«Новые» антагонисты кальция в лечении сердечно-сосудистых заболеваний

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 12.10.2010 стр. 1366
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Житникова Л.М. «Новые» антагонисты кальция в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. 2010. №22. С. 1366

Сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ), которые называют эпидемией XX в., продолжают оставаться серьезной угрозой для общественного здоровья экономически развитых стран и в настоящее время. Они остаются лидирующей причиной смерти населения в России и других индустриально развитых странах.

Сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ), которые называют эпидемией XX в., продолжают оставаться серьезной угрозой для общественного здоровья экономически развитых стран и в настоящее время. Они остаются лидирующей причиной смерти населения в России и других индустриально развитых странах.
Только за последние два года в нашей стране от болезней сердечно–сосудистой системы умерло более 2,4 млн человек. Почти половина тех, кто умирает от болезней сердца, – люди активного и трудоспособного возраста. Наметилась крайне опасная тенденция, когда сердечно–сосудистые болезни поражают россиян в возрасте от 20 лет. Согласно данным, полученным от общероссийской общественной организации «Лига здоровья нации», ССЗ являются основными причинами смерти населения экономически развитых стран мира, большинства стран с переходной экономикой и становятся проблемой для развивающихся стран. По данным Госкомстата, в России в 2007 г. от ССЗ погибли 1 млн. 332 тыс. 182 человека.
Статистика ССЗ по России выглядит неутешительно: из 100 тыс. человек только от инфаркта миокарда ежегодно умирают 330 мужчин и 154 женщины, а от инсультов – 204 мужчины и 151 женщина. Среди общей смертности в России ССЗ составляют 57%, а это означает, что от них ежегодно умирают 1 млн 300 тыс. россиян – население крупного областного центра. Львиная доля принадлежит ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии с ее осложнениями – инфарктами миокарда и инсультами [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2003., Арабидзе Г.Г. и соавт., 2005].
Антагонисты кальция (АК) (син.; блокаторы кальциевых каналов) уже более 40 лет используются для лечения и профилактики ССЗ и к настоящему времени занимают одно из первых мест по частоте назначения среди препаратов, применяемых в кардиологической практике, вследствие высокой антигипертензивной эффективности, метаболической нейтральности и хорошей переносимости [1–3]. Для терапии артериальной гипертензии (АГ) наиболее предпочтительными являются дигидропиридиновые АК благодаря их высокой концентрации в липидных мембранах, более медленному началу действия и большей его продолжительности [4].
В основе регуляции физиологического ответа клеток сердечно–сосудистой системы лежит различная проницаемость клеточных мембран для ионов натрия, калия и кальция. Доказано, что каждую секунду через один канал в клетку может поступать до 10 млн ионов [5]. Ионы кальция (Са2+) являются универ-сальным вторичным мессенджером, необходимым для передачи информации, регулирующей клеточные функции во всех органах и тканях. Роль ионов кальция как внутриклеточного регулятора наиболее важна при осуществлении сокращения – реализации связи между электрическими и механическими процессами в миокарде, скелетной мускулатуре и гладкомышечных клетках (процесс «сопряжения возбуждения с сокращением»). Однако пусковым механизмом внутриклеточных процессов является не сам по себе Са2+, а изменение его концентрации в цитоплазме [1,3]. Между наружной и внутренней поверхностью клеточных мембран существует 104–кратный градиент концентрации ионов Са2+, которые в норме поступают в клетки в течение короткого времени, когда в мембране функционируют медленные кальциевые каналы. Кальциевые каналы открываются во время потенциала действия и относятся к группе потенциал–зависимых. Перенос электрических зарядов по ним осуществляется с меньшей скоростью, чем по натриевым каналам, (отсюда название – «медленные») [1].
Кальциевые каналы являются высокоселективными для ионов Са2+. Канал представляет собой «пору» на поверхности клеточной мембраны, содержащей на входе отрицательно заряженные участки, величина и плотность заряда которых действуют как «селективный фильтр» для различных катионов. Внутри имеются потенциал–зависимые образования (сенсоры), определяющие открытие и закрытие канала на всем протяжении в зависимости от знака потенциала (положительный или отрицательный), на выходе – ворота канала. Отрицательные заряды на наружной и внутренней поверхностях клеточной мембраны играют роль связывания катионов, формируют трансмембранный потенциал и, модулируя потенциалзависимый компонент каналов, контролируют величину Са2+–тока [6].
Поступление избыточного количества Са2+ или нарушение его выведения из клетки сопровождается нарушением специфической функции клетки (проведение, сокращение), что интегрально приводит к дефекту насосной деятельности сердца или подъему артериального давления (АД) [6]. Перегрузка кардиомиоцитов ионами Са2+ в значительной степени ответственна за повреждение митохондрий в ишемизированном миокарде. Уменьшение количества кальция, поступающего к сократительной системе, приводит к уменьшению расщепления АТФ, расхода энергии на сокращение и потребности миокарда в кислороде. В условиях ишемии и гипоксии АК, предотвращая перегрузку кальцием, оказывают защитное действие на миокард – предупреждают функциональные и структурные повреждения кардиомиоцитов. Эти свойства АК уменьшают неблагоприятные последствия ишемии миокарда, восстанавливают на-рушенный баланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой [5].
Выделяют шесть типов кальциевых каналов, но основное клиническое значение имеют каналы L– и Т–типа. Все применяемые в настоящее время АК (в том числе и амлодипин) действуют на каналы L–типа. Следствием влияния АК на L–тип кальциевых каналов мембран гладкомышечных клеток сосудов является периферическая вазодилатация, которая и лежит в основе антигипертензивного эффекта этих препаратов. Преимуществами длительного применения АК являются уменьшение вызванной АГ гипертрофии сосуди-стой стенки и гипертрофии левого желудочка с улучшением его диастолической функции. Подгруппы АК отличаются между собой по степени выраженности влияния на сосуды и миокард. Дигидропиридиновые производные преимущественно влияют на сосуды и оказывают лишь незначительное влияние на миокард. В терапевтических дозах АК не действуют на венозное русло, поэтому при их применении редко возникает ортостатическая гипотензия [3,7,8].
Амлодипин занимает ведущие позиции в лечении различных вариантов АГ и хронических форм ишемической болезни сердца. Область применения амлодипина при АГ значительна: его можно использовать у пациентов молодого возраста и у лиц старших возрастных групп; при мягкой, умеренной и тяжелой формах АГ. Амлодипин применяют как при неосложненной эссенциальной АГ, так и при АГ у лиц с хроническими формами ИБС, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), у больных сахарным диабетом (СД). Кроме того, препарат может быть использован в лечении АГ у пациентов с паренхиматозными заболеваниями почек, у лиц с изолированной систолической АГ. У больных АГ амлодипин оказывает системные вазодилатирующие эффекты, расширяет также артериальные сосуды коронарного и церебрального бассейнов. Он не нарушает сократимости миокарда и не влияет на проводимость. В случае приема амлодипина не происходит существенного увеличения частоты сердечных сокращений, не наблюдается активация ренин–ангиотензиновой и симпатической систем.
Антигипертензивная эффективность монотерапии амлодипином при мягкой и умеренной АГ соответствует эффективности других базисных антигипертензивных препаратов, а в других случаях даже превосходит ее. На фоне терапии наблюдается устойчивое улучшение суточного профиля артериального давления (АД); при длительном применении (>4–6 мес.) развивается регрессия гипертрофии левого желудочка (ЛЖ). Одним из важных эффектов препарата, подтвержденным в ряде крупных исследований, является снижение риска развития мозговых инсультов у лиц с АГ. Амлодипин хорошо комбинируется со всеми группами препаратов, применяемыми в кардиологической практике, включая диуретики, ββ–адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, сартаны, сердечные гликозиды, статины, антитромбоцитарные средства, антагонисты альдостерона, нитраты.
При ИБС амлодипин находит применение у больных со стабильной и вариантной стенокардией (включая постинфарктных пациентов, лиц с ХСН, СД, хронической почечной недостаточностью). У больных ИБС препарат оказывает ощутимое коронародилатирующее действие: увеличивает доставку крови к миокарду, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов и снижает постнагрузку ЛЖ, что уменьшает потребление кислорода миокардом. Кроме того, амлодипин обладает самостоятельным антиатеросклеротическим действием, что убедительно продемонстрировано в исследовании PREVENT (2000). Клинические эффекты этого препарата при ИБС включают уменьшение количества, интенсивности и продолжительности ангинальных эпизодов и эпизодов безболевой ишемии миокарда; при этом антиангинальное действие более выражено по сравнению с рядом других АК (исследование CAPE–II, 2002). Препарат также способствует снижению риска развития коронарных осложнений у больных ИБС (PREVENT).
Амлодипин используют в лечении АГ и стабильной ИБС у лиц с наличием клинических проявлений ХСН (различной выраженности), а также у больных с бессимптомной систолической и/или диастолической дисфункцией ЛЖ. Его положительные эффекты у таких больных наряду с вышеперечисленными антигипертензивными и противоишемическими включают:
• регрессию гипертрофии ЛЖ;
• снижение жесткости миокарда и улучшение диастолической функции ЛЖ (исследование ELVERA, 2001);
• увеличение фракции изгнания ЛЖ (по некоторым данным на 30%, преимущественно за счет снижения постнагрузки);
• умеренное уменьшение активности симпатической системы.
Стоит отметить, что в отличие от других классов, поколений и представителей АК для амлодипина убедительно продемонстрировано отсутствие отрицательного влияния на выживаемость пациентов при ХСН (исследования PRAISE–1, PRAISE–2). Амлодипин характеризуется наиболее длительным среди всех АК периодом полувыведения, что определяет плавность начала его действия (без рефлекторной симпатической активации), обеспечивает продолжительный и устойчивый эффект (антигипертензивный и антиангинальный); кумуляция препарата не развивается.
Суммируя результаты различных крупных исследований, международные эксперты пришли к выводу, что для амлодипина характерно:
• непосредственные благоприятные эффекты на АД и ангинальный синдром (в том числе на их суточные профили);
• многокомпонентные органопротекторные свойства (особенно вазопротекторные, а также кардио–, рено– и церебропротекторные);
• благоприятные эффекты на сердечно–сосудистый прогноз;
• отличная переносимость.
Область применения амлодипина при АГ:
– независимо от возраста и пола;
– в виде монотерапии или в комбинациях;
– неосложненная эссенциальная АГ.
АГ у отдельных групп пациентов:
– хронические формы ИБС ± АГ (антиангинальные, антиатеросклеротические эффекты, улучшение прог-ноза);
– СД, метаболический синдром + АГ (метаболическая нейтральность, органопротекция);
– АГ у пациентов с хроническими паренхиматозными заболеваниями почек (обычно в составе комбинированной терапии, в добавление к ингибиторам АПФ и/или сартанам);
– АГ и ИБС у лиц с ХСН;
– АГ у лиц с хронической обструктивной болезнью легких;
– пациенты пожилого возраста с АГ (изолированная систолическая АГ): один из наиболее удачных антигипертензивных препаратов у лиц пожилого возраста с полиморбидным фоном.
В течение последних лет на отечественном фармацевтическом рынке появились левовращающие стереоизомеры известных молекул. Это понятие подразумевает существование молекул, идентичных по химической структуре, но в пространственном отношении представляющих зеркальные отображения друг друга (право– (R+) и лево– (S–) вращающие). Показано, что право– и левовращающие энантиомеры могут обладать различными (иногда позитивно дополняющими друг друга, иногда взаимно противодействующими) биологическими эффектами, что крайне важно учитывать при выборе конкретного стереоизомерического варианта препарата для использования в качестве компонента лечебной тактики.
Используемый уже более 20 лет в лечении АГ и стенокардии амлодипин является рацемической смесью его S– и R–энантиомеров. Установлено, что способность блокировать медленные каналы L–типа в гладкомышечных клетках сосудов, лежащая в основе терапевтического действия данного препарата, присуща только его S–энантиомеру, в то время как его R–энантиомер в этом плане в 1000 раз менее активен, то есть практически лишен таких свойств [9]. В то же время R–изомер не является фармакологически инертным, поскольку, в отличие от S–изомера способен стимулировать синтез NO эндотелиальными клетками через кининзависимый механизм [10,11]. Установлено, что чрезмерная дилатация прекапиллярно–артериолярного звена сосудов нижних конечностей, обусловленная избыточным образованием NO, нивелирует реализацию важного физиологического механизма, предупреждающего развитие отеков тканей нижних конечностей при нахождении тела в вертикальном положении – так называемого прекапиллярного постурального вазоконстрикторного рефлекса [12,13]. Именно это обстоятельство лежит в основе побочного действия традиционного рацемического амлодипина в виде периферических отеков, развивающихся в дозозависимом порядке по различным данным у 9–32% получающих его пациентов, чаще пожилых [14,15].
В многоцентровом исследовании SESA (Study Safety and Efficacy of S–Amlodipine) (2002) после переключения 314 больных АГ с периферическими отеками на фоне приема обычного амлодипина (в дозе 10 мг/сут.) на терапию S(–)амлодипином (в дозе 5 мг/сут.) отеки исчезли у 310 пациентов (98,75%) при сохранении прежнего антигипертензивного эффекта [16]. Практически аналогичные результаты были получены в другом клиническом исследовании, в котором замена амлоди-пина–рацемата (5 мг/сут.) у 256 пациентов с побочным эффектом терапии в виде отеков на S(–)амлодипин (2,5 мг/сут.) обусловила их исчезновение у 252 (98,43%) больных [17]. В сравнительном рандомизированном исследовании S(–)амлодипина и оригинального рацемического амлодипина частота отеков на фоне 12–недельного лечения в вышеуказанных группах составила 1,6 и 7,8% соответственно, то есть терапия S(–)амлодипином (ЭсКорди Кор) снижала риск их возникновения в 4,8 раза [18]. Частота появления периферических отеков на фоне лечения S(–)амлодипином в двух крупных постмаркетинговых исследованиях составила всего 0,75% (14 из 1859 наблюдавшихся) и 0,84% (14 из 1669). При этом, по данным 4–недельного наблюдения, антигипертензивная активность S(–)амлодипина в дозах 2,5 и 5 мг/сут. оказалась эквивалентной таковой для амлодипина–рацемата, принимаемого вдвое большими суточными дозами – 5 и 10 мг соответственно [16,17].
Имеются данные, что, как и рацемический амлодипин, S(–)амлодипин (ЭсКорди Кор) оказывает отчетливое антиангинальное и антиишемическое действие, объективизированное данными нагрузочного теста и суточного холтеровского мониторинга электрокардиограммы (ЭКГ) [18]. Для достижения оптимального терапевтического действия S(–)амлодипина требуются дозы препарата в 2 раза ниже. Такие данные были получены в серии небольших рандомизированных исследований [19].
Следует отметить, что в испытании SESA на фоне приема S(–)амлодипина отмечена предельно низкая частота возникновения тахикардии: у одного испытуемого из 1859 (0,05%), что на порядок ниже, чем при приеме рацемического амлодипина (0,5% – исследование САРЕ, 1994). Это обстоятельство предположительно объясняют более продолжительным периодом полувыведения S(–)амлодипина в плазме по сравнению с рацематом [10], что предполагает (помимо потенциально большей длительности фармакодинамического эффекта) более плавный профиль фармакокинетической кривой, снижающий вероятность значимого рефлекторного учащения сердечного ритма [14]. В качестве фактора, предрасполагающего к большей безопасности лечения чистым S–энантиомером амлодипина, рассматривается и то существенное обстоятельство, что его клиренс подвержен меньшим индивидуальным вариациям, нежели клиренс R–изомера [10].
Данные о высоком уровне сердечно–сосудистой и общей безопасности и позитивном влиянии на сердечно–сосудистый прогноз представлены для традиционного амлодипина, который является «смесью» R– и S–изомеров.
Проведен ряд исследований для изучения клинической эффективности, безопасности и переносимости препаратов S(–)амлодипина. Одним из крупнейших исследований в настоящее время является масштабное многоцентровое исследование SESA (Safety and Efficacy of S–amlodipine – Безопасность и эффективность S– амлодипина) [4].
L. Pathak и соавт. (2004) сравнивали эффективность и переносимость 2,5 мг S(–)амлодипина и 5 мг амлодипина–рацемата в двойном слепом двойном имитационном рандомизированном сравнительном клиническом исследовании с участием амбулаторных пациентов с АГ 1–2–й степени, не имеющих в анамнезе стенокардии, ИМ или недавнего цереброваскулярного события. Средний возраст участников составил 53,4±5,58 года. 97 пациентов получали 2,5 мг S(–)амлодипина и 91 – 5 мг амлодипина–рацемата. После 6 нед. терапии отмечено статистически значимое (р<0,0001) снижение САД и ДАД у пациентов, получавших 2,5 мг S(–)амло-дипина. Такие же изменения выявлены и у пациентов 2–й группы. В группе получавших S(–)амлодипин САД, измеряемое в положении стоя, лежа и сидя, снизилось с 164,12±10,28, 165,72±10,88 и 165,24±10,66 мм рт.ст. до 144,9±7,4, 146,04±8,56 и 145,36±8,32 мм рт.ст. соответственно. В группе получавших амлодипин САД снизилось с 164,57±10,36, 166,47±10,58 и 165,81±10,54 мм рт.ст. до 154,42±6,33, 147,23±7,11 и 146,57±7,54 мм рт.ст. соответственно. ДАД, измеряемое в положении стоя, лежа и сидя, в группе получавших S(–)амлодипин снизилось с 99,63±6,22, 101,13±7,18 и 100,59±6,6 мм рт.ст. до 86,0±4,70, 87,18±5,20 и 86,27±5,68 мм рт.ст. соответственно. Исходные уровни ДАД в группе получавших амлодипин составляли 98,95±5,54, 100,86±6,71 и 100,38±6,38 мм рт.ст.; после лечения – 86,19±4,77, 87,52±5,44 и 87,33±5,98 мм рт.ст. соответственно.
Thacker Н.Р. (2007) сообщает о рандомизированном двойном слепом имитационном сравнительном клиническом исследовании в параллельных группах, проведенном с целью изучения эффекта приема 2,5 мг S(–)амлодипина по сравнению с 5 мг амлодипина в лечении легкой и умеренной АГ с участием 50 па-циентов (25 участников получали 2,5 мг S(–)амлодипина и 25 – 5 мг амлодипина–рацемата 1 раз/сут. на протяжении 6 нед. после 2 нед. приема плацебо). Результаты исследования показали эквивалентную эффективность 2,5 мг S(–)амлодипина и 5 мг амлодипина–рацемата в лечении легкой и умеренной АГ. После лечения среднее значение САД, измеренного в положении стоя, лежа и сидя, в группе принимавших S(–)амлодипин составило 130,97±11,66; 128,9±15,34 и 128,79±12,3 мм рт.ст. и ДАД – 85,18±7,68; 84,41±8,03 и 85,45±9,36 мм рт.ст. соответственно. Отмечалось также статистически значимое снижение уровня общего холестерина и триглицеридов в группе принимавших S(–)амло-дипин, тогда как в отношении других параметров статистически значимых изменений не выявлено.
В мультицентровом клиническом исследовании с участием 228 пациентов с АГ легкой и умеренной степени тяжести выявили существенное снижение АД при применении фиксированной комбинации 2,5 мг S(–)амлодипина и 50 мг атенолола 1 раз/сут. в течение 4 нед. САД снизилось с 166,91±17,81 мм рт.ст. до 145,97+14,85 (р<0,0001) на 14–й день лечения и до 132,87±11,75 81 мм рт.ст. (р<0,0001) – на 28–й день. ДАД снизилось с 101,98±9,15 до 91,1±8,85 мм рт.ст. (р<0,0001) на 14–й день лечения с дальнейшим снижением до 83,66±6,99 81 мм рт.ст. (р<0,0001) – на 28–й день. ЧСС снизилась с 84,96±8,57 до 79,21±6,65 мм рт.ст. на 14–й день и до 75,31±5,78 мм рт.ст. – на 28–й день. Побочные эффекты терапии не выявлены. До начала исследования у 64 пациентов отмечались отеки, у 1 – головная и у 2 – мышечная боль. После 1 мес. терапии вышеуказанные эффекты не отмечались [21].
Не менее интересен российский опыт применения S(–)амлодипина. Так, в рандомизированном сравнительном клиническом исследовании S(–)амлодипина 2,5 мг и оригинального препарата, содержащего рацемический амлодипин в дозе 5 мг, на базе Государственного научно–исследовательского центра профилактической медицины (Москва) под руководством академика РАМН, проф. Р.Г. Оганова (2006) также подтверждено преимущество S(–)амлодипина. В исследование были включены 36 больных (8 мужчин и 28 женщин) с умеренной и мягкой АГ, получавшие в течение 8 нед. 2,5 мг S(–)амлодипина или 5 мг рацемического амлодипина. Отмечено более эффективное снижение АД через 4 нед. терапии S(–)амлодипином в дозе 2,5 мг по сравнению с рацемическим амлодипином в дозе 5 мг, однако через 8 нед. терапии гипотензивное действие 2,5 мг S(–)амло­дипина и 5 мг рацемического амлодипина было сопоставимо [22]. Коллектив исследователей под руководством академика РАМН, проф. В.Г. Кукеса (2006) не только подтвердил эти данные, но и позволил сделать выводы о том, что S(–)амлодипин в дозе 2,5 мг обладает клинической эффективностью, сопоставимой с эффективностью препарата амлодипин в дозе 5 мг, а его максимальная равновесная концентрация при приеме в дозе 2,5 мг сопоставима с максимальной равновесной концентрацией амлодипина при приеме в дозе 5 мг. Также отмечалась высокая безопасность применения S(–)амло­дипина [23].
В подгруппе исследования SESA – Micro–SESA I, проведенного с целью определения эффективности и безопасности терапии S(–)амлодипином курсом 4 нед. у 90 пациентов (46 мужчин и 44 женщины) с изолированной систолической АГ (ИСАГ) – 54 пациента с ИСАГ 1–й степени и 36 – 2–й степени (средний возраст участников 54,63±12,5 года), – выявлено значительное снижение САД на фоне терапии S(–)амлодипином в обоих группах пациентов. Так, среднее значение снижения САД составило 21,5±13,85 мм рт.ст. (95% ДИ 18,63–24,36) для общего количества пациентов с ИСАГ; 15,2±7,28 (95% ДИ 13,26–17,14) и 30,94± 15,97 мм рт.ст. (95% ДИ 25,72–36,16) в подгруппах с ИСАГ 1–й и 2–й степени со-ответственно. Показатель ответа на лечение (responder rate) составил 74,07 и 72,22% в группе ИСАГ 1–й и 2–й степени соответственно. Отмечалась существенная корреляция между средним снижением САД и возрастом, указывающая на лучший ответ у пациентов пожилого возраста [21]
Эти данные особенно примечательны с учетом того, что около 65% случаев гипертензии у лиц пожилого возраста приходится на ИСАГ (соотношение пациентов с ИСАГ возрастает на 19% к 40 годам, на 34% – на пятом десятке, на 44% – на шестом десятке, на 51% – на седьмом десятке и на 57% у лиц старше 80 лет), а риск сердечно–сосудистых заболеваний возрастает с повышением пульсового давления [4] .
Для определения эффективности и безопасности S(–)амлодипина у 339 (209 мужчин и 130 женщин) пациентов пожилого возраста с АГ проведено исследование Micro–SESA II – подгруппа исследования SESA. Сред-ний возраст участников составил 70,4±5,37 года. Все пациенты получали терапию S(–)амлодипином на протяжении 4 нед. (260 пациентов получали по 2,5 мг S(–)амлодипина и 79 – по 5 мг). Ре-зультаты исследования показали, что прием S(–)амлодипина существенно снизил САД и ДАД у пациентов (р<0,0001). САД после 28 дней терапии снизилось в среднем на 37,76±19,57мм рт.ст. (95% ДИ 35,6–39,88), ДАД – на 17,79±12,24 мм рт.ст. (95% ДИ 16,47–19,10). Суммар-ный ответ на лечение составил 96,46% [21].
Важнейшей характеристикой антигипертензивного ЛС являются его метаболические эффекты, в частности влияние на углеводный обмен. Поскольку развитие СД у больных с АГ значительно повышает риск сердечно–сосудистых осложнений, подбор гипотензивной терапии необходимо проводить с учетом ее влияния на риск возникновения СД [2]. У 33 пациентов с сопутствующим СД, принимавших участие в исследовании Микро–SESA II, отмечалось более выраженное снижение САД (41,09±21,43 мм рт. ст.; р<0,0001) и ДАД (24,06±18,77 мм рт. ст.; р<0,0001). Также выявлено, что все 100% пациентов с со-путствующим СД отреагировали на лечение S(–)амлодипином снижением АД. Эти данные важны с учетом того, что примерно у 60% пациентов с СД в возрасте старше 75 лет развивается АГ, а в свою очередь жесткий контроль над АД у пациентов с СД приносит выраженную клиническую пользу [4].
Клинические исследования антиангинальной активности S(–)амлодипина проводятся в настоящее время, их предварительные результаты свидетельствуют о положительном влиянии препарата на толерантность к физическим нагрузкам у больных со стенокардией напряжения, причем в более низких дозах по сравнению с рацемическими аналогами [19].
Проведенное для оценки эффективности и безопасности применения S(–)амлодипина исследование продемонстрировало наличие антиангинального эффекта у S(–)амлодипина у 25 нормотензивных пациентов со стенокардией и положительными результатами стресс–теста. Все участники получали S(–)амло-дипин 2,5 или 5 мг на протяжении 8 нед. Отмечено существенное снижение частоты приступов стенокардии. Способ-ность пациентов переносить физическую нагрузку увеличилась с 329,13±23,04 с до 365±26,78 с (95% ДИ 12,62–58,14; р<0,0001). Время до развития снижения сегмента ST на 1,5 мм увеличилось с 273,77±20,32 с до 277,21±28 с, и максимальная достигнутая полезная нагрузка возросла с 6,93±0,5 до 7,29±0,48 метаболических единиц [21].
А.И. Дядык и соавт. (2008) сообщают, что в проведенном ими исследовании при применении монотерапии S(–)амлодипином целевые уровни АД (ниже 140/90 мм рт.ст. в целом, а для лиц с ИБС и хронической болезнью почек (ХБП) – ниже 130/80 мм рт.ст.) были достигнуты у 24 (75%) пациентов, при его использовании в качестве компонента комбинированного лечения – еще в 5 случаях, суммарно – в 29 (90,6%) наблюдениях (20). Отмечена также динамика клинических проявлений стабильной стенокардии, исходно имевшей место у 15 из обследованных пациентов. В 11 случаях на фоне терапии выявили отчетливое улучшение клинической картины, что проявлялось в уменьшении количества, продолжи-тельности и выраженности ангинальных эпизодов и снижении потребности в применении короткодействующих нитратов.
В процессе терапии не было значимых изменений уровней глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, мочевины, креатинина сыворотки крови, а также скорости клубочковой фильтрации (для всех сравнений признаков р>0,05).
Отдельно проанализированы антигипертензивные эффекты и переносимость S(–)амлодипина в группах больных с АГ и СД, больных с АГ на фоне ХБП. В обеих группах препарат демонстрировал высокую антигипертензивную эффективность (40–60% пациентов с достижением целевых уровней АД); незначительное влияние на ЧСС (соответственно на 2,9±0,9 и 3,4±1,7 уд./мин через 6–7 мес. по данным мониторирования ЭКГ) и удовлетворительную переносимость (с отсутствием существенного влияния на уровень креатинина крови, скорость клубочковой фильтрации, гликемию).
Проведенное проспективное открытое клиническое исследование с участием 82 пациентов с АГ легкой и умеренной степени тяжести показало эффективность и безопасность фиксированной комби-нации 2,5 мг S(–)амлодипина и 50 мг лозартана, принимаемой 1 раз/сут. в течение 28 дней, в терапии данной патологии. Согласно результатам исследования, САД снизилось с 170,02±17,6 до 135,28±9,04 мм рт.ст.; ДАД – с 101,53±6,37 до 86,46±5,52 мм рт.ст.; ЧСС снизилась с 89,62±9,8 до 80,34±4,35 уд./мин. Неблагоприятные эффекты, включая отеки нижних конечностей (лодыжек), не отмечались [21].
В рандомизированных клинических исследованиях с S(–)амлодипином неблагоприятных реакций не отмечалось. На основе доступных клинических данных у <2% пациентов выявлены следующие неблагоприятные события: отеки (0,75%), головокружение (0,05%), тахикардия (0,05%, что на порядок ниже, чем при приеме рацемического амлодипина – 0,5% по результатам исследования САРЕ, 1994), кашель (0,05%), головная боль (0,43%), затруднение дыхания.
Использование препарата ЭсКорди Кор (фармацевтическая компания Actavis), который является S(–)амлодипином (фармакологически активным изомером амлодипина), в широкой клинической практике позволяет получить более быстрый и выраженный антигипертензивный эффект, свести к минимуму риск развития периферических отеков, существенно снизить нагрузку на печень и многократно уменьшить риск развития отеков.
Имеющиеся научные данные указывают на то, что антигипертензивные комбинации с включением амлодипина позволяют не только существенно снизить риск развития сердечно–сосудистых осложнении, но и обеспечить максимальную эффективность сопутствующей терапии статинами.
Таким образом, пациент с АГ может и должен быть проинформирован об особенностях той или иной антигипертензивной терапии, что, несомненно, сделает его соратником врача в борьбе за нормальное АД.

Литература
1. Чирейкин, Л.В., Шубик, Ю.В. Амлодипин // Вест. аритмологии. 1999. №14. С. 63–70.
2. Морозова Т.Е., Захарова В.Л. Место амлодипина в кардиологической практике // Лечащий врач. 2008. №2. С. 14–17.
3. Арсеньева К.Е. Применение амлодипина в кардиологической практике // РМЖ. 2009. №17(8). С. 610–613.
4. Арсеньева К.Е. S(–)амлодипин: новые возможности фармакотерапии артериальной гипертонии // РМЖ. 2008. №16(21). С. 1466–1496.
5. Князькова И.И. Современное состояние проблемы клинического применения антагонистов кальция дигидропиридинового ряда // Провизор. 1999. №13: http://www.provisor.com.ua/archive/1999/N13/antagony.php?part_code=8&art_code=1654 .
6. Галанова А.С., Осия А.О., Шилов А.М. Патофизиологические аспекты блокаторов кальциевых каналов в лечении сердечно–сосудистых заболеваний // РМЖ. 2007. №20. С. 1494–1497.
7. Nayler W.G. (1993) Pharmacological aspects of calcium antagonism. Short term and long term benefits. Drugs., 46(Suppl. 2): 40–47.
8. Багрий А.Э. Роль блокаторов кальциевых каналов в лечении пациентов с артериальной гипертензией // Укр. кардiол. журн. 2006. http://www.rql.kiev.ua/cardio_j /2006/ D1/bagriy.htm.
9. Burges R.A., Gardines D.L., Gwilt M. et al. Calcium channel blocking properties of amlodipine in vascular smooth muscle and cardiac muscle in vitro: evidence for voltage modulation of vascular dihydropyridine receptors // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1987; 9 (1):110.
10. Laufen H., Leitold M. Enantioselective disposition of oral amlodipine in healthy volunteer // Chirality. – 1994; 6 (7): 531–536.
11. Zhang X.P., Loke K.E., Mital S. et al. Paradoxal release of nitric oxide by an L–type calcium channel antagonist, the R+ enantiomer of amlodipine // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2002; 39: 208–214.
12. Cogolludo A., Perez–Vizacaino F., Tumargo J. New insights in the pharmacological therapy of arterial hypertension // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. – 2005; 14: 423–427.
13. Patil P.A., Kothekar M.A. Development of safer molecules through chirality // Ind. J. Med. Sci. – 2006; 60:427–437.
14. Blankfield R.P. Fluid matter in choosing antihypertensive therapy: a hypothesis that the data speak volumes // J. Amer. Board. Farm. Pract. – 2005; 18:113–124.
15. Perna G.P., De Luca G., Stamslao M. et al. Efficacy and tolerability of amlodipine in patients with stable angina pectoris. Results of multicenter study // Clin. Drug. Invest. – 1997; 13 (Suppl. 1):149–155.
16. SESA Study group. Safety and efficacy of S–amlodipine // JAMA Ind. – 2003; 289:87–92.
17. Deanfild J.E., Detry J.M., Lichtlen P.R. et al. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease; double–blind circadian anti–ischemia program in Europe (CARE Trial) // J. Amer. Coll. Cardiol. – 1994; 24:1460–1467.
18. Бобров В.А., Давыдова И.В., Медведенко О.И., Клименко Л.В. Применение S–амлодипина в лечении больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией // Здоров’я України. 2007. № 12/1. С. 1–4.
19. Лутай М.И., Лысенко А.Ф., Моисеенко О.И. Использование оптических изомеров известных сердечно–сосудистых средств – путь к повышению их эффективности и переносимости // Укр. кардіол. журн. 2009. №4. http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/374 .
20. Дядык А.И., Багрий А.Э., Щукина Е.В. и др. Применение S–амлодипина в лечении больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Здоров’я України. 2008. №23–24. С. 54–55.
21. Thacker H.P. (2007) S–amlodipine – The 2007 Clinical Review. J. Indian Med. Assoc., 1005: 180–190.
22. Отчет о проведении клинического исследования, ФГУ «ГНИЦ ПМ Росздрава» под руководством акад. РАМН Оганова Р.Г., 2006 г.
23. Филиал «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН Академик РАМН Кукес В.Г. Отчет о результатах сравнительного клинического исследования «С–НУМЛО». М., 2006.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak