связываются с белками и выводятся из организма почками в неизмененном виде. Однако некоторые препараты, например бисопролол («Бидоп», Гедеон Рихтер), небиволол, занимают промежуточное положение, сочетая высокую эффективность на органном и тканевом уровнях и длинный период полувыведения, а два пути выведения из организма позволяют назначать их при нарушении функции печени и почек [20].

Кроме того, период полувыведения атенолола со­ставляет 6–8 ч, и его, например, однократный прием в течение суток не способен адекватно поддерживать эффект препарата на должном уровне (особенно при сравнении с препаратами, имеющими длительный пери­од полувыведения).

Таким образом, атенолол, использовавшийся в крупных рандомизированных исследованиях в качестве представителя группы β–адреноблокаторов, по фармакологическим характеристикам значительно уступает более новым препаратам этой группы.

Как известно, фармакологические характеристики во многом определяют клиническую эффективность препарата, что необходимо иметь в виду, интерпретируя результаты представленных выше работ.

В настоящее время предпочтение отдается селективным β1–адреноблокаторам с пролонгированным действием, так как они не только более удобны в применении, но и реже дают побочные эффекты, поскольку практически не влияют на гладкую мускулатуру бронхов и периферических артерий, а также метаболизм глюкозы [21]. Одним из наиболее эффективных, хорошо переносимых и удобных в применении является бисопролол, отличающийся высокой кардиоселективностью. Как показали проведенные исследования, он обладает в 14–19 раз более высоким сродством к β1–, чем к β2–адренергическим рецепторам [22].

Этот препарат в терапевтических дозах не обладает внутренней симпатомиметической активностью и клинически значимыми мембраностабилизирующими свойствами. Максимальное действие развивается через 1–3 ч после приема внутрь и продолжается в течение 24 ч.

В исследовании TIBBS (TotalIschemic Burden Bisoprolol Study), включившем 330 пациентов, было показано, что назначение бисопролола более эффективно для устранения эпизодов ишемии миокарда, чем назначение нифедипина пролонгированного действия [23].

В качестве антигипертензивного препарата бисопролол также занимает лидирующие позиции. При сравнении с другими β–блокаторами в некоторых аспектах отмечается значимое превосходство бисопролола. В двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET было показано, что бисопролол сопоставим с метопрололом по степени снижения АД в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень систолического АД и ЧСС при физической нагрузке [22].

В исследовании BISEX (BisoprololExperience) была продемонстрирована возможность лечения бисопрололом ХСН II–IIIФК в амбулаторных условиях врачами первичного звена. Бисопролол добавляли к терапии ингибиторами АПФ и диуретиками, начальная доза составляла 1,25 мг/сут., затем ее постепенно увеличивали, стараясь достичь целевой дозы 10 мг/сут. Оказалось, что у 61% больных было возможно использовать бисопролол по крайней мере в дозе 7,5 мг/сут. Добавление бисопролола к терапии способствовало существенному улучшению клинического состояния больных, функциональный класс стенокардии напряжения снизился в среднем с 2,4 до 1,8 через 24 нед. после начала терапии бисопрололом [24].

Таким образом, β–блокаторы (Бидоп и др.) имеют довольно широкий спектр клинических ситуаций, в которых их применение не только позволяет купировать симптомы ишемического повреждения миокарда и контролировать АД, но и уменьшать выраженность клинической симптоматики, улучшая таким образом прогноз заболевания.


Литература


1. Гуревич М.А. Медикаментозное лечение пациента, перенесшего инфаркт миокарда // Справ. поликл. вр. – 2003. – Т. 3. – № 6.

2. Затейщиков Д.А. β–адреноблокаторы в кардиологии: метопролол. / Д.А.Затейщиков, Е.Н.Данковцева // Справ. поликл. вр. – 2007. – № 9.

3. Dahlof B. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. / B. Dahlof, R.B. Devereux, S.E. Kjeldsen et al. // Lancet. – 2002. – № 359. – P. 995–1003.

4. Poulter N. Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. History, results and implications for the management of high blood pressure. / N. Poulter, P. Sever // Birmingham: Sherborne Gibbs. Ltd. – 2005.

5. Кобалава Ж.Д. Обоснование и эффективность комбинированной антигипертензивной и гиполипидемической терапии у пациентов с артериальной гипертонией. / Ж.Д. Кобалава, В.В.Толкачева // Consilium Medicum. – 2006. – Т. 8. – №11.

6. Okin P.M. LIFE Study Investigators Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive treatment and the prediction of major cardiovascular events./ P.M. Okin, R.B. Devereux, S. Jern et al. // JAMA. – 2004. – Vol. 292. – № 19. – P. 2343–2349.

7. Бойцов С.А. Исследование ASCOT как аргумент в борьбе «нового» со «старым» и шаг к переоценке «системы ценностей» // Consilium Medicum. – 2006. – Т. 8. – № 11.

8. Williams B. CAFE Investigators; Anglo– Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressure–lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. / B. Williams, P.S. Lacy, S.M. Thom, K. Cruickshank et al. // Circulation. – 2006. – № 113. – P. 1213–1225.

9. Morgan T. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. / T. Morgan, J. Lauri, D. Bertram, A. Anderson // Am. J. Hypertens. – 2004. – № 17. – P. 118–123.

10. Hirata K. Benefits from angiotensin– converting enzyme inhibitor «beyond blood pressure lowering,» beyond blood pressure or beyond the brachial artery? / K. Hirata, C. Vlachopoulos, A. Adji, M.F. O’Rourke. // J. Hypertens. – 2005. – № 23. – P. 551–556.

11. London G.M. Mechanism(s) of selective systolic blood pressure reduction after a low–dose combination of perindopril/indapamide in hypertensive subjects: comparison with atenolol. / G.M. London, R.G. Asmar, M.F. O’Rourke, M.E. Safar // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – № 43. – P. 92–99.

12. Liu J. Expression of low and high density lipoprotein receptor genes in human adrenals. / J. Liu, P. Heikkila, Q.H. Meng et al. // Eur. J. Endocrinol. – 2000. – № 142. – P. 677–682.

13. Проект рекомендаций по диагностике и лечению стабильной стенокардии (II пересмотр), 2008. // http://www.cardiosite.ru/recommendations/article.asp?id=5643].

14. Беленков Ю.Н. Кардиология: национальное руководство / Ю.Н. Беленков, Р.Г. Оганов – М.: ГЭОТАР–МЕДИА, 2008. – 1232 с.

15. Коняхина И.П. Эффективность нового b–адреноблокатора с вазодилатирующими свойствами карведилола у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда. : автореф. дис. канд. мед. наук : 14.00.05 М., 2002.

16. Gottlieb S.S. Effect of beta–blockade on mortality among high–risk and low–risk patients after myocardial infarction./ S.S. Gottlieb, R.J. McCarter, R.A. Vogel // New Eng. J. of Med. – 1998. – Vol. 339. – № 8. – P. 489–496.

17. Жигарева И.П. Роль бисопролола в лечении стабильной стенокардии. / И.П. Жигарева, С.Н. Толпыгина, С.Ю. Марцевич // Болезни сердца и сосудов. – 2008. – №4.

18. Ройтберг Г.Е. Внутренние болезни. Сердечно–сосудистая система / Г.Е. Ройтберг, А.В. Струтынский. – М.: Бином, 2003. – 856 с.

19. Терещенко С.Н. Все ли BETA–блокаторы одинаково полезны для лечения артериальной гипертонии (по Британским рекомендациям по лечению артериальной гипертонии). / С.Н.Терещенко, И.В.Жиров // Сист. Гипертенз. – 2007. – Т. 09. – № 1.

20. Wehling M. Comparison beta–blockers and their relevance to pharmacologic therapy of cardiovascular diseases // Arzneimittelforschung. – 2002. – Vol. 52. – P. 73–80.

21. Толпыгина С.Н. Сравнительное изучение эффективности и переносимости оригинального препарата бисопролола и его генерика у больных артериальной гипертонией артериальной гипертонией 1–2 степени. / С.Н. Толпыгина, Е.В. Шилова, С.Ю. Марцевич // Рац. Фармакотер. в Кардиол. – 2007. – №3. – С. 15–21.

22. Олейникова Г.Л. Некоторые аспекты применения бисопролола при сердечно–сосудистой патологии // РМЖ. – 2009. – Т. 17. – № 8. – С. 614–617.

23. Results of the Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBs) follow–up. // J. Am. Coll. Cardiol. – 1996. – Vol. 28. – № 1. – P. 20–24.

24. Schuchert A. BISEX Investigators. Effects of bisoprolol treatment for chronic heart failure initiated and followed up by primary care physicians // Eur. J. Heart Failure. – 2005. – Vol. 7. – P. 604–611.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak