Прогноз артериальной гипертонии (АГ) определяется степенью поражения органов мишеней – сердца, головного мозга, почек и сосудов [56]. Поэтому актуальной задачей фармакотерапии гипертонической болезни (ГБ) является вазопротекция, целью которой является регрессия гипертрофированной медии резистивных сосудов и воздействие на регуляторную функцию эндотелия. В литературе имеются сведения о возможности восстановления эндотелиальной регуляции тонуса периферических артерий при гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) [9].
Из большой группы вазоконстрикторных веществ, помимо ангиотензина II, не меньший интерес для исследования представляют эндотелий–продуцируемые факторы и, в частности, эндотелин. Степень выраженности сосудосуживающего действия этого пептида позволила определить его как самый сильный из ныне известных вазоконстрикторных агентов, обладающий системным эффектом [26].
Эндотелин реализует свои эффекты путем связывания со специфическими рецепторами – ЭТ-a и ЭТ-b . ЭТ a–рецепторы преобладают в миокарде и гладких мышцах сосудов, отличаются высоким сродством к ЭТ. [1,17,34,41]. ЭТ b–рецепторы расположены и в других внутренних органах.
Широко обсуждается механизм действия эндотелина. Так, по данным некоторых авторов, эндотелин способен вызывать прямую [12, 23] или непрямую [31] активацию потенциалзависимых кальциевых каналов, повышение активности фосфолипаз С и А2 [33, 42]. Последнее приводит к повышению уровня арахидоновой кислоты [33,42] и образования из нее под действием циклоксигеназы простагландина Е2. Соотношение депрессорной и констрикторной фаз действия эндотелина зависит от уровня простагландинов [16,30]. В генезе ответа сосудистой стенки на эндотелин ведущая роль принадлежит проницаемости каналов медленного тока кальция в клетку.
Вышеописанные эффекты эндотелина, направленные на сосудистую систему, позволили сделать предположение о большой роли этого вещества в патогенезе различных типов АГ [20]. Вероятно, при гипертонии нарушено ингибирование эндотелием констрикторного эффекта эндотелина [30]. Локальная продукция эндотелина в сосудистой стенке может приводить к развитию гипертонии независимо от уровня его в плазме [26]. Нарушение процессов синтеза и деградации эндотелина при различных патологических состояниях в конечном итоге отражается на изменении тонуса сосудов [36]. Дисбаланс эндотелийзависимой сократимости и релаксации сосудов при артериальной гипертензии может способствовать повышению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и появлению сердечно–сосудистых осложнений [30,31,32].
Данные о концентрации эндотелина в плазме крайне противоречивы. Рядом авторов показано, что концентрация эндотелина в крови крайне мала (не превышает 0,1 – 1,0 фмоль/мл) или он может совсем не определяться [4,27,46]. Примечательно, что уровень иммунореактивного эндотелина значительно повышается у пациентов с гипертонической болезнью II – III стадии (с поражением органов–мишеней), а также у больных с хронической сердечной недостаточностью [15,36,44,48,55]. Характерно увеличение эндотелина крови с возрастом. Наиболее высокий уровень эндотелина отмечен при атеросклерозе, неспецифическом аортоартериите, болезни Бюргера (облитерирующем тромбангиите), т.е. при заболеваниях, протекающих с повреждением эндотелия [33].
В настоящее время до конца не выяснено, является ли выброс эндотелина реакцией сосудистой стенки на повреждение или большее значение имеет повышение чувствительности эндотелия к вырабатываемому пептиду.
Наряду с повышением концентрации вазоконстрикторных гормонов для ГБ характерно компенсаторное увеличение уровня вазодилатирующих соединений (простагландинов, предсердного натрийуретического пептида), что способствует снижению ОПСС и увеличению выведения натрия [43,52,55].
В настоящее время большое внимание уделяется изучению предсердного натрийуретического пептида (ПНУП), обладающего натрийуретическим и вазодилатирующим свойствам [3,13,19]. ПНУП – один из регуляторов суточного ритма экскреции натрия, определяющий колебания АД и концентрацию альдостерона в плазме крови [9]. Кроме того, ПНУП принимает участие в формировании долгосрочных адаптационно–компенсаторных реакций при заболеваниях сердечно–сосудистой системы [2,5,11,24,47,49].
Секреция ПНУП регулируется различными факторами: давлением в предсердиях, объемом циркулирующей крови, потреблением натрия, а также биологически активными соединениями (ангиотензином II, катехоламинами, кининами, простагландинами, антидиуретическим гормоном, ацетилхолином) [9, 18, 50]. Важным условием высвобождения ПНУП в кровь является растяжение стенки предсердий [37,49,52].
Основными органами–мишенями для ПНУП являются почки, сосуды, надпочечники и некоторые структуры центральной и симпатической нервной системы, в которых находятся специфические рецепторы [3]. Физиологические эффекты этого пептида заключаются в выраженной релаксации гладкомышечных клеток сосудов, снижении уровня артериального давления, подавлении секреции ренина и альдостерона, а также в увеличении клубочковой фильтрации и повышении экскреции натрия с мочой [54].
В физиологических условиях концентрации ПНУП в плазме человека, по данным различных авторов, составляют 25–100 пг/мл [22,54] в зависимости от методики измерения. Выявлены циркадианные колебания уровня ПНУП с максимумом в ночные часы [6].
В вопросе о возможной связи уровня ПНУП с возникновением АГ, нет единого мнения. Большинство исследователей [37,51,55] отмечают, что у больных ГБ концентрация ПНУП в крови повышается, особенно при гипертрофии левого желудочка [53] и дилатации камер сердца. Другие авторы полагают, что эссенциальная гипертензия ассоциируется с низким уровнем ПНУП или ухудшением ответа на его действие [21], считая этот фактор одним из ведущих механизмов закрепления артериальной гипертензии.
Ряд специалистов вообще не обнаружил никакой разницы в исходном содержании ПНУП у гипертоников и нормотоников [18], объясняя вышеописанные отклонения различным подходом к оценке АГ [56] Остается открытым вопрос о возможности влияния системного АД на выброс ПНУП [5,9].
Гемодинамические эффекты ПНУП проявляются, главным образом, в виде снижения АД как у нормотоников, так и у больных ГБ [2,8,11,39]. Обнаружено увеличение кровоснабжения сердца в связи с расширением коронарных артерий, а также увеличение кровотока в артериях печени и головного мозга, при отсутствии изменений кровоснабжения кожи, скелетных мышц и желудка.
Механизм воздействия ПНУП на сердечно–сосудистую систему сложен и до конца еще не изучен. В литературе встречаются разноречивые данные о влиянии ПНУП на сердечный выброс и частоту сердечных сокращений (ЧСС) [5,24,29,39]. Можно предположить, что гипотензивный эффект ПНУП обусловлен релаксирующим действием как на артериолы, так и на венулы.
Считают, что ПНУП является контррегулирующим гормоном, который воздействует на регионарный кровоток путем прямой вазорелаксации, либо подавляя активность других вазоконстрикторных гормонов (катехоламинов, ангиотензина II и вазопрессина) [7,39], a также путем ингибирования секреции ренина и адренокортикостероидов [35]. Установлено, что ПНУП находится в антагонистических взаимоотношениях с ренин–ангиотензиновой системой (РАС), возможно с использованием механизма отрицательной обратной связи [28], подавляет синтез ренина [19] и альдостерона [5,10] , блокирует действие ангиотензина II на гладкомышечную ткань [37,45]. Однако наряду с подавлением синтеза ренина ПНУП стимулирует высвобождение альдостерона при непосредственном воздействии на надпочечники [1,2]. Кроме того, следует учитывать тот факт, что С–концевая последовательность ПНУП, с которой связаны все его физиологические и фармакологические свойства [35], расщепляется под действием ангиотензинпревращающего фермента человека [40].
Таким образом, изучение нейрогормональных механизмов возникновения и прогрессирования АГ, особенно связанных с эндотелием, является важной и актуальной задачей современной кардиологии [24, 56]. Особый интерес представляет изучение состояния связанных с эндотелием нейрогормональных систем в зависимости от выраженности АГ, ее длительности, стадии и морфологических изменений органов–мишеней, что позволило бы разработать более эффективные методы прогнозирования, профилактики и лечения больных АГ. Некоторым аспектам решения этой задачи посвящена наша работа.
Материал и методы исследования
В исследование включались больные обоего пола с мягкой и умеренной артериальной гипертонией, в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 46,7±5,1 лет), со стабильно повышенными цифрами диастолического артериального давления (ДАД) в пределах от 90 до114 мм.рт.ст. Средний уровень систолического артериального давления (САД) составил 158,5±2,1 мм рт.ст.; средний уровень ДАД – 102,3±0,7 мм рт.ст. Доля больных с мягкой АГ (уровень ДАД 90–105 мм рт.ст.) – 65,7%; с умеренной АГ (уровень ДАД – 105–114 мм рт.ст.) – 34,3%. Средняя продолжительность заболевания составила – 7,7±0,4 лет.
Критерием включения больных в исследование являлось наличие мягкой или умеренной артериальной гипертонии по классификации JNC–V, 1993 г.
Диагноз ГБ подтверждался наличием поражений органов–мишеней:
• гипертрофией миокарда левого желудочка, выявленной при физикальном или рентгенологическом исследовании и подтвержденные электрокардиографически и/или эхокардиографически;
• гипертонической ангиопатии сетчатки.
В исследование не включались больные с тяжелой или злокачественной АГ, ее прогрессирующим течением, вторичными формами АГ, наличием инсульта или тромбоэмболии легочной артерии в течение 3–х месяцев до исследования, выраженных нарушений ритма и проводимости, приступов стенокардии напряжения II–IV ФК, клинически выраженных признаков недостаточности кровообращения, тяжелыми заболеваниями печени, почек и системы крови, выраженным ожирением (индекс массы тела выше 40 кг/м2), а также при наличии противопоказаний к назначению иАПФ.
Основную группу составили 10 пациентов (5 мужчин и 5 женщин, средний возраст 51,3±5,52 лет), со среднесуточным САД 151,96+3,14 мм рт. ст., и ДАД 92,74±2,18 мм рт. ст. Больные основной группы получали Эднит два раза в сутки – в 8 и 20 часов – равными дозами) в средней дозе 16,75±2,16 мг/сутки, в течение 50,09±1,08 дней.
В первой контрольной группе было 10 здоровых добровольцев (5 мужчин и 5 женщин, средний возраст 50,1 + 4,39 лет), со среднесуточными САД 125,96±3,14 мм рт.ст. и ДАД 78,74±2,18 мм рт.ст. Вторую контрольную группу составили 10 пациентов с ГБ, не получавшие на протяжении последнего месяца лекарственной терапии (5 мужчин и 5 женщин, средний возраст 51,3±5,52 лет), со среднесуточными САД 148,85±2,73 мм рт.ст. и ДАД 90,38±1,51 мм рт.ст.
Помимо общеклинического обследования всем больным в амбулаторных условиях проводилось суточное мониторирование артериального давления с использованием мониторов АВРМ–02 производства фирмы MEDITECH (Венгрия) и “OMRON” (Германия). Длительность суточного мониторинга АД была не менее 22,5–24 часов. В качестве основного стандарта использовалась следующая частота измерений: один раз в 15 минут с 8 до 23 часов, один раз в 30 минут с 23 до 6 часов, один раз в 10 минут с 6 до 8 часов. В исключительных случаях допускалось уменьшение частоты измерений в дневное время до одного раза в 20–30 минут, а в ночное – до одного раза в 40–60 мин. Стандартный срок начала исследований – 9.00 –10.00 ч, окончание – в такое же время на следующий день.
Нормотензией считалось: для значения в течение суток не более 135/85 мм рт.ст., днем – не более 140/90 мм.рт.ст., ночью не более 120/80 мм рт.ст.
Результаты суточного мониторирования статистически обсчитывались на ЭВМ с использованием специальных компьютерных программ поставляемых вместе с монитором.
Исследование морфометрических параметров и ударной работы сердца производилось на аппарате OCUSON (Япония) в М– и В–режимах с использованием допплерографической техники. Производные показатели (сердечный индекс, общее периферическое сопротивление сосудов рассчитывались по общепринятым формулам.
Определение концентрации эндотелина и ПНУП в плазме крови радиоиммунным методом производилось с помощью стандартных наборов компании “Phoenix Pharmaceuticals Inc.”. Взятие крови осуществлялось у больного утром натощак, в положении лежа на спине, причем в этом положении больной должен был пребывать не менее 15 минут до момента взятия крови.
Количественное определение концентраций эндотелина и ПНУП в исследуемой плазме крови производилось на гамма–счетчике RIA 1217 (ЛКБ, Швеция).
Статистическая обработка полученных результатов производилась на ЭВМ с использованием программного пакета STATISTICA для Windows 5.0 (StatSoft®). Для сравнения разных групп пациентов использовался критерий Mann–Whitney; для оценки значимости динамики внутри основной группы пациентов (до и на фоне лечения Эднитом) – критерий Wilcoxon. Различия считались достоверными при p<0,05.
Результаты исследования
По данным 24–часового амбулаторного мониторирования динамика средних суточных показателей у пациентов основной группы по окончании курса терапии Эналаприлом выглядела следующим образом: САД по сравнению с исходными показателями снизилось на 9,67% (p<0,01), ДАД – на 10,14% (p<0,01), среднее динамическое АД (СДД) – на 9,92% (p<0,001), пульсовое АД (ПД), частота сердечных сокращений (ЧСС) и вариабельность систолического АД (ВСАД) и диастолического АД (ВДАД) изменились недостоверно. Индекс времени гипертензии систолического АД (ИВ САД) уменьшился на 39,84%, p<0,01 (до лечения этот показатель составлял 79,88%, в то время как после лечения – 48,06%), индекс времени диастолического АД (ИВ ДАД) снизился на 57,25% (с 58,2% до 24,88%, p<0,01). Суточные индексы САД и ДАД статистически достоверно не изменились. Следует отметить, что среднесуточный показатель САД при курсовом применении Эднита всего на 8,99% превышал таковой у здоровых лиц (p<0,05), в то время как среднесуточные показатели ДАД у пациентов на фоне после терапии Эднитом и у здоровых лиц статистически достоверно не отличались.
Средние дневные показатели после курса терапии Эднитом также улучшились по сравнению с исходными данными: САД достоверно уменьшилось на 9,78% (p<0,01), ДАД – на 10,39% (p<0,01), СДД – на 10,12% (p<0,01). Эта динамика сопровождалась уменьшением показателей нагрузки давлением: ИВ САД снизился на 48,05% (p<0,01), а ИВ ДАД – на 64,34% (p<0,01). ЧСС, ВСАД и ВДАД, как и среднесуточные показатели, изменились недостоверно.
При анализе динамики средних ночных показателей отмечено достоверное снижение САД на 10,76%, ДАД – на 10,63%, СДД на 10,7%. ИВДАД уменьшился на 26,54% (p<0,05). Показатели утреннего подъема АД имели выраженную тенденцию к снижению на фоне лечения.
После курсовой терапии Эднитом отмечалась следующая динамика эхокардиографических показателей (табл. 1): уменьшение конечных объемов левого желудочка – конечного диастолического (КДО) на 14,64% (p<0,05) и конечного систолического (КСО) на 23,49% (p<0,01). Фракция выброса увеличилась на 12,79% (p<0,05). Ударный объем (УО), минутный объем крови (МОК) и ЧСС достоверно не изменялись. Наблюдалось снижение ОПСС на 18,70% (p<0,05). Масса миокарда на фоне лечения уменьшилась на 7,09% (p<0,05), а индекс массы миокарда левого желудочка – на 6,74% (p<0,05).
Обсуждение результатов
В литературе имеются данные о влиянии различных препаратов, в частности, антагонистов кальция и бета–адреноблокаторов на плазменную концентрацию ПНУП у больных ГБ и ХНК [54]. Так, курсовая терапия нифедипином приводила к значительному снижению у этой категории больных уровня ПНУП в плазме крови и развитию тахикардии, тогда как b–адреноблокатор атенолол, на фоне понижения активности САС, и отчасти РАС, вызывал адекватное снижение плазменной концентрации ПНУП [55].
Изучалось также влияние на концентрацию ПНУП и уровень различных эндотелийзависимых регуляторных факторов препаратов из группы иАПФ. Определенный интерес вызывает тот факт, что иАПФ достаточно эффективно снижают АД у больных ГБ, улучшют клинические показатели и качество жизни пациентов [9], подавляя при этом лишь АПФ–зависимое образование ангиотензина II, по которому образуется лишь около 20% общего количества ангиотензина II. В связи с этим уместно предположить наличие каких–либо других нейрогуморальных путей реализации их гипотензивного эффекта. В качестве иллюстрации этого положения приведем результаты некоторых научных исследований. У больных ГБ оценивалось влияние эналаприла на уровень ПНУП [53], причем уровень этого биологически активного вещества снижался независимо от показателей внутрисердечной гемодинамики [55]. Авторы предположили наличие прямого влияния эналаприла на метаболизм ПНУП. Отличное от этого мнение высказывается работах Ю.М. Лопатина, А.И. Рогозы, О.Ю. Атькова, Ю.Н. Беленкова, посвященных вопросам изучения барорефлекторных механизмов регуляции кровообращения (1993). В частности, изменение чувствительности барорефлекса на фоне медикаментозной терапии может быть основным фактором, влияющим на нейрогуморальную систему.
Данные, полученные в нашей работе, дают основание предположить наличие механизмов опосредованного влияния Эднита на плазменную концентрацию эндотелина у больных ГБ. Снижение уровня эндотелина при длительной терапии Эднитом может происходить по двум механизмам. Во–первых, при торможении активности АПФ достоверно уменьшается уровень прямых стимуляторов образования эндотелина – ангиотензина II и катехоламинов [15,16]. С другой стороны, его синтез может подавляться вследствие повышения концентрации кининов и простациклина.
Выявленное в ходе нашего исследования снижение плазменного уровня ПНУП при монотерапии Эднитом, вероятно, также связано с воздействием препарата на эту нейрогуморальную систему. Установлено наличие положительной корреляционной связи между уровнем АД и концентрацией ПНУП в плазме крови [53], что позволяет предположить зависимость уменьшения концентрации ПНУП от нормализации гемодинамических изменений. Наряду с этим, существует ряд теоретических предпосылок того, что С–концевая последовательность ПНУП, с которой связаны все его физиологические и фармакологические свойства, расщепляется под действием АПФ [2,35,40]. Следовательно, возможно также прямое влияние Эднита на метаболизм ПНУП.
Заключение
Таким образом, полученные нами результаты позволяют сделать следующие выводы:
1. Ингибитор АПФ Эднит может быть рекомендован у больных ГБ для курсовой терапии в качестве препарата выбора. Эднит не только нормализует показатели АД по данным результатов суточного мониторирования, но и значительно улучшает морфометрические параметры сердца, в том числе индекс массы миокарда левого желудочка, уже после полутора месяцев после начала терапии.
2. Эднит оказывает благоприятное воздействие на факторы нейрогуморальной регуляции кровообращения:
• снижает уровень вазоконстриктора эндотелина в плазме крови при курсовой терапии;
• “модулирует” плазменную концентрацию ПНУП при длительной монотерапии у больных мягкой и умеренной формами ГБ.
Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
Эналаприл -
Эднит (торговое название)
(Gedeon Richter)
1. Aguilera G.; Wynn P.C., Mendelsohn F.A., Catt K.J., Millan–M. Alitoradiographic localization of brain receptors for peptide hormones: angiotensin II, corticotropin–releasing factor, and gonadotropin–releasing hormone // Methods. Enzymol.– 1986; V. 124. – P. 590–606.
2. Atlas S., Kleinert H., Camargo M., Voipe M. et al. Structure and biological action of the atrial natriuretic factor (auriculin) // Kardiologia. – 1986; V. 26 (1). – P. 20–7.
3. Ballermann BJ, Bloch KD, Seidrnan JG, Brenner BM. Atrial natriuretic peptide transcription, secretion, and glomerular receptor activity during mineralocorticoid escape in the rat // J. Clin. Invest. – 1986. – Vol.78. – N3. – P.840–843.
4. Cemacek P., Stewart D.J. Immunoreactive endothelin in human plasma: marked elevations in patients in cardiogenic shock // Biochem. Biophys. Res. Commun.. – 1989; V. 161 (2).–P. 562–567.
5. Christensen G. Cardiovascular and renal effects of atrial natriuretic factor //Scand. J. Clin. Lab. Invest. – 1993. –V. 53, N 3.–P. 203–209.
6. Colantonio D., Casale R., Desiati P., Di–Lauro G.; Pasqualetti P., Natali G. Circadian rhythm of atrial natriuretic peptide in healthy man // Cardiologia. –1988; V. 33 (5). –P. 511–513.
7. Creager M.A., Hirsch A.T., Nabel E.G., Cutler S.S., Colucci W.S., Dzau V.J. Responsiveness of atrial natriuretic factor to reduction in right atrial pressure in patients with el–ironic congestive heart failure // J. Am. Coil. Cardiol. – 1988; V. II (6).–P. 1191–1198.
8. Cuneo R.C., Espiner E.A., Nicholls M.G., Yandle T.G., Livesey J.H. Effect of physiological levels of atrial natriuretic peptide on hormone secretion: inhibition of angiotensin–induced aldosterone secretion and renin release in normal man // J. Clin.Endocrinol. Metab. – 1987; V. 65 (4). – P. 765–772.
9. Dzau V. Mechanisms of action of ACE inhibitors in hypertension and heart failure // Drugs. – 1990. –V. 39.–P. 16.
10. Edwards B.S., Zimmerman R.S., Schwab T.R., Heublein D.M., Bumett J.C. Jr. Atrial stretch, not pressure, is the principal determinant controlling the acute release of atrial natriuretic factor// Circ. Res. – 1988; V. 62 (2). –P. 191–195.
11. Faber J.E., Gettes D.R., Gianturco D.P. Microvascular effects of atrial natriuretic factor: interaction with alpha I– and alpha 2–adrenoceptors // Circ. Res. – 1988; V. 63 (2). – P. 415–428.
12. Gardiner S.M., Campton A.M., Bennet T. Regional hemodinamic effects of endotelin in conscious, unrestrained, Wistar rats // J.cardiovasc. Pharmacol. –1989–V. 13.–P. 202–204.
13. Gutkowska S., Horky K., Schiffrin E.L. et al. Atrial natriuretic factor: radioimmunoassay and effects on adrenal and pitytary glands // Fed. Prog. –1986.–Vol. 45.–P. 2101–2105.
14. Cusson J.R.; Thibault G.; Cantin M.; Larochelle P. Prolonged low dose infusion of atrial natriuretic factor in essential hypertension // Clin. Exp. Hypertens. A. –1990; V. 12 (1).–P. 111–135.
15. Halawa B. Level ofendothelin increases in chronic congestive heart failure // Kardiol. Pol.–1993.–V.38,N 3.–P. 169–172.
16. Hamilton–CA; Huang–YT; Reid–JL. Effects of endothelin upon blood pressure in normotensive rabbits and in perinephritis hypertension // J. Hypertens. – 1992; V. 10 (8). – P. 787–794.
17. Hayness W.G., Webb D.J. The endothelin family ofpeptides: local hormones with diverse roles in health and disease? // Clin. Sci. –1993.–V. 84.–P. 485–500.
18. Hedner J.; Hedner T.; Towie A.C.; Pettersson A.; Persson B.; Wysocki M.; Andersson O.K. Increase in plasma atrial natriuretic peptides during acute volume expansion in hypertensive man // Acta. Med. Scand. – 1986; V. 219 (5). –P. 469–472.
19. Hidaka TД Risaka K., Inomata N. et al. Effect of carperitide (alpha–human atrial natriuretic polypeptide) on the cardiovascular system in experimental animals // Nippon. Yakurigaku. Zasshi. – 1993. –V. 101,N 5.–P. 309–325.
20. Highsmith R.F.; Pang D.C.; Rapoport R.M. Endothelial cell–derived vasoconstrictors: mechanisms of action in vascular smooth muscle // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1989; V. 13.–P. 36–44.
21. Hollister A.S.; Inagami T. Atrial natriuretic factor and hypertension. A review and metaanalysis // Am. J. Hypertens. –1991; V. 4.–P. 850–865.
22. Horky K. Humoral mechanisms in the pathogenesis of arterial hypertension with emphasis on the renin–angiotensin–aldosterone system and natriuretic substances // Vnitr. Lek. – 1989; V. 35 (3). – P. 219–225.
23. Igarashi Y.; Aizawa Y.; Tamura M.; Ebe K.; Yamaguchi T.; Shibata A. Vasoconstrictor effect of endothelin on the canine coronary artery: is a novel endogenous peptide involved in regulating myocardial blood flow and coronary spasm? // Am. Heart. J. – 1989; V. 118 (4). – P. 674–678.
24. Itoh H.; Nakao K.; Mukoyama M.; Hosada K.; Saito Y. et al. Peptides derived from atrial natriuretic polypeptide precursor in human and monkey brains // J. Hypertens. Suppi. – 1988; V. 6 (4). – P. 309–313.
25. Jolmston C.I.; Jackson B.; Cubela R.; Sivell D.; Kozhuki M. Phan–nacokinetics of angiotensin converting enzyme inhibitors in plasma and tissue using radioinhibitor binding and displacement assays // Adv. Exp. Med. Biol. – 1989; V. 247. – P. 29–34.
26. King A.J.; Brenner B.M.; Anderson S. Endothelin: a potent renal and systemic vasoconstrictorpeptide //Am. J. Physiol. – 1989; V. 256. – P. 1051–1058.
27. Koyama H.; Tabata T.; Nishzawa Y.; Inoue T.; Morii H.; Yamaji T. Plasma endothelin levels in patients with uraemia // Lancet. – 1989; V. I. – P. 991–992.
28. Kurtz A. Transmembrane signalling of atrial natriuretic peptide in rat renal juxtaglomenilar cells //Klin. Wochenschr. – 1986; V. 64. – P.37–41.
29. Leitman D., Murad F.; Waidman S.; Molina C.; Bemiett B. Regulation and role ofglianylate cyclase–cyclic GMP in vascular relaxation // Prog. Clin. Biol. Res. –1987: V. 249. – P. 65–76.
30. Luscher T.F., Boulanger C.M., Dohi Y., Yang Z. Endothelium–derived contracting factors // Hypertension. – 1992. –V.19. –P. 117–130.
31. Luscher T.F., Tanner F.C. Endothelial regulation of vascular tone and growth // Am. J. Hypertension. –1993.–V. 6.–P. 283–293.
32. Luscher Th.F., Yang Z., Diedrich D. Different effects ofendotelin on cAMP–and cGMP–mediated vascular relaxation in human arteries and veins: comparison with norepinephrine // J. cardiovasc. Pharmacol. – 1989. –V. 14, N 6. – P. 63–69.
33. Mene P.; Simonson M.S.; Wann S.; Dubyak G.R.; Kester M.; Dunn M.J. Endothelin–I activates the phosphoinositide cascade in cultured glomerular mesangial cells //J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1989; V. 13. – P. 80–83.
34. Miller R.CД Pelton Huggins J.P. Endothelins – from receptors to medicine // TIPS.–1993.–V. 14.–P. 54–60.
35. Molina C.R.; Fowler M.B.; McCrory S..; Peterson C.; Myers B.D.; Schroeder J.S.; Murad F. Hemodynamic, renal and endocrine effects of atrial natriuretic peptide infusion in severe heart failure // J. Am. Coil. Cardiol. – 1988; V. 12 (1). –P. 175–186.
36. Naruse M.; Kawana M.; Hifumi S.; Naruse K. et al. Plasma immunoreactive endothelin, but not thrombomodulin, is increased in patients with essential hypertension and ischemic heart disease // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1991; V. 17.–P. 471–474.
37. Reiss U., Stimpel M. Is there a clinical indication for the determination of atrial natrmretic peptid? // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. –1993.–V. 82.–P. 755–758.
38. Riegger A.J. Atrial natriuretic peptide in cardiac insufficiency // Arzneimittelforschung. –1988; V. 38.–P. 79–83.
39. Saito Y.;: Aral H.; Nakao K.; Sugawara A. et al. Expression of atrial natriuretic factor gene in hearts from neonates of spontaneously hypertensive rats and stroke–prone spontaneously hypertensive rats // J. Hypertens. Suppi. – 1988; V. 6 (4). – P. 276–278.
40. Sakharov 1.Y.; Dukhanina E.A.; Molokoedov A.S. et al. Atriopeptin 2 is hydrolysed by cardiac but not pulmonary isozyme of angiotensin–converting enzyme // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 1988; V. 151 (1).–P. 109–1 13.
41. Sakurai T.; Yanagisawa M.; Masaki T. Molecular characterization of endothelin receptors // Trends. Pharmacol. Sci. – 1992; V. 13 (3). – P. 103–108.
42. Simonson M.S., Wann SД Mene P. et al. Endotelin activates the phosphoinositide cascade in cultured glomerular mesangial cells //J.clib. Invest. – 1989–V. 83, P. 708–712.
43. Sonnenblick E.H.; LeJemtel T.H. Pathophysiology of congestive heart failure. Role ofangiotensin–converting enzyme inhibitors // Am. J. Med. – 1989; V. 87 (6B).–P.88–91.
44. Stewart D.J. Endothelin in cardiopulmonary disease: factor paracrine is neurohumoral //Eur. Heart. J. –1993.– V. 14, N 1.–P. 48–54.
45. Stimpel M.; Kaufinann W.; Wambach G. Atrial natriuretic peptide (ANP) in essential hypertension: a humoral marker for salt sensitivity and hypertensive heart disease at a clinically asymptomatic stage? // Z. Kardiol. – 1988; V. 77.–P. 92–98.
46. Sugiura M.,lnagami T.,Kon V. Endotoxin stimulates endotelin – release in vivo and in vitro as determined by radioimmunassay //lbid. –V. 161, p. 1220–1227.
47. Swanegaard J., Angelo–Nielsen K., Pindborg T. Atrial natriuretic peptide in congestive heart failure after acute myocardial infarction //Cardiology. –1993.–V. 82, N 1.–P. 1–6.
48. Tsutamoto T., Wada A., Maeda Y., Adachi T., Kinoshita M. Relation between endothelin spillover in the lungs and pulmonary vascular resistance in patients with chronic heart failure // J. Am. Coil. Cardiol. – 1994. –V. 23, N 6.–P. 1427–1433.
49. Valdemarsson S., Bergdahl A., Edvinsson L. Relationships between plasma levels of catecholamines and neuropeptides and the survival time in patients with congestive heart failure // J. Intern. Med. – 1994. – V. 235, N 6. – P.595–601.
50. Walsh K.P.; Williams T.D.; Spiteri C.; Pitts E.; Lightman S.L.; Sutton R. Role of atrial pressure and rate in release of atrial natriuretic peptide // Am. J. Physiol. –1988; V. 254.–P. 607–610.
51. Wambach G.; Hannekum A.; Schmidt S.; Kaufinann W.; Dalichau H. Increased concentrations of atrial natriuretic peptide in the plasma and heart atrium of patients with aortic and mitral valve diseases compared to patients with coronary heart disease // Z. Kardiol. – 1987; V. 76 (2). – P. 76–80.
52. Yasue H., Yoshimura M., Sumida H. et al. Localization and mechanism of secretion of B–type natriuretic peptide in comparison with those of A–type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure // Circulation. – 1994.– V.90., N 1. – P. 195–203.
53. Бильченко А.В., Васильев Ю.М. Предсердный натрийуретический фактор у больных гипертонической болезнью //Кардиология.– 1991.–N 3.–с. 64–67.
54. Малая Л.Т., Горб Ю.Г., Рачинский И.Д. Хроническая недостаточность кровообращения. – К.: 3доров’я, 1994. – 624 с.
55. Чумаков С.Н. Влияние атенолола и нифедипина на факторы нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных гипертонической болезнью и хронической сердечной недостаточностью: Автореф. дисс. канд. мед. наук. – Волгоград, 1996. –21с.
56. Шулутко Б.И., Перов Ю.Л. Артериальная гипертензия. – С–П. : Медицина, 1993.–302с.
