О современных подходах к лечению дислипидемии и артериальной гипертонии

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №27 от 12.11.2013 стр. 1360
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. О современных подходах к лечению дислипидемии и артериальной гипертонии // РМЖ. 2013. №27. С. 1360

Артериальная гипертония (АГ) – одно из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы, выявляется у 25–30% взрослого населения развитых стран мира [1, 2]. Российские эпидемиологические исследования последних 20 лет свидетельствуют о большой распространенности АГ также и в нашей стране [1]. По данным репрезентативной выборки, стандартизованная по возрасту распространенность АГ (артериальное давление (АД) >140/90 мм рт.ст.) среди мужчин составила 39,2%, а среди женщин — 41,1%. С возрастом распространенность АГ в популяции растет, при этом до 40-летнего возраста АГ чаще встречается у мужчин, а после 50 лет – у женщин [3]. С другой стороны, хорошо известно, что у лиц, длительно страдающих АГ, с гораздо большей частотой (чем при нормальных показателях АД) развиваются инфаркт миокарда (ИМ), мозговой инсульт, изменения сосудов глазного дна и хроническая сердечная (или почечная) недостаточность [4].

АГ – в подавляющем большинстве случаев многофакторное заболевание. При этом одной из самых частых находок у лиц с повышенным АД являются нарушения липидного обмена. Дислипидемии и АГ – важнейшие факторы риска (ФР) сердечно-сосудистых осложнений, основой которых является прогрессирование атеросклероза [3]. По данным 3-го американского регистра NHANES, около 15% населения США страдают одновременно АГ и нарушениями липидного обмена [4]. В России распространенность сосуществования указанных ФР также весьма высока. Согласно опубликованным данным, АГ выявляется у 41,5% пациентов с дислипидемией [3].
Все современные кардиологические рекомендации обращают внимание лечащих врачей на необходимость выбора гипотензивного лечения, улучшающего не только самочувствие пациентов, но и отдаленный прогноз [4]. Под этим подразумевается снижение частоты фатальных и нефатальных осложнений основного заболевания (для АГ это мозговые инсульты, ИМ, сердечная и почечная недостаточность, тромбозы и тромбоэмболии артерий жизненно важных органов), уменьшение риска развития сопутствующих заболеваний (ИБС, сахарный диабет, атеросклероз церебральных и периферических артерий), снижение потребности в госпитализациях и сохранение работоспособности.
К сожалению, примерно 50% пациентов самостоятельно прекращают прием препаратов, подобранных и рекомендованных лечащим врачом. Примерно такая же часть больных, регулярно принимающих предписанные препараты, не достигает этим лечением целевых уровней АД и показателей липидного спектра крови [5]. Основные причины низкой приверженности к лечению: высокая суммарная стоимость лекарственных препаратов, нежелательные явления в ходе лечения, а также сложность режима приема и большое количество одновременно назначаемых лекарств. Однако снижение количества ежедневно принимаемых таблеток существенно повышает приверженность пациентов предписанному лечению.
Существуют два способа комбинирования лекарственных средств:
1) с фиксированными дозами (препараты находятся в одной таблетке);
2) со свободными дозами (препараты назначаются в раздельных формах с разнообразными сочетаниями доз).
Преимущества использования комбинации фиксированных доз:
1) рациональное фармакодинамическое действие;
2) оптимальное органопротективное действие и уменьшение риска осложнений;
3) сокращение количества принимаемых таблеток;
4) готовая комбинация всегда дешевле и доступнее, чем сумма входящих в эту комбинацию препаратов;
5) существенное повышение приверженности пациентов постоянному лечению.
Преимущества использования комбинации свободных доз:
1) индивидуальный подбор дозировок лекарств;
2) возможность при необходимости отменить или заменить компоненты лекарственной комбинации на другие;
3) возможность разделения схемы приема компонентов по времени суток.
Эффективная комбинированная терапия с фиксированными дозами препаратов возможна при соблюдении нескольких правил:
• механизм действия комбинируемых препаратов должен быть различным;
• комбинируемые препараты должны обладать минимальным влиянием на параметры эффективности друг друга;
• комбинация препаратов должна вызывать минимум побочных эффектов.
В 2003 г. авторами N.J. Ward и M.R. Law в рамках многофакторной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) была предложена концепция многокомпонентного препарата [7]. По мнению авторов, регулярный прием комбинации статина, трех гипотензивных препаратов в половинной дозе, фолиевой и ацетилсалициловой кислоты способен в отдаленной перспективе снизить риск осложнений ССЗ в популяции высокого риска более чем на 80%. Для улучшения приверженности проводимому лечению указанные препараты предлагалось выпускать в форме одной таблетки. К настоящему времени данная концепция полностью не реализована, однако тестирование отдельных лекарственных комбинаций оказалось вполне успешным и нашло применение в клинической практике.
В частности, одним из последних проектов является многоцентровое рандомизированное исследование UMPIRE, результаты которого были представлены в 2012 г. и опубликованы в сентябре 2013 г. [5]. В исследование включали больных из Ирландии, Индии, Нидерландов и Великобритании с доказанным диагнозом ИБС или с высоким риском ее развития, уже принимавших различные статины, гипотензивные препараты, антиагреганты и β-адреноблокаторы. После рандомизации половине из 2004 пациентов назначали с профилактической целью комбинацию ацетилсалициловой кислоты (75 мг), симвастатина (40 мг), лизиноприла (10 мг) и гидрохлоротиазида (12,5 мг) либо атенолола (50 мг), объединенных в один препарат для ежедневного однократного приема. Вторая половина участников исследования принимали аналогичные препараты в свободных комбинациях по стандартным схемам. Через 15 мес. в группе активного лечения отмечено существенное повышение приверженности лечению (с 65 до 86%), а также небольшое, но достоверное снижение систолического АД (на 2,6 мм рт.ст.) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) – на 4,2 мг/дл, по сравнению с контрольной группой. Интересно, что прирост приверженности лечению был максимальным (с 23 до 77% – в 3 раза!) среди большой подгруппы больных (n=727), изначально показавших наименьшую готовность следовать долгое время врачебным рекомендациям. Существенных различий между группами по частоте осложнений и побочных эффектов лечения в этом исследовании не отмечено, однако авторы делают обоснованный вывод о принципиальной возможности проведения длительной первичной и вторичной профилактики ИБС многокомпонентным препаратом с хорошими показателями приверженности больных проводимому лечению.
Для лечения и профилактики ИБС врачи активно пользуются гипотензивными комбинациями ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов с антагонистами кальция и диуретиками. Все последние редакции ведущих мировых кардиологических рекомендаций по лечению АГ и дислипидемии подчеркивают необходимость уже на первых этапах лечения назначать комбинированную терапию, поскольку она существенно более эффективна, чем монотерапия [8–10]. В этой связи особое внимание фармакологов и клиницистов привлекает использование сочетания антагониста кальция амлодипина (АМДП) с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы аторвастатином (АТСТ) в лечении АГ при сопутствующей дислипидемии.
Эффективность каждого из этих препаратов по отдельности была подтверждена результатами многочисленных рандомизированных контролируемых исследований, проведенных по самым строгим стандартам доказательной медицины [9–13]. В сравнительных исследованиях показано, что сочетанное применение АМДП и АТСТ увеличивает эластичность стенок артерий среднего калибра, улучшает функцию эндотелия, уменьшает выраженность гипертрофии левого желудочка в большей степени, чем при раздельном применении каждого из данных препаратов.
В 2003–2004 гг. были обнародованы результаты крупного рандомизированного международного исследования ASCOT с участием более 19 тыс. пациентов с АГ [6, 19, 20]. Из них 10 305 человек с уровнем общего холестерина крови (ОХС) <6,5 ммоль/л были участниками проекта ASCOT-LL по сравнению профилактического действия комбинированного лечения (АМДП, атенолол и АТСТ) на сердечно-сосудистые осложнения при длительном наблюдении. По сравнению с плацебо АТСТ существенно снизил уровни ОХС и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), незначительно повысил уровень антиатерогенной фракции ХС ЛПВП, практически не изменив при этом уровень триглицеридов. Действие АТСТ на липиды крови не зависело от комбинирования с атенололом или АМДП и сопровождалось достоверным снижением комбинированного риска нефатальных ИМ и смерти от ССЗ по сравнению с плацебо на 53% (p=0,0005). Важно, что комбинация АТСТ с АМДП лучше предотвращала комбинированный риск осложнений, чем комбинация АТСТ с плацебо (p=0,025).
В течение 2000–2013 гг. в мире накоплен существенный опыт совместного применения антагонистов кальция и статинов при лечении АГ на фоне дислипидемии. Убедительно доказаны хорошая переносимость такого лечения и снижение факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. С 2004–2005 гг. для назначения при АГ на фоне дислипидемии стала доступна фиксированная комбинация АМДП и АТСТ в различном сочетании доз (АМДП – 5–10 мг, АТСТ – 10–20–40–80 мг).
Сразу в нескольких крупных проспективных и ретроспективных исследованиях (AVALON, RESPOND, JEWEL, Australian Experience, CAPABLE, CUSP, GEMINI, TOGETHER) были доказаны не только высокая гипотензивная и гиполипидемическая эффективность фиксированной комбинации, но и высокая приверженность пациентов предписанному фиксированному лечению в условиях реальной клинической практики [8–12, 15, 16, 18, 21, 22].
Исследование CRUCIAL
В настоящее время испытание CRUCIAL является крупнейшим проспективным рандомизированным исследованием, посвященным применению фиксированной комбинации АМДП с АТСТ [13, 14, 17]. Результаты этого исследования очень важны для практического врача, поэтому их следует рассмотреть подробно. В многоцентровое 12-месячное исследование включали пациентов в возрасте 35–69 лет с АГ (получавших или не получавших гипотензивные препараты), умеренной гиперхолестеринемией (уровень ОХС плазмы <6,5 ммоль/л в отсутствие лечения), минимум с тремя дополнительными факторами риска ССЗ, но без диагноза ИБС. Допускалось включение больных с сопутствующим сахарным диабетом. По этим критериям в 19 странах Европы, Ближнего Востока, Азиатско-Тихоокеанского бассейна и Латинской Америки были включены 1649 больных. В данном исследовании приняли участие более 20 исследовательских центров на территории Российской Федерации. Исследование проводили в открытых параллельных группах с кластерной рандомизацией. Главной целью исследования было сравнение влияния комплексного лечения фиксированными комбинациями АМДП/АТСТ и традиционной комплексной гипотензивной и гиполипидемической терапии на 10-летний риск ИБС, определяемый по общепринятой Фрамингемской шкале.
Помимо главного критерия эффективности (10-летний риск развития ИБС) в исследовании CRUCIAL определяли влияние лечения на уровни АД и липиды крови, на достижение целевых значений этих параметров, ожидаемый 10-летний риск фатальных и нефатальных осложнений от ССЗ, расчетный риск мозговых инсультов по Фрамингемской шкале.
В группах комплексного лечения терапию начинали с комбинаций АМДП/АТСТ в дозах 5/10–10/10 мг однократно в сутки. Затем, при необходимости, назначали эту же комбинацию в дозах 5/20–10/20 мг однократно в сутки. В контрольной группе лечение АГ и ГХС проводили любыми гипотензивными и гиполипидемическими средствами. Допускалось применение АМДП и АТСТ в отдельных лекарственных формах.
Важной особенностью этого исследования был его интернациональный характер, что позволило изучить действие фиксированной комбинированной терапии в разных этнических группах земного шара.
Изначально группы активного лечения и контроля были сопоставимы по возрасту (60 лет и 60,3 лет), полу (53,4 и 50,5% мужчин соответственно), расовому составу (европейцев 45,8 и 47,6%, азиатов 34,9 и 36,2% соответственно) и уровню ХС ЛНП (119,4 и 118,0 мг/дл соответственно). АД изначально было несколько выше в группе активного лечения, чем в контрольной (систолическое АД 150,3 мм рт.ст. против 144,3 мм рт.ст. и диастолическое АД – 89,7 мм рт.ст. против 86,5 мм рт.ст. соответственно). За счет этого исходный расчетный 10-летний риск развития ИБС в группе активного лечения был несколько выше: 20,05% против 18,1% в контрольной группе. В дальнейшем эти различия были учтены при статистическом анализе полученных результатов.
Большинству пациентов в группе активного лечения, помимо комбинации АМДП/АТСТ, требовались дополнительные гипотензивные препараты (на 16-й нед. – в 85%, на 52-й нед. – 86% случаев). Однако потребность в дополнительных гиполипидемических средствах у них была невысокой (на 16-й нед. – в 5,9%, на 52-й нед. – в 6,0% случаев). По завершении исследования средние дозы АМДП и АТСТ в этой группе составили 6,5 и 11,0 мг/сут. соответственно.
В контрольной группе почти все пациенты постоянно получали гипотензивные средства (на 16-й нед. и 52-й нед. – по 97% больных) – в среднем по 2,5 препарата на 16-й нед. и 2,6 препарата – на 52-й нед. исследования. Гиполипидемические лекарственные средства в контрольной группе получала меньшая часть пациентов: 31% больных на 16-й нед. и 32% – на 52-й нед. исследования.
По завершении 52-недельного лечения расчетный индекс риска развития ИБС в группе активного лечения был равен 12,5%, тогда как в контрольной группе – 16,3%, что соответствует снижению на 33 и 4,0% от исходных уровней соответственно (p<0,001). Остальные факторы риска (ОХС, ХС ЛПНП, систолическое и диастолическое АД) и расчетные индексы риска тяжелых осложнений за время исследования также более существенно снизились в активной группе, чем в контроле. При этом уровень ХС ЛПНП в контрольной группе даже повысился относительно исходных значений на 2,7%, что отражает отсутствие адекватной гиполипидемической терапии в данной выборке.
По достижению целевых уровней АД группа активного лечения лишь незначительно превосходила контрольную на 16-й нед. исследования (49 против 46%, p>0,05), однако достоверно превзошла к завершению 52-недельного наблюдения (58 против 48%, p<0,001).
Напротив, по критерию достижения целевых уровней ХС ЛПНП крови преимущество приема фиксированной комбинации стало очевидным сразу: 88% против 53% в контроле на 16-й нед. (p<0,001), что сохранялось до конца исследования: 83% против 53% (p<0,001).
Логичным выглядит достоверно большее число пациентов группы активного лечения, достигших одновременно целевых уровней АД и липидограммы по сравнению с контролем: 43% против 26% на 16-й нед. и 50% против 27% – на 52-й нед. лечения (p<0,001).
Побочные эффекты стали причиной отмены лечения в 6,7% случаев в группе активного лечения и лишь в 0,6% случаев – среди пациентов, получавших лечение по общепринятой схеме. Лица, получавшие комбинацию АМДП/АТСТ, чаще жаловались на периферические отеки (6,8%), головную боль (3,0%) и назофарингит (2,2%). В группе контроля чаще других встречались головная боль (2,2%), бронхит (2,2%) и ОРВИ (2,2%). Фатальных случаев, связанных с лечением, ни в одной группе не было. Частота указанных побочных эффектов в целом совпадает с результатами, полученными в других опубликованных исследованиях этих лекарственных препаратов.
Анализ, проведенный в различных подгруппах, подтвердил, что более существенная эффективность комбинации АМДП/АТСТ в отношении снижения риска смерти от ИБС не зависит от возраста, наличия/отсутствия сахарного диабета.
Таким образом, в исследовании CRUCIAL получены убедительные доказательства преимущества продолжительного приема комбинации АМДП/АТСТ пациентами с АГ и множественными факторами риска развития ССЗ при хорошей переносимости лечения.
Приверженность комплексному лечению
в условиях повседневной клинической
практики
Известно, что приверженность пациентов предписанной постоянной гипотензивной и гиполипидемической терапии в повседневной практике невысока и редко превышает 30–40% через 12 мес. от начала лечения [1, 2].
Для сравнительной оценки приверженности пациентов с АГ и дислипидемиями предписанному комплексному лечению обычными препаратами и фиксированными комбинациями АМДМ/АТСТ в условиях повседневной клинической практики были проведены ретроспективные когортные исследования: CAPRE-PBM и CAPRE-M [16]. В них убедительно доказано преимущество длительного приема фиксированных лекарственных комбинаций по сравнению с длительным приемом этих же препаратов в самостоятельных лекарственных формах, как порознь, так и в сочетании. Пациенты, принимавшие фиксированные комбинации АМДП и статинов, существенно реже самостоятельно прекращали лечение, чем те, кто принимал эти же лекарства в отдельных лекарственных формах.
В ретроспективном исследовании CAPRE-M было показано, что стойкая приверженность предписанному лечению существенно снижает риск дебюта ССЗ (ОР 0,77, p=0,02). Как следствие этого, у пациентов, принимавших фиксированную комбинацию АМДП/АТСТ, позже наступали сердечно-сосудистые осложнения по сравнению с теми, кому эти же препараты назначались в виде самостоятельных лекарственных форм в свободных дозах [16].
Общепризнанно, что удовлетворенность пациента результатами назначенного лечения ССЗ повышает его приверженность к продолжению приема лекарственных средств. Наоборот, неудовлетворенность больного проводимым лечением резко повышает вероятность отказа от выполнения врачебных предписаний и рекомендаций, увеличивает риск развития тяжелых и затратных осложнений, в т.ч. требующих стационарного лечения и увеличения продолжительности пребывания в стационаре. Таким образом, удовлетворенность пациента проводимым лечением можно рассматривать не только как простой фактор качества жизни, но и как важный социально-экономический показатель современного здравоохранения. Специально разработанные для исследования AVALON опросники ESTQ, позже модифицированные в опросники ESTQ-SF для программы JEWEL, свидетельствуют о существенном повышении удовлетворенности больных, получающих для лечения АГ и сопутствующей гиперлипидемии фиксированные комбинации лекарственных средств [11, 21].
Заключение
К настоящему времени можно считать совершенно оправданным назначение фиксированной комбинации АМДП и АТСТ пациентам с АГ и сопутствующей гиперхолестеринемией. Эта комбинация хорошо переносится больными при длительном лечении, оказывает выраженное и устойчивое гипотензивное и гиполипидемическое действие, при необходимости позволяет добавлять к лечению другие гипотензивные препараты, снижает расчетный риск сердечно-сосудистых осложнений в среднесрочной и отдаленной перспективе, что потенциально снижает бремя индивидуальных и общественных финансовых затрат. Помимо этого, фиксированная комбинация лекарственных средств намного повышает приверженность пациентов к выполнению врачебных рекомендаций по длительному приему за счет снижения «лекарственной нагрузки» и повышения удовлетворенности лечением.
В Российской Федерации фиксированная комбинация АМДП 10 мг и АТСТ 10 мг выпускается под торговым названием Дуплекор (фармацевтическая компания «Гедеон Рихтер», Венгрия). Фиксированная комбинация АМДП и АТСТ (Дуплекор) и свободная комбинация этих препаратов полностью биоэквивалентны. Назначение Дуплекора пациентам с АГ и сопутствующей гиперхолестеринемией позволит и врачу, и больному в полной мере воспользоваться доказанными удобствами и преимуществами современного подхода к лечению данных, часто сопутствующих друг другу заболеваний.

Литература
1. Шальнова С.А. Эпидемиология артериальной гипертензии в России: портрет больного // Артериальная гипертензия. 2008. № 2 (2) [http://www.mif-ua.com/archive/article/6262]
2. Добровольский А.В. Фиксированная комбинация амлодипина и аторвастатина в терапии пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний: достижения и перспективы // РМЖ. 2013. № 9. С. 438–444.
3. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. 5-й пересмотр. М., 2012 [http://cardioline.ru/index.php/ rekomendatsii-noa]
4. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике. 2011 год // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011. № 10 (6) Прил. 2 [http://www.scardio.ru/rekomendacii/rekomendacii_rko/nacionalnye_rekomendacii_po_kardiovaskulyarnoy_profilaktike/]
5. Thom S., Poulter N., Field J. et al. UMPIRE Collaborative Group. «Effects of a fixed-dose combination on medication adherence and risk factors in patients with or at risk of CVD: The UMPIRE randomized clinical trial» // JAMA. 2013. Vol. 310. P. 918–929.
6. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366 (9489). Р. 895–906.
7. Wald N.J., Law M.R. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80% // BMJ. 2003. Vol. 326. P. 1419–1422.
8. Blank B., LaSalle J., Reeves M. et al. Single pill therapy in the treatment of concomitant hypertension and dyslipidemia (The Atorvastatin / Amlodipine Gemini Study) // J. Clin. Hypertens. 2005. Vol. 7. P. 264–273.
9. Neutel J.M., Bestermann W.H., Dyess E.M. et al. The use of a single-pill calcium channel blocker/statin combination in the management of hypertension and dyslipidemia: a randomized, placebo-controlled, multicenter study // J. Clin. Hypertens. 2009. Vol.11(1). P. 22–30.
10. Flack J.M., Victor R., Watson K., Ferdinand K.C. et al. Improved attainment of blood pressure and cholesterol goals using single-pill amlodipine/atorvastatin in African Americans: the CAPABLE trial // Mayo Clin. Proc. 2008. Vol. 83(1). P. 35–45.
11. Messerli F.H., Bakris G.L., Ferrera D. et al. Efficacy and safety of coadministered amlodipine and atorvastatin in patients with hypertension and dyslipidemia: results of the AVALON trial // J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2006. Vol. 8(8). P. 571–581.
12. Preston R.A., Harvey P., Herfert O., Dykstra G. et al. A randomized, placebo-controlled trial to evaluate the efficacy, safety, and pharmacodynamic interaction of coadministered amlodipine and atorvastatin in 1660 patients with concomitant hypertension and dyslipidemia: the RESPOND trial // J. Clin. Pharmacol. 2007. Vol. 47(12). P.1555–1569.
13. Hradec J., Zamorano J., Sutradhar S. Post hoc analysis of the Cluster Randomized Usual Care versus Caduet Investigation Assessing Long-term risk (CRUCIAL) trial // Curr. Med. Res. Opin. 2013. Vol. 29(6). P. 589–596.
14. Kim J.H., Zamorano J., Erdine S., Pavia A. et al. Reduction in cardiovascular risk using proactive multifactorial intervention versus usual care in younger (< 65 years) and older (≥ 65 years) patients in the CRUCIAL trial // Curr. Med. Res. Opin. 2013. Vol. 29(5). P. 453–463.
15. Delgado-Montero A., Zamorano J.L. Atorvastatin calcium plus amlodipine for the treatment of hypertension // Exp. Opin. Pharmacother. 2012. Vol. 13(18). P. 2673–2685.
16. Zamorano J., Edwards J. Combining antihypertensive and antihyperlipidemic agents - optimizing cardiovascular risk factor management // Integr. Blood Press Control. 2011. Vol. 4. P. 55–71.
17. Zamorano J., Erdine S., Pavia A., Kim J.H. et al. Proactive multiple cardiovascular risk factor management compared with usual care in patients with hypertension and additional risk factors: the CRUCIAL trial // Curr. Med. Res. Opin. 2011. Vol. 27(4). P. 821–833.
18. Erdine S., Ro Y.M., Tse H.F. et al. Single-pill amlodipine/atorvastatin helps patients of diverse ethnicity attain recommended goals for blood pressure and lipids (the Gemini-AALA study) // J. Hum. Hypertens. 2009. Vol. 23(3). P. 196–210.
19. Sever P.S., Dahlöf B., Poulter N.R. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial // Drugs. 2004. Vol. 64 (Suppl. 2). P. 43–60.
20. Sever P., Dahlöf B., Poulter N. et al. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27(24). P. 2982–2988.
21. Hobbs R., Gensini G., Mancini J. et al. International open-label studies to assess the efficacy and safety of single-pill amlodipine/atorvastatin in attaining blood pressure and lipid targets recommended by country-specific guidelines: the JEWEL programme // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2009. Vol. 16(4). P. 472–480.
22. Simons L.A., Ortiz M., Calcino G. Persistence with a single pill versus two pills of amlodipine and atorvastatin: the Australian experience, 2006-2010 // Med. J. Aust. 2011. Vol. 195(3). P. 134–137.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak