Выбор препарата при АГ определяется многими факторами, сопутствующими данному заболеванию: поражением органов–мишеней, ассоциированными клиническими состояниями, патологией почек, сахарным диабетом, другими заболеваниями. Таким образом, каждый класс препаратов имеет свою нишу применения. Кроме того, необходимо учитывать относительные и абсолютные противопоказания (табл. 1). Независимо от выбора препарата необходимо добиться основной задачи антигипертензивной терапии – достижения целевого уровня АД, за который принимают АД<140/90 мм рт.ст. у всех больных АГ. При хорошей переносимости назначенной терапии полезно снижение АД и до более низких значений. При сочетании АГ с СД или поражением почек рекомендуется снижение АД<130/80 мм рт.ст. Достижение целевого АД является основой обеспечения стратегической цели лечения АГ– максимально возможного снижения риска ССО.
Таким образом, не существует идеального класса антигипертензивных препаратов. Каждый класс имеет свою нишу применения.
Вместе с тем за истекший период (с 2004 года) появились результаты крупномасштабных исследований, которые позволяют по–новому взглянуть на возможности антигипертензивной терапии. Эти вопросы нашли отражение в новых Европейских рекомендациях по АГ, недавно выпущенных во время Европейского Конгресса по гипертонии в Милане [2]. В данной публикации хотелось бы остановиться на некоторых вопросах, касающихся как новых возможностей лечения АГ, так и проблемных вопросов использования различных классов препаратов.
Одним из важнейших вопросов, поднятых в новых Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ, является проблема метаболических эффектов антигипертензивных препаратов.
Еще в начале 90–х годов XX века на основании анализа крупномасштабных исследований было выдвинуто предположение о том, что метаболические эффекты антигипертензивных препаратов могут оказать влияние на эффективность терапии в долгосрочной перспективе [3]. В основу этого предположения лег мета–анализ плацебо–контролируемых исследований, посвященных изучению эффективности длительной терапии БАБ и диуретиками в плане предупреждения ССО [4]. Как известно, БАБ и диуретики были первыми из антигипертензивных препаратов, доказавших свою эффективность не только в плане адекватного контроля АД, но и в плане снижения риска ССО. С другой стороны, указанный мета–анализ показал, что реальное снижение риска ССО было значительно ниже ожидаемого (рассчитанного на основании снижения уровня АД). Особенно это касалось ИБС. В группе лечения БАБ и диуретиками частота риска развития ИБС оказалась всего лишь на 14–16% ниже, чем в группе плацебо. Учитывая то, что ИБС является основным осложнением АГ, эффективность терапии БАБ и диуретиками была признана недостаточной. В числе основных причин этого явления рассматривались и отрицательные метаболические эффекты этих классов препаратов, которые могли нивелировать положительный эффект от снижения АД. К негативным эффектам БАБ и диуретиков относят усугубление инсулинорезистентности, ухудшение липидного профиля и снижение толерантности к глюкозе. Таким образом, если положительный эффект от снижения АД конкурирует с проатерогенным и продиабетогенным эффектом антигипертензивной терапии, то возрастает риск развития СД, а в долгосрочной перспективе – и ССО. Дальнейшие исследования показали, что другие классы препаратов: антагонисты кальция, иАПФ, AРА – являются как минимум метаболически нейтральными. Недавно завершенные крупномасштабные международные многоцентровые исследования убедительно подтвердили правомочность метаболической теории. Частота развития СД 2 типа на фоне применения антагониста кальция верапамила SR в исследовании INVEST (International Verapamil SR/Trandolapril Study) [5], иАПФ лизиноприла в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) [6] и АРА лозартана в исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction) [7], была достоверно ниже, чем в группе получавших БАБ и диуретики. Вместе с тем следует отметить, что указанные исследования не были предназначены для оценки риска развития СД 2 типа при применении различных классов препаратов. В связи с этим заслуживает внимания специально спланированное исследование ALPINE, основной целью которого явилось изучение риска развития СД 2 типа у пациентов с АГ на фоне двух стратегий лечения [8]. В рандомизированном двойном–слепом контролируемом исследовании с участием 392 пациентов с АГ (средний возраст 55 лет) в течение 1 года оценивался риск развития СД на фоне лечения, основанного на кандесартане (с последующим добавлением фелодипина замедленного высвобождения – 2,5–5,0 мг) и терапии, основанной на 25 мг гидрохлортиазида (с добавлением 50–100 мг атенолола) для достижения целевых уровней АД. При одинаковой частоте достижения целевых цифр АД в обеих группах риск развития СД 2 типа был достоверно выше в группе пациентов, лечившихся БАБ и диуретиком – 4% по сравнению с 0,5% в группе пациентов, лечившихся на основе кандесартана (Атаканд), р<0,03 (рис. 1). Таким образом, лечение АГ, основанное на кандесартане, обеспечивает не только адекватный антигипертензивный эффект, но и является метаболически благоприятным. Особенностью кандесартана является то, что он обеспечивает пролонгированный эффект длительностью 24–48 часов. В опубликованном в 2007 году мета–анализе 22 исследований, который включал более чем 160000 пациентов, было установлено, что применение БАБ и диуретиков ассоциируется с более высоким риском развития СД, чем плацебо. В этом же мета–анализе было выявлено, что наименьший риск развития СД имеют иАПФ и АРА [9]. Тема отрицательных метаболических эффектов некоторых БАБ (в основном атенолола) и диуретиков в настоящее время используется некоторыми учеными для ограничения их применения в клинической практике. Например, ряд авторов предлагают изъять БАБ вообще из арсенала лечения пациентов с неосложненной АГ, оставляя этот класс препаратов только в целях вторичной профилактики [10]. Дальше всех в этом отношении зашли эксперты Британских рекомендаций по лечению АГ, выпущенных в 2006 году. В этих рекомендациях предлагается использовать БАБ для лечения АГ в качестве средств четвертой линии [11]. Как же быть практическому врачу в сложившейся ситуации? Появляющаяся в последнее время критика БАБ отдельными исследователями не должна вводить в заблуждение практического врача, который всегда должен задавать себе вопрос, о каких БАБ идет речь. Действительно ряд БАБ, особенно неселективных, обладает отрицательными метаболическими эффектами и в ряде клинических ситуаций не могут быть использованы (метаболические нарушения, ХОБЛ, периферический атеросклероз). Вместе с тем современные суперселективные БАБ не обладают указанными отрицательными эффектами и могут широко использоваться в клинической практике, в том числе и при неосложненной АГ. Таким образом, относительно применения БАБ в клинической практике необходимо занять взвешенную позицию. Именно такой позиции придерживаются эксперты новых Европейских рекомендаций по лечению АГ 2007 года [2]. В этом документе сказано, что отрицательные метаболические эффекты в меньшей степени распространяются на современные БАБ. К числу таких БАБ относят, как известно, метопролол, небиволол, бисопролол, карведилол. Таким образом, появление суперселективных b–блокаторов значительно расширило границы их применения, и практическому врачу необходимо смелее назначать их в различных клинических ситуациях, в том числе при метаболическом синдроме и СД.
Такой же взвешенный подход необходим при назначении в клинической практике диуретиков. Назначение диуретиков, безусловно, требует учета их отрицательных метаболических эффектов, особенно характерных для высоких доз [12]. Однако в ряде ситуаций необходимо руководствоваться клинической целесообразностью. Диуретики были и остаются незаменимыми средствами лечения АГ, осложненной ХСН. При АГ и сопутствующей почечной недостаточности показано назначение петлевых диуретиков. В этих ситуациях диуретики могут назначаться в высоких дозах, поскольку клиническая целесообразность перевешивает риск усугубления метаболических нарушений. Однако при неосложненной АГ, особенно при наличии сопутствующих метаболических нарушений, лучше избегать назначения высоких доз тиазидных диуретиков из–за увеличения риска развития СД, как это было показано в крупномасштабных исследованиях. То же самое относится и к пациентам с АГ и СД, поскольку применение высоких доз диуретиков может повысить риск развития сосудистых осложнений. В этих ситуациях лучше использовать метаболически нейтральный индапамид. Кроме того, тиазидные диуретики в невысоких дозах не вызывают отрицательных метаболических эффектов, зато усиливают эффект практически всех классов антигипертензивных препаратов [3].
Одна из важнейших новостей в лечении АГ связана с АРА, которые за последние годы сделали огромный скачок вперед в плане приобретения новых ниш для лечения АГ в различных клинических ситуациях. Если раньше этот класс препаратов пребывал в тени иАПФ (их назначение при АГ ограничивалось в основном ситуациями, связанными с побочными эффектами приема иАПФ), то в настоящее время ниша их применения, как следует из таблицы 1, достаточно обширная. Чтобы лучше понять возможности АРА, необходимо вспомнить их механизм действия. Он, как известно, заключается в блокировании АТ1–рецепторов ангиотензина II, через которые осуществляются основные негативные эффекты этого гормона. При этом, в отличие от иАПФ, образование АII не нарушается. К числу негативных эффектов АII относятся вазоконстрикция, увеличение секреции эндотелина, стимуляция образования перекисных радикалов, гипертрофия гладкомышечных клеток, увеличение активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа. Многие из этих эффектов являются атерогенными. С другой стороны, стимуляция ангиотензином II незаблокированных рецепторов 2 типа (АТ2) вызывает эффекты, противоположные вышеперечисленным, а именно: вазодилатацию, увеличение продукции оксида азота, стимуляцию антипролиферативных процессов. Таким образом, AРА обладают двойным положительным механизмом действия, в котором заложен мощный антиатеротромбогенный потенциал.
С АРА связаны новые возможности в лечении такой проблемной группы пациентов, как АГ с сопутствующей ХСН. Как известно, в настоящее время при лечении АГ с ХСН успешно применяется арсенал препаратов, которые позволяют эффективно устранять симптомы сердечной недостаточности и продлевать жизнь таких больных. К таким классам препаратов, как известно, относятся иАПФ, БАБ, диуретики и сердечные гликозиды. В течение длительного времени у иАПФ, считающихся золотым стандартом лечения ХСН, отсутствовала альтернатива в плане блокады ренин–ангиотензиновой системы, которая совершенно необходима при ХСН. Вместе с тем существует ряд ситуаций, когда пациенты не переносят иАПФ. Кроме того, у женщин по не установленным пока причинам эффективность иАПФ значительно ниже, чем у мужчин. В этих ситуациях врачу необходима альтернатива иАПФ. И эта альтернатива появилась благодаря проекту CHARM, в который вошли три исследования (рис. 2). В плацебо–контролируемом исследовании CHARM–ALTERNATIVE, в которое были включены более 2000 пациентов с ХСН, изучалась эффективность кандесартана у пациентов, которые не принимали иАПФ из–за их непереносимости [13]. Результаты данного исследования показали, что в случае непереносимости иАПФ применение кандесартана приводит к достоверному уменьшению частоты развития ССО и смерти от них, а также уменьшению частоты госпитализации по поводу прогрессирования ХСН (рис. 3). В группе кандесартана частота указанной конечной точки составила 33%, а в группе плацебо – 40% (р<0,004). В рандомизированном в параллельных группах двойном–слепом плацебо–контролируемом исследовании CHARM–ADDED [14] участвовали 2548 пациентов с ХСН II–IV ФК с фракцией выброса <40%, уже находящиеся на терапии иАПФ. Помимо иАПФ, исходная терапия была представлена диуретиками (90%), БАБ (55%), дигоксином (58%) и спиронолактоном (17%). За время исследования (в среднем 41 мес.) было установлено, что добавление кандесартана к иАПФ у больных с ХСН приводит к дальнейшему клинически значимому снижению частоты развития ССО и смерти от них, а также госпитализации по поводу прогрессирования ХСН (рис. 4). В группе пациентов, где к базовому лечению добавляли кандесартан частота конечной точки сотавила 37,9%, а в группе плацебо – 42,3% (р<0,011). В обоих исследованиях, применение кандесартана характеризовалось хорошей переносимостью. Немаловажно отметить, что эффективность кандесартана была практически одинаковой как у мужчин, так и у женщин. Сравнительный анализ результатов проекта CHARM и исследования SOLVD показал, что эффективность кандесартана в снижении риска смерти от ССО и частоты госпитализации из–за прогрессирования ХСН сопоставима с эффективностью эталонного иАПФ эналаприла. Очень важно для практических врачей знать правила титрования доз кандесартана, которые использовались в проекте CHARM. Стартовая доза – 4 мг в сутки однократно, которая при стабильной АД и отсутствии осложнений удваивается каждые 3–5 дней до достижения 16 мг в сутки. Максимальная дозировка в сутки – 32 мг. На сегодняшний день кандесартан является наиболее обоснованным выбором при лечении пациентов с ХСН, и его можно применять наравне с иАПФ (степень доказанности А). Это нашло свое отражение в последних Российских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН [15]. Более того, и в последних Европейских рекомендациях по лечению АГ появилась новая ниша использования АРА – сопутствующая ХСН [2]. Из других представителей АРА рекомендуется также использование лозартана и валсартана.
Литература
1. Второй пересмотр рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 3 (3) ч.1,2004 стр 105–120.
2. 2007 Guidelines for the management of Arterial hypertension; Journal of Hypertension 2007, 25: 1105–1187.
3. Kaplan M. Metabolic Aspects of Hypertension. Science press 1994, London.
4. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al: Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part II: Effects of short term–reductions of blood pressure – an overview of the unconfined randomized drug trials in an epidemiological context. Lancet 1990, 335; 827–838.
5. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper–DeHoff RM, at al. A Calcium Antagonist vs a Non–Calcium Antagonist Hypertension Tretment Strategy for Patients With Coronary Artery Disease The International Verapamil SR/Trandolapril Study (INVEST): A Randomized Controlled Trial. JAMA December 3, 2003; №21 (Vol 290):2805–16.
6. The ALLHAT Officers and Coordinators Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002;288:2981–97.
7. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002,359:995–1003.
8. Lindholm LH, Person M, Alaupovic P et.al.Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives; results of Antihypertesive Treatment and lipid profile in a North Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE study). J Hypertens 2003; 21;1563–1574
9. Elliot WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta–analysis. Lancet 2007; 369: 210–207. МA
10. Beevers D.G. The end of beta–blockers for uncomplicated hypertension? //Lancet – 2005, 366; 1510–1512.
11. New BHS– NICE.Guidelines (June 2006). Prescription guidelines in cardiology – Editions –Frison–Roche.– 2006.
12. Mancia G, Grassi G, Zanchetti A. New–onset diabetes and antihypertensive drugs. J Hypertension 2006; 24: 3–10. RV
13. Granger CB,McMurray JJ,Yusuf S et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function intolerant to angiotensin–cnverting–enzyme inhibitors: the CHARM–Alternative trial. Lancet. 2003; 362: 772–6.
14.McMurray JJ,Osergren J, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced leftventricular systolic function taking angiotensin–cnvertingenzyme inhibitors: the CHARM–Added trial. Lancet. 2003; 362: 767–71.
15. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Сердечная недостаточность 2006, 8,№2. стр 1–35.
