Некоторые аспекты применения бисопролола при сердечно–сосудистой патологии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 14.04.2009 стр. 614
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Олейникова Г.Л. Некоторые аспекты применения бисопролола при сердечно–сосудистой патологии // РМЖ. 2009. №8. С. 614

Сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) и их ослож­нения являются основными причинами инвалидизации и высокой смертности в экономически развитых странах. В России в последнее время сохраняется тенденция медленного роста данных показателей, в связи с чем, особенно актуальным становится вопрос своевременного лечения и профилактики данной патологии [1]. β–бло­каторы широко используются в лечении сердечно–со­судистых заболеваний уже более 40 лет. Основны­ми нишами их применения является стабильная ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертония (АГ), перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца. В США β–блокаторы занимают 4–е место среди наиболее часто назначаемых препаратов. За прошедшее время вы­полнено множество клинических исследований, что существенно расширило области применения β–блока­торов в кардиологии. В последние годы β–блокаторы рассматриваются как препараты первого выбора при лечении АГ и ИБС, что отражено во многих национальных и международных клинических рекомендациях [2].

β–блокаторы представляют собой большую группу лекарственных препаратов, основной механизм действия которых заключается в блокаде адренорецепторов, что препятствует действию на них медиатора – норадреналина, а также циркулирующих в крови катехоламинов. Норадреналин, являясь нейрогуморальным трансмиттером, вызывает мас­су неблагоприятных эффектов, основным из которых является увеличение частоты сердечных сокращений, связанное с симпатической активацией. Катехоламины обладают прямым действием на фактор роста кардиомиоцитов, стимулируя процесс гипертрофии, и являются триггером оксидантного стрес­са в программном апоптозе [3]. Также, β–блокаторы оказывают влияние на ренин–ангио­тен­зин–альдостероновую систему (РААС), ингибируя вы­сво­бождение ренина путем блокады β1–рецепторов в юкстагло­ме­ру­лярном аппарате почек.

Основные действия β–блокаторов заключаются в следующем [4,5] :

1.Антиишемическое действие за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде на фоне снижения частоты сердечных сокращений, снижения сократимости миокарда и систолического артериального давления; улучшения кровоснабжения миокарда на фоне удлинения диастолы и снижения внутримиокардиального напряжения.

2.Антигипертензивное действие за счет снижения сердечного выброса; угнетения секреции ренина, образования ангиотензина II и альдостерона за счет блокады β1–адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек; блокады пресинаптических β–адрено­ре­цепто­ров, способствующих выделению норадреналина из симпатических нервных окончаний; снижением вазомоторной активности центральной нервной системы и перестройки барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса.

3.Антиаритмическое действие за счет снижения частоты сердечных сокращений, уменьшения спонтанной активации эктопических водителей ритма, замедления проведения и усиления рефрактерного периода в атрио–вентрикулярном узле, уменьшения влияния катехоламинов.

Выделяют β1–селективные (кардиоселективные) препараты, блокирующие преимущественно β1–адре­но­ре­цепторы, и неселективные β–блокаторы, блокирующие ββ1– и ββ2–адренорецепторы примерно в равной степени.

Также β–блокаторы различаются и по наличию внутренней симпатомиметической активности, то есть способности наряду с блокадой одновременно и стимулировать β–адренорецепторы, а также по наличию дополнительных свойств, прежде всего вазодилатирующих (карведилол, небиволол). Важное значение имеет растворимость β–блокаторов в жирах и воде. По липофильности все β–блокаторы можно разделить на гидрофильные (атенолол, надолол, соталол), липофильные (метопролол, бетаксолол, пропранолол и др.) и амфофильные (бисопролол). Особое место занимает бисопролол. Будучи амфофильным, то есть растворяющимся как в жирах, так и в воде, этот препарат имеет два пути элиминации – почечную экскрецию и печеночный метаболизм. Это обеспечивает большую безопасность применения у больных с сопутствующими поражениями пе­чени и почек, пожилых больных, а также низкую вероятность лекарственного взаимодействия. Рассмотрим подробнее применение бисопролола в кардиологической практике.

Фармакокинетика
и фармакодинамика бисопролола

Препарат практически на 100% абсорбируется из же­лудочно–кишечного тракта. Время полураспада бисопролола составляет 10–12 часов [6], что делает воз­можным его назначение 1 раз в сутки. Бисопролол на 50% метаболизируется в печени цитохромами CYP2D6 и CYP3A4 [7], а 50% препарата выводится почками в неизмененном виде [8].

Бисопролол отличается высокой кардиоселективностью. Как показали проведенные исследования, бисопролол обладает в 14–19 раз более высоким сродством к β1–, чем к β2–адренергическим рецепторам [9–12]. Высокая степень селективности бисопролола в отношении β1–адренорецептора, обусловливает высокую безопасность препарата у широкого контингента больных. Так, например, такие осложнение как брадикардия, атрио–вентрикулярная блокада, декомпенсация сердечной недостаточности, ортостатическая гипотензия, наблюдались только у 0,1–1% пациентов.

Учитывая высокую селективность, бисопролол в терапевтических дозировках не ухудшает бронхиальную проходимость и дыхательную функцию у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких [13]. Проведенное исследование Chatterjee S.S., которое было посвящено изучению эффектов бисопролола у больных с бронхиальной астмой, показало, что бисопролол вызывал несущественное снижение ОФВ1 и сопротивление дыхательных путей, сравнимое с плацебо [14]. Также прием бисопролола не ассоциируется с развитием сексуальной дисфункции, что было подтверждено в исследовании Prisant L.M. и соавт., где частота сексуальной дис­функ­ции при приеме бисопролола не отличалась от та­ко­вой при приеме плацебо [15]. Следо­вательно, бисопролол является единственным b–адре­но­блокатором для которого убедительно доказано отсутствие влияния на сексуальную функцию у мужчин.

Не отмечено влияние бисопролола на углеводный обмен, как у пациентов без его нарушения [16], так и у больных сахарным диабетом [17]. Наконец, бисопролол не влияет на содержание холестерина и липопротеидов в плазме крови [18,19]. Так, в исследовании Saku K. и соавт. не было выявлено значимых изменений концентрации липопротеидов, аполипопротеинов и липопротеина а в сыворотке крови на фоне приема бисопролола в течение 12 месяцев [20]. Препарат обладает умеренным отрицательным инотропным действием и лишь в редких случаях вызывает клинически значимые нарушения гемодинамики. Кроме того, бисопролол не обладает внутренней симпатомиметической активностью и не удлиняет интервал QT [21].

Однако не стоит забывать, что в ряде случаев бисопролол, как и другие β–блокаторы, может повышать сенсибилизацию к аллергенам, провоцировать обострение псориаза. При феохромоцитоме применение бисопролола допустимо только после назначения α–адренобло­катора. При тиреотоксикозе бисопролол может «маскировать» симптомы данного заболевания.

Рассмотрим подробнее применение β–блокаторов, с акцентом на бисопролол, при различной патологии сердечно–сосудистой системы.

β–блокаторы в лечении ИБС, в том числе у больных перенесших инфаркт миокарда, применяются с 60–х го­дов XX века. Ретроспективный анализ Cooperative Cardiovascular Project, в который вошли 200 тыс. больных ИМ, убедительно показал снижение уровня летальности при приеме β–блокаторов вне зависимости от по­ла, возраста, сопутствующих заболеваний, фракции выброса и частоты сердечных сокращений [22]. Что касается бисопролола, то одним из наиболее важных исследований является рандомизированное контролируемое исследование TIBBS, где рассматривалась эффективность бисопролола в сравнении с нифедипином замедленного высвобождения [23]. В исследование было включено 330 пациентов, перенесших, по меньшей мере, 3 эпизода ишемии миокарда по ЭКГ в течение 48 часов, верифицированной по данным тредмил–теста и Холтеровского мониторирования ЭКГ, предшествовавших рандомизации. После 4 недель лечения бисопрололом (161 пациент) или нифедипином замедленного высвобождения (169 пациентов) среднее число эпизодов ишемии снизилось в обеих группах. В группе бисопролола (20 мг/сут.) число эпизодов ишемии миокарда снизилось с 8,1±0,6 до 3,2±0,4; общая продолжительность ишемии миокарда уменьшилась с 99,3±10,1 до 31,2±5,5 мин., достоверно снизилось и число ишемических атак в утренние часы. В группе бисопролола число эпизодов ишемии снизилось на 60% против 29% в группе нифедипина. Кроме того, эффект бисопролола был круглосуточным, что позволило снизить частоту ишемии в ранние утренние часы. Паци­ен­ты, у которых в результате лечения полностью устранялась транзиторная ишемия миокарда, имели более низкий риск смерти по сравнению с больными, у которых сохранялись ишемические эпизоды. Авторы отметили также увеличение вариабельности сердечного ритма на фоне лечения бисопрололом. При этом было показано отсутствие влияния ретардной формы нифедипина (40 мг/сут.) на этот прогностически значимый показатель.

В качестве антигипертензивного препарата бисопролол также занимает лидирующие позиции. При сравнении с другими β–блокаторами в некоторых аспектах отмечается значимое превосходство бисопролола. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET было показано, что бисопролол сопоставим с метопрололом по степени снижения артериального давления (АД) в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень систолического АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) при физической нагрузке. Таким образом, бисопролол оказался предпочтительнее метопролола при лечении АГ, в особенности у пациентов с гиперсимпатикотонией [24].

В исследовании BIMS сравнивалась антигипертензивная эффективность бисопролола и атенолола у курильщиков. Бисопролол и атенолол оказались эффективными в 80 и 52% случаев соответственно [25].

Также важно отметить, что в сравнительном рандомизированном 6–месячном исследовании бисопролол в дозе 10–20 мг/сут. вызвал достоверное уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка на 11%, что сопоставимо с эффектом ингибиторов ангиотензинпре­вращающего фермента (эналаприл в дозе 20–40 мг/сут.) [26].

В проспективном многоцентровом исследовании изучали эффект монотерапии бисопрололом у 2012 пациентов [27]. У 76% целевое значение диастолического АД (менее 95 мм рт.ст.) было достигнуто с помощью монотерапии бисопрололом в дозе 5 мг в сут. Осталь­ным пациентам доза повышалась до 10 мг, что позволило суммарно достичь целевого АД у 94% больных. Долгосрочная эффективность бисопролола при артериальной гипертензии также доказана в исследовании с участием 1002 пациентов [28]. В ранее проведенных исследованиях лечение АГ с помощью β–бло­каторов ассоциировалось с улучшением отдаленного прогноза, включая снижение смертности, риска развития инсульта и сердечной недостаточности [29]. По ре­зуль­татам исследования STOP–Hypertension, в группе больных, получавших β–блокаторы, общая смертность и внезапная сердечная смерть была меньше, чем в группе плацебо [30]. В более поздних исследованиях b–бло­каторы были признаны в равной степени эффективными в плане снижения АД и кардиоваскулярного риска в сравнении с антагонистами кальция и ин­ги­биторами АПФ.

Практически все исследователи отмечают хорошую переносимость бисопролола [31], в т.ч. при сочетании артериальной гипертензии с сахарным диабетом и хронической обструктивной болезнью легких. Возможность принимать препарат один раз в сутки способствует более высокой приверженности пациентов к лечению, что особенно важно в нашей стране, и улучшению качества жизни. При артериальной гипертонии бисопролол может применяться не только в виде монотерапии, но и в сочетании с другими гипотензивными препаратами.

Таким образом, бисопролол, по результатам многочисленных сравнительных контролируемых клинических испытаний показал свою сопоставимость в плане ги­потензивного действия с другими β–блокаторами, та­кими как атенолол, метопролол и небиволол [31–33], а в некоторых случаях даже превосходство.

На Российском фармацевтическом рынке представлен бисопролол компании Актавис – Кординорм, выпускаемый в таблетках по 5 и 10 мг, применение данного препарата является наиболее предпочтительным как с экономической точки зрения, но и по качеству препарата.

Литература
1. Оганов Р.Г. Развитие профилактической кардиологии в России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004; 3(3), ч.1, с.10–14.
2. The Task Force on Beta–Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on ?–adrenergic receptor blockers. Eur Heart J 2004;25:1341–62.
3. Brodde O.E., Kroemer H.K. Drug–drug interactions of beta–adrenoceptor blockers. Arzneimittelforschung. 2003;53(12):814–22.
4. Schnabel P., Maack C., Mies F., et al. Binding properties of beta–blockers at recombinant beta1–, beta2–, and beta3–adrenoceptors. J Cardiovasc Pharmacol. 2000 Oct; 36(4): 466–71.
5. Brixius K., Bundkirchen A., Bolck B., et al. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium. Br J Pharmacol. 2001 Aug;133(8):1330–8.
6. Baker J.G. The selectivity of beta–adrenoceptor antagonists at the human beta1, beta2 and beta3 adrenoceptors. Br J Pharmacol. 2005 Feb;144(3):317–22.
7. Macquin–Mavier I., Roudot–Thoraval F., Clerici C., et al. Comparative effects of bisoprolol and acebutolol in smokers with airway obstruction. Br J Clin Pharmacol. 1988 Sep;26(3):279–84.
8. Owada A., Suda S., Hata T., Miyake S. The effects of bisoprolol, a selective beta1–blocker, on glucose metabolism by long–term administration in essential hypertension. Clin Exp Hypertens. 2001 May;23(4):305–16.
9. Janka H.U., Ziegler A.G., Disselhoff G., Mehnert H. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria, and haemoglobin A1 in noninsulin–dependent diabetics. J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8 Suppl 11:S96–9.
10. Frithz G., Weiner L. Long–term effects of bisoprolol on blood pressure, serum lipids, and HDL–cholesterol in patients with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8 Suppl 11:S134–8.
11. Fogari R., Zoppi A., Corradi L., et al. Beta–blocker effects on plasma lipids during prolonged treatment of hypertensive patients with hypercholesterolemia. J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Apr; 33(4):534–9.
12. Proclemer A., Gradnik R., Savonitto S., Feruglio G.A. Electrophysiological effects of bisoprolol. Eur Heart J. 1987 Dec;8 Suppl M:81–5.
13. Lechat P. Beta–blockade treatment in heart failure: the cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS) project. CIBIS Committees and Investigators. Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study. J Cardiovasc Pharmacol. 1990;16 Suppl 5:S158–63.
14. Chatterjee SS. The cardioselective and hypotensive effects of bisoprolol in hypertensive asthmatics. J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8 Suppl 11:S74–7.
15. Prisant LM, Weir MR, Frishman WH, Neutel JM, Davidov ME, Lewin AJ. Self Reported Sexual Dysfunction in Men and Women Treated With Bisoprolol, Hydrochlorothiazide, Enalapril, Amlodipine, Placebo, or Bisoprolol/Hydrochlorothiazide. J Clin Hypertens (Greenwich). 1999 Jul;1(1):22–26.
16. Design of the cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS II). The CIBIS II Scientific Committee. Fundam Clin Pharmacol. 1997;11(2):138–42.
17. Leizorovicz A., Lechat P., Cucherat M., Bugnard F. Bisoprolol for the treatment of chronic heart failure: a meta–analysis on individual data of two placebo–controlled studies—CIBIS and CIBIS II. Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study. Am Heart J. 2002 Feb;143(2):301–7.
18. Willenheimer R, van Veldhuisen DJ, Silke B et al. Effect of survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence. Results of the Randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS III). Circulation 2005; 12:2426–2435.
19. Иваненко, В.В. Рязанцева Н.В., Тарасов Д.Л., Лопатин Ю.М. Влияние b1–адреноблокатора бисопролола на восстановление функции гибернирующего миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии. Кардиология 2004; 44(7): 57–61.
20. Saku K, Liu K, Takeda Y, Jimi S, Arakawa K. Effects of lisinopril and bisoprolol on lipoprotein metabolism in patients with mild–to–moderate essential hypertension. Clin Ther. 1995 Nov–Dec;17(6):1136–46.
21. Pousset F., Copie X., Lechat P., et al. Effects of bisoprolol on heart rate variability in heart failure. Am J Cardiol. 1996 Mar 15;77(8):612–7.
22. Gottlieb S., McCarter R., Vogel R. Effect of beta–blockade on mortality among high risk patients after myocardial infarction. New Engl J Med 1998; 338: 489–497.
23. Von Arnim T et al: Medical treatment to reduce total ischaemic burden: Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. J Am Coll Cardiol 1995; 1: 231.
24. Haasis R, Bethge H Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of trearment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double–blind study (BISOMET). Eur Heart J 1987; 8: 103–113.
25. Buhtel FR, Berglund G, Anderson OK et al. Smoking status and cardioselective beta–blockade antihypertensive therapy: the Bisoprolol International Multicentre Study (BIMS). J Hypertens 1986; 4: 144–146.
26. Gosse P., Roudaut R., Herrero G., Dallocchio M. Beta–blockers vs angiotensin–converting enzyme inhibitors in hypertension: effects of left ventricular hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (suppl. 5): 145–150.
27. Hoffler D et al: Zur Monotherapie der Hypertonie mit einem lang wirksamen Betablocker. Therapiewoche 1988; 38: 391.
28. Giesecke HG et al: Three years experience with bisoprolol in the treatment of mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): S175.
29. Task Force Members, Lopez–Sendon J, Swedberg K, McMurray J. et al. Expert consensus document on b–adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta–Blockers of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 1341 – 1362.
30. Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L et al. Morbidity and mortality in the swidish trial in old patients with hypertension (STOP–Hypertension). Lancet 19991; 338: 1281–5.
31. Lithell H., Selinus I., Hosie J., et al. Efficacy and safety of bisoprolol and atenolol in patients with mild to moderate hypertension: a double–blind, parallel group international multicentre study. Eur Heart J. 1987 Dec;8 Suppl M:55–64.
32. Метелица В.И., Дуда С.Г., Горбунов В.М. и др. Антигипертензивный эффект нового кардиоселективного бета–адренодблокатора пролонгированного действия бисопролола по сравнению с пропранололом, метопрололом и плацебо Экспериментальная и клиническая фармакология, 1995, март–апрель; 58(2):32–4.
33. Czuriga I., Riecansky I., Bodnar J., et al. Comparison of the new cardioselective beta–blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: the Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS). Cardiovasc Drugs Ther. 2003 May;17(3):257–63.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak