Новое в ведении больных с тромбоэмболией ветвей легочной артерии: прямой ингибитор тромбина как альтернатива антагонистам витамина К

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №27 от 17.12.2015 стр. 1633-1637
Рубрика: Кардиология Неотложная терапия

Для цитирования: Аверков О.В., Тюлькина Е.Е., Павликова Е.П. Новое в ведении больных с тромбоэмболией ветвей легочной артерии: прямой ингибитор тромбина как альтернатива антагонистам витамина К // РМЖ. 2015. №27. С. 1633-1637

В статье приведены данные о применении прямого ингибитора тромбина как альтернативы антагонистам витамина К при ведении больных с тромбоэмболией ветвей легочной артерии

Для цитирования. Аверков О.В., Тюлькина Е.Е., Павликова Е.П. Новое в ведении больных с тромбоэмболией ветвей легочной артерии: прямой ингибитор тромбина как альтернатива антагонистам витамина К // РМЖ. 2015. No 27. С. 1633–1637. 

     Тромбоэмболия легочной артерии и ее ветвей (ТЭЛА) обоснованно считается угрожающим жизни состоянием [1]. Ведение больных с ТЭЛА в части случаев включает срочное растворение эмболов с помощью системного тромболизиса или их механическое разрушение/ извлечение с помощью внутрисосудистого вмешательства или операции на открытом сердце. Необходимость в подобном лечении определяется наличием признаков нарушения гемодинамики в виде шока или стойкой гипотонии. Подобное состояние встречается у немногих больных с ТЭЛА. В большинстве остальных случаев основу лечения составляет использование антикоагулянтов, направленное на предотвращение повторных, потенциально фатальных, эпизодов эмболии. Проверенным и освоенным стандартом антикоагулянтной терапии длительное время считается краткосрочное использование парентерального антикоагулянта в виде нефракционированного (НФГ)/низкомолекулярного гепарина (НМГ) или непрямого ингибитора Xa фактора фондапаринукса. Практически всегда для продолжения антикоагуляции одновременно с парентеральным препаратом начинается подбор дозы антагониста витамина К (АВК), чаще варфарина, призванного обеспечить защиту от рецидива ТЭЛА в течение нескольких последующих месяцев. Исключение составляет лечение ТЭЛА у больных с онкозаболеваниями, где предпочтение отдается длительному (многомесячному) использованию подкожных инъекций дальтепарина. Несмотря на очевидные «слабые места» парентеральных антикоагулянтов (необходимость инъекций и кровоточивость в местах инъекций, дозирование с учетом веса и функции почек), «ахиллесовой пятой» стандартного подхода является использование варфарина и его аналогов. Общепризнаны однозначные доказательства эффективности этого класса антикоагулянтов у больных ТЭЛА, но длинный список недостатков, представленный ниже, определяет сложность их практического использования. 

Ограничения антагонистов витамина К
     Ни для кого не секрет, что варфарин и другие препараты этой группы являются крайне «неудобными» лекарствами для врача и особенно для больного. Необходимость подбора дозы по показателю коагуляции, многочисленные трудности с дозированием, вызванные генетически предопределенными механизмами, лекарственными и диетическими взаимодействиями, вместе с существенным риском кровотечений, в т. ч. угрожающих жизни больных, привели к тому, что многие врачи избегают применения или сводят к минимальной продолжительность использования антагонистов витамина К даже там, где правильное применение этих средств может существенно улучшить прогноз больных. С практической точки зрения недостатками варфарина и его аналогов являются медленное появление и прекращение основного эффекта, требующее в первые дни использования антагониста витамина К «прикрытия» в виде парентерального антикоагулянта. Еще одним основанием для сочетанного использования этих средств в период подбора дозы АВК являются указания на увеличение риска тромбоза в этот период, связанное с тем, что угнетение синтеза некоторых белков, препятствующих свертыванию крови, таких как протеин С и протеин S, наступает раньше, чем прекращение образования белков, участвующих в свертывании крови. Все эти недостатки АВК во многом предопределили относительную краткосрочность их применения при ТЭЛА. Несмотря на многочисленные указания относительно сохранения высокого риска рецидива ТЭЛА в течение нескольких лет после документированного эпизода болезни, как правило, речь идет о 3–6-месячном использовании АВК. Многочисленные проблемы с АВК стали поводом для внедрения альтернативных подходов к антикоагуляции при ТЭЛА. Эти подходы предоставляют лучшую геморрагическую безопасность и во многом благодаря ей позволяют всерьез обсуждать длительную, фактически многолетнюю профилактику рецидива ТЭЛА.

Новые подходы к антикоагуляции и основания для их появления
     Поводом для появления альтернативных режимов антикоагуляции при ТЭЛА стали успешные испытания современных средств, предназначенных для приема внутрь и избирательно блокирующих один из ключевых факторов в системе свертывания крови. Сравнительные исследования, в которых в качестве мишени выступает стандартный режим (парентеральный антикоагулянт + АВК), лишь иногда имеют в качестве показания (основного критерия включения) ТЭЛА. Чаще замысел исследования предусматривает в качестве критериев включения тромбоз глубоких вен (ТГВ), ТЭЛА или их сочетание, объединяемые в англоязычной литературе термином «венозный тромбоэмболизм» (ВТЭ). К настоящему времени 4 новых антикоагулянта, предназначенных для приема внутрь, успешно оценены у больных с ТГВ и/или ТЭЛА. Три из них (апиксабан, ривароксабан, эдоксабан) прямо (без кофакторов) и избирательно блокируют Xa-фактор системы свертывания крови. Единственный представитель другого класса – прямой ингибитор тромбина дабигатрана этексилат (далее – дабигатран). Благодаря различиям в замысле исследований использование новых антикоагулянтов может быть реализовано в виде 2 подходов. Эдоксабан и дабигатран могут использоваться вместо АВК (как продолжение парентерального антикоагулянта). Ривароксабан и апиксабан призваны заменить и парентеральный антикоагулянт, и АВК. Доказательная база у каждого из новых антикоагулянтов, предлагаемых для лечения ТЭЛА, достаточно убедительна (табл. 1). Ривароксабан в дозе 15 мг 2 р./сут (21 день) с переходом на прием 20 мг 1 р./сут оценен в 2 открытых рандомизированных исследованиях, выполненных отдельно для ТЭЛА (исследование EINSTEIN-PE) и для ТГВ (исследование EINSTEIN-DVT), нередко представляемых в виде объединенных данных, апиксабан в дозе 10 мг 2 р./сут (7 дней) с переходом на прием 5 мг 2 р./сут у больных с ВТЭ (исследование AMPLIFY). Эдоксабан изучен в исследовании HOKUSAI-VTE. Дабигатран, апиксабан и ривароксабан разрешены к применению в России (по показанию ТГВ и ТЭЛА). 
     В исследованиях EINSTEIN-DVT [2]и EINSTEIN-PE [3] использование подхода с 1 антикоагулянтом для приема внутрь в виде прямого ингибитора фактора Xa ривароксабана оценивалось у больных с ВТЭ с использованием рандомизации, но в открытую, с основной гипотезой в виде доказательства неменьшей эффективности (non-inferiority design) (табл. 1). Опубликован объединенный анализ результатов обоих исследований, включавший всего 8282 больных [4]. Ривароксабан не уступал стандартному лечению (гепарин с переходом на антагонист витамина К) на уровне главной конечной точки (2,1 против 2,3%; относительный риск (ОР) 0,89, 95% ДИ: 0,66–1,19). Крупные кровотечения при использовании ривароксабана встречались реже (ОР 0,54, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,37–0,79). В исследовании AMPLIFY (Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolism and DVT as First-line Therapy) у 5395 больных с острым ВТЭ сравнивался стандартный подход (гепарин с переходом на антагонист витамина К) с подходом с применением 1 антикоагулянта для приема внутрь в виде прямого ингибитора фактора Xa апиксабана [5]. Апиксабан был не хуже стандартного лечения в отношении главной конечной точки, а крупные кровотечения при его использовании случались реже, чем при использовании гепарина/антагониста витамина К (табл. 1). Существенная разница в пользу апиксабана отмечена при сравнении объединенных крупных и клинически значимых некрупных кровотечений (4,3% против 9,7% в группе сравнения; ОР 0,44, 95% ДИ: 0,36–0,55).
     В исследовании Hokusai-VTE у 8240 больных с ВТЭ, получавших начальное лечение гепарином не менее 5 дней, прямой ингибитор фактора Xa эдоксабан сравнивался со стандартной терапией (антагонистом витамина К) [6]. Больные получали эдоксабан 60 мг 1 р./сут (доза снижалась до 30 мг 1 р./сут при клиренсе креатинина 30–50 мл/мин или весе тела <60 кг) или варфарин. В отличие от фиксированного продолжения антикоагуляции в других исследованиях с новыми антикоагулянтами, в данном исследовании продолжительность их использования на усмотрение исследователя составляла от 3 до 12 мес. Как и другие новые антикоагулянты, эдоксабан не уступал варфарину при оценке главной конечной точки (табл. 1) и превосходил его при оценке геморрагической безопасности. Крупные или некрупные клинически значимые кровотечения при использовании эдоксабана встречались реже, чем при использовании варфарина (ОР: 0,81, 95% ДИ: 0,71–0,94).

1633-1.gif

     Метаанализ, объединяющий все исследования с новыми антикоагулянтами при ВТЭ, подтвердил, что новые антикоагулянты как минимум также эффективны в качестве стандартного лечения гепарином / антагонистом витамина К и потенциально более безопасны с точки зрения кровотечений [7].
     Только 1 из 4 изученных при ВТЭ антикоагулянтов имеет в доказательной базе 2 последовательно выполненных исследования с одинаковыми критериями включения и воспроизводимыми результатами – дабигатран. Представлению результатов исследований с дабигатраном при ВТЭ должна предшествовать информация о его свойствах, важных для практического применения препарата.
 
Клиническая фармакология дабигатрана
     Дабигатрана этексилат – принимаемый внутрь высокоспецифичный ингибитор тромбина, обратимо связывающийся с активным центром последнего. Препарат блокирует как свободный тромбин в кровотоке, так и тромбин в составе тромба. Биодоступность при приеме внутрь составляет 5–6% [8]. В организме дабигатрана этексилат, будучи неактивным предшественником (пролекарством), быстро превращается в активный метаболит дабигатран. Пик содержания в плазме и пик антикоагулянтного действия отмечаются уже через 0,5–2 ч после приема внутрь. Прием пищи может отсрочить появление дабигатрана в крови, но не влияет на величину максимальной концентрации. Всасывание препарата может уменьшаться под действием ингибиторов Na+/K+-АТФазы. Время полужизни (Т1/2) дабигатрана при однократном приеме – 11 ч. Но при регулярном приеме оно составляет 12–14 ч, что позволяет назначать дабигатран 2 р./сут. Крайне важно, что дабигатран не метаболизируется изоферментами цитохрома P450 и не меняет их активность. Но у препарата есть взаимодействия на уровне транспортных систем. Так, амиодарон (ингибитор P-гликопротеида) увеличивает концентрацию дабигатрана на 50%. Есть у дабигатрана значимое взаимодействие с другими ингибиторами P-гликопротеида, верапамилом и кларитромицином. При совместном использовании с рифампицином содержание дабигатрана может снижаться до неэффективного. С позиции практического применения упомянутые выше средства, взаимодействующие с дабигатраном, у больных с ТЭЛА встречаются нечасто. Примерно треть попавшего в кровь дабигатрана связывается с белками. Препарат в неизмененном виде выводится из организма: 20% – с желчью, 80% – почками. Поэтому дабигатран не разрешен к применению при явной почечной недостаточности (скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин).

Лабораторные эффекты дабигатрана
     Благодаря предсказуемости основного действия дабигатрана он используется как антикоагулянт, не требующий лабораторного контроля. Однако для некоторых клинических ситуаций может потребоваться подтверждение действия препарата. К таким ситуациям относят крупные кровотечения, случаи передозировки препарата, необходимость в экстренном хирургическом вмешательстве.
     Для выявления чрезмерной антикоагуляционной активности следует использовать оценку тромбинового времени (ТВ увеличивается в прямой зависимости от концентрации дабигатрана в плазме) и экаринового времени. Считается, что на фоне приема дабигатрана в дозе 150 мг 2 р./сут экариновое время должно увеличиваться в 2–4 раза. К сожалению, определение ЭВ не относится к рутинным коагуляционным тестам и используется преимущественно исследователями, а не врачами. Если эти тесты недоступны, то используют тест АЧТВ. Превышение АЧТВ в 2–3 раза по сравнению с нормой перед приемом очередной дозы было связано с повышенным риском кровотечения. Однако измерение тромбинового времени малоинформативно при передозировке дабигатрана. Альтернативным подходом к оценке эффекта дабигатрана является фактически прямое измерение его активности [9].

Обеспечение геморрагической безопасности дабигатрана 
     В случае планового хирургического лечения препарат отменяют как минимум за 24 ч до операции. При высоком риске периоперационного кровотечения отменить дабигатран следует еще раньше. В этом случае учитываются объем операции и СКФ больного. При развитии кровотечения или экстренной операции следует знать, что при необходимости ослабить эффект препарата в течение 1–2 ч после его приема следует дать больному активированный уголь внутрь. На более поздних сроках рекомендуется гемофильтрация с угольными фильтрами или гемодиализ. Если на фоне лечения дабигатраном случилось кровотечение, важно помнить, что антикоагулянтный эффект препарата после его отмены, в отличие от такового антагонистов витамина К, прекращается достаточно быстро. Учитывая, что дабигатран выводится преимущественно через почки, ускорить его выведение могут мочегонные средства. В случае тяжелого кровотечения возможно использование эптакога альфа (активированного) или концентрата протромбинового комплекса [9]. 

Основания для использования дабигатрана у больных с ТЭЛА
     Детальное обсуждение исследований с дабигатраном при ВТЭ призвано обеспечить врачей информацией о том, кому из больных ВТЭ подходит подобное лечение и как его следует организовать, чтобы обеспечить в реальной практике результат, сопоставимый с достигнутым в клинических исследованиях. 
     Шесть лет назад представлены результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования RE-COVER [10], имевшего целью сравнение эффективности и безопасности лечения дабигатраном (в дозе 150 мг 2 р./сут) с лечением варфарином у больных ВТЭ. 228 медицинских учреждений в 29 странах включали больных старше 18 лет с острым, объективно подтвержденным эпизодом ТГВ нижних конечностей с симптомами (при проксимальной локализации тромбов) и/или ТЭЛА. Диагноз ТГВ нижних конечностей подтверждался результатами компрессионной ультрасонографии или флебографии. Для подтверждения ТЭЛА требовались вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких или ангиопульмонография, или спиральная компьютерная томография с контрастированием легочных артерий. В исследование не включали больных с продолжительностью симптомов ВТЭ более 2 нед.; с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой (гипотонией) или необходимостью проведения тромболитической терапии; с альтернативными ВТЭ показаниями для терапии антагонистами витамина К; с недавним острым коронарным синдромом; с высоким риском кровотечений; с указаниями на заболевание печени (с повышением активности печеночных трансаминаз более чем в 2 раза от верхней границы нормы); с клиренсом креатинина <30 мл/мин; с предполагаемой продолжительностью жизни менее 6 мес.; с противопоказаниями для назначения гепаринов или рентгенконтрастного вещества; беременных или женщин с неадекватной контрацепцией. Не включались больные, требующие длительной антитромботической терапии (антиагрегантами или антикоагулянтами) по показаниям, отличным от таковых при ВТЭ, но допускалось применение ацетилсалициловой кислоты в дозе до 100 мг/сут.
     Участников исследования с помощью рандомизации (в соотношении 1:1) распределяли в 2 группы: стандартной терапии и дабигатрана. На начальном этапе все больные получали парентеральный антикоагулянт (нефракционированный гепарин в/в, низкомолекулярный гепарин или фондапаринукс п/к), лечение которым начиналось еще до рандомизации. Дозу варфарина подбирали таким образом, чтобы поддерживать значения международного нормализованного отношения (МНО) в пределах терапевтического диапазона (2,0–3,0). Лечение парентеральными антикоагулянтами прекращали при достижении уровня МНО 2,0 и более в течение двух последовательных дней, но не ранее чем через 5 дней от начала применения парентерального антикоагулянта. Дабигатран назначали в фиксированной дозе (150 мг 2 р./сут). Первую дозу дабигатрана больные получали за 2 ч до предполагаемой инъекции (или до запланированной) парентерального антикоагулянта или в момент прекращения в/в инфузии нефракционированного гепарина. Планируемая продолжительность лечения дабигатраном или варфарином составляла 6 мес. Главной конечной точкой при сравнении эффективности были повторные эпизоды ВТЭ и связанная с ними смертность. В качестве отдельных дополнительных конечных точек анализировали рецидивы ТГВ с симптомами, нефатальные рецидивы ТЭЛА с симптомами, смерть из-за ВТЭ и смерть от любых причин. 
     Главной конечной точкой безопасности считали кровотечения, среди которых выделяли крупные и клинически значимые малые кровотечения. 
     Всего в исследование RE-COVER рандомизированы 2564 человека. В итоговый анализ в группе дабигатрана включены 1274 больных, а в группу варфарина – 1265. 
     Длительность лечения парентеральными антикоагулянтами в среднем составила 9 дней в обеих группах. Среднее количество измерений МНО на 1 больного в группе варфарина составило 16. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60% времени, колеблясь от 53% в первый месяц лечения до 66% в последний месяц. Сравниваемое лечение было досрочно прекращено у 204 пациентов (16,0%) в группе дабигатрана и у 183 (14,5%) в группе варфарина. Период наблюдения для оценки эффективности лечения оказался короче 6 мес. у 101 больного (7,9%) в группе дабигатрана и у 97 (7,7%) в группе варфарина. 
     В итоге 6-месячное использование дабигатрана у больных с ВТЭ оказалось так же эффективно, как лечение варфарином (в отношении предотвращения повторных эпизодов ВТЭ). Частота рецидивов ВТЭ и связанных с ними летальных исходов составила 2,4% в группе дабигатрана и 2,1% в группе варфарина (ОР) 1,10; 95% ДИ 0,65–1,84). 786 включенных в исследование больных имели в качестве индексного события ТЭЛА. Частота главной конечной точки у них была выше и составила 2,8% в группе дабигатрана и 3,3% в группе варфарина. 
     Как и частота рецидивов ВТЭ, частота крупных кровотечений оказалась близкой в сравниваемых группах: 1,6% при использовании дабигатрана и 1,9% при лечении варфарином (ОР 0,82; 95% ДИ 0,45–1,48) (рис. 2). Суммарная частота больших и клинически значимых малых кровотечений была ниже в группе дабигатрана: 5,6% против 8,8% в группе варфарина (ОР 0,63; 95% ДИ 0,47–0,84; р=0,002). Частота всех кровотечений была явно ниже в группе дабигатрана: 16,1% против 21,9% у получавших варфарин (ОР 0,71; 95% ДИ 0,59–0,85).
     Таким образом, в исследовании RE-COVER, включившем пациентов с ТГВ и/или ТЭЛА, при сравнении 6–месячного лечения дабигатраном (150 мг 2 р./сут) со стандартным лечением варфарином (МНО 2,0–3,0), используемым после короткого курса парентеральных антикоагулянтов, было показано, что эффективность дабигатрана в отношении профилактики рецидивов ВТЭ сопоставима с таковой у варфарина, а частота кровотечений на фоне его приема оказалась существенно ниже. Диспепсия, отмеченная у 3% больных в группе дабигатрана, была единственным побочным эффектом, встречавшимся чаще, чем при использовании варфарина.
     Основанием для выполнения еще одного исследования по оценке дабигатрана при остром ВТЭ стала прежде всего высокая конкуренция среди новых антикоагулянтов. Выполненные с ингибиторами Xа-фактора исследования по числу включенных больных существенно превосходили исследование RE-COVER. Исследование RE-COVER II, представленное в 2011 г., подтвердило результаты исследования RE-COVER и позволило удержать дабигатран на уровне конкурентов (по числу включенных в сравнение больных). Из 3 изученных при ВТЭ ингибиторов Xа-фактора только ривароксабан в своей доказательной базе располагает 2 исследованиями при ВТЭ, но выполнены они по разным показаниям (ТГВ и ТЭЛА). Эти исследования при формальном сравнении дали различные результаты в отношении эффективности и геморрагической безопасности ривароксабана (при ТЭЛА и при ТГВ). Номинально уровень доказанности у дабигатрана с появлением результатов RE-COVER II превосходит таковой у конкурентов, т. к. 2 последовательно выполненных исследования со сходными критериями включения и совпадающими результатами имеются только у этого препарата. Минимальные отличия между 2 исследованиями RE-COVER включали возможность включения во второе исследование больных с активностью печеночных трансаминаз, не превышающей 3 верхних границы нормы (в исследование RE-COVER нельзя было включать больных с активностью трансаминаз выше 2 верхних границ нормы) и значительное присутствие в этом исследовании больных азиатской расы (в исследовании RE-COVER 95% составили больные европеоидной расы). В объединенном анализе исследований-«близнецов» RE-COVER и RE–COVER II, включавших суммарно 5109 больных с ВТЭ [11, 12], дабигатран не уступал варфарину на уровне главной конечной точки, частота развития которой составила 2,4% в группе дабигатрана и 2,2% в группе сравнения (ОР 1,09, 95% ДИ: 0,76–1,57) (рис. 1). Крупные кровотечения случались гораздо реже при использовании дабигатрана, как при анализе, включавшем период парентеральной антикоагуляции (ОР: 0,73, 95% ДИ: 0,48–1,11), так и в период сравнения дабигатрана и варфарина (фаза double-dummy): ОР для дабигатрана составил 0,60, 95% ДИ: 0,36–0,99. В подгруппе больных с ТЭЛА, получавших дабигатран, были выявлены тенденция к меньшей частоте главной конечной точки у получавших дабигатран (2,9% – 23 больных из 795) при сравнении с получавшими варфарин (3,1% – 25 из 807 больных) и вдвое меньшая частота крупных кровотечений (рис. 2) [12, 13]. Более убедительное преимущество дабигатрана над варфарином по эффективности представлено в небольшой подгруппе больных с тромбофилией (рис. 3) [14]. Дополнительным преимуществом дабигатрана перед другими новыми антикоагулянтами при использовании по любому из зарегистрированных показаний является наличие успешно апробированного антидота [15]. Как и другие новые антикоагулянты, дабигатран имеет наивысший – первый – класс рекомендаций (уровень доказательств B) в Европейских рекомендациях по ведению больных с ТЭЛА [16]. Несмотря на то, что у больных с ВТЭ изучена доза дабигатрана 150 мг 2 р./сут, данный документ допускает использование меньшей дозы лекарства (110 мг 2 р./сут) у больных старше 80 лет или получающих верапамил. 

1633-2.gif1633-3.gif

     Таким образом, к настоящему времени применение новых антикоагулянтов в лечении ТЭЛА оказывается доступным в виде 2 различных подходов. Ривароксабан и апиксабан могут быть использованы в качестве единственного антикоагулянта фактически с момента постановки диагноза. Дабигатран предлагается в качестве продолжения парентеральной антикоагуляции. С точки зрения удобства первый подход предпочтителен, особенно тогда, когда речь идет об амбулаторном лечении таких больных с первого дня диагностики ТЭЛА, что вполне уместно у больных с низким риском смерти. Амбулаторное лечение острой ТЭЛА, даже очень низкого риска, еще долго не получит распространения в России. А с позиции лечения таких больных в условиях стационара подход с применением дабигатрана (после непродолжительного применения парентерального антикоагулянта) представляется более уместным, прежде всего из-за особенностей психологии врачей, оказывающих помощь таким больным. Для многих из них, в основном врачей-реаниматологов и сосудистых хирургов, начало лечения такой серьезной болезни, как ТЭЛА, таблетированным антикоагулянтом остается непреодолимой проблемой, и 2-этапный подход (парентеральный антикоагулянт с переходом на дабигатран) является одним из решений этой проблемы. 
     В данном анализе умышленно не затрагивается продление амбулаторной антикоагулянтной терапии после ТЭЛА за общепризнанные временные границы. Успехи в этом направлении благодаря применению новых антикоагулянтов впечатляющи и достойны отдельной публикации.

Заключение
     Использование новых антикоагулянтов, предназначенных для приема внутрь, в т. ч. прямого ингибитора тромбина дабигатрана, в лечении больных с ТЭЛА к настоящему времени является общепризнанной, более удобной альтернативой стандартному лечению, включающему парентеральный антикоагулянт в первые дни болезни и антагонист витамина К для длительного применения. Применение новых антикоагулянтов позволяет без потери эффективности сделать лечение больных с ТЭЛА геморрагически более безопасным. 
Литература
1. Cohen A.T., Agnelli G., Anderson F.A. et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality // Thromb Haemost. 2007. Vol. 98. Р. 756–764.
2. Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B. et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism // N Engl J Med. 2010. Vol. 363. Р. 2499–2510.
3. Buller H.R., Prins M.H., Lensin A.W. et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism // N Engl J Med. 2012. Vol.
366. Р. 1287–1297.
4. Prins M.H., Lensing A.W., Bauersachs R. et al. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies // Thromb J. 2013. Vol. 11. Р. 21.
5. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A. et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism // N Engl J Med. 2013. Vol. 369. Р. 799–808.
6. Buller H.R., Decousus H., Grosso M.A. et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism // N Engl J Med. 2013. Vol. 369. Р. 1406–1415.
7. Van der Hulle T., Kooiman J., den Exter P.L., Dekkers O.M., Klok F.A., Huisman M.V. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis // J Thromb Haemost. 2014. Vol. 12. Р. 320–328.
8. Stangier J., Rathgen K., Stahle H. et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects // Br JClin Pharmacol. 2007. Vol. 64. Р. 292–303.
9. Van Ryn J., Stangier J., Haertter S. et al. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: Interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity // ThrombHaemost. 2010. Vol. 103 (6). Р. 1116–1127.
10. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K. et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. Р. 2342–2352.
11. Schulman S., Kakkar A.K., Goldhaber S.Z. et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis // Circulation. 2014. Vol. 129. Р. 764–772.
12. Majeed A., Goldhaber S.Z., Kakkar A. et al. Bleeding events with dabigatran or warfarin in patients with venous thromboembolism // Thrombosis and Haemostasis. 2015. Vol. 115. Р. 1–9 (http://dx.doi.org/10.1160/TH15-04-0319).
13. Schulman S., Eriksson H., Goldhaber et al. Treatment of acute pulmonary embolism with dabigatran or warfarin: A pooled analysis of efficacy data from RE-COVER® and RE-COVER II™ // European Heart Journal. 2014. Vol. 35 (Abstract Supplement ). Р. 990. abstract P5509
14. Schulman S., Eriksson H., Goldhaber, Kakkar A. et al. Efficacy of Dabigatran versus Warfarin in Patients With Acute Venous Thromboembolism and Thrombophilia: A Pooled Analysis of RE-COVER™ and RE-COVER™ II // Circulation. 2014. Vol. 130. Р. 185.
15. Pollack C.V. Jr, Reilly P.A., Eikelboom J., Glund S., Verhamme P., Bernstein R.A. et al. Idarucizumab for dabigatran reversal // N Engl J Med. 2015. Vol. 373. Р. 511–520.
16. Konstantinides S., Torbicki A., Agnelli G. et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC), Endorsed by the European Respiratory Society (ERS) // Eur Heart J. 2014. Vol. 35. Р. 3033–3036.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak