За последние 20 лет общая заболеваемость и смертность от
Одним из доминирующих факторов риска развития ССЗ признается синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) — серьезное и потенциально опасное для жизни пациента состояние. Активация симпатической нервной системы (СНС) во время обструктивного апноэ сна (ОАС) существенно суживает сосуды, повышает АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) [2].
ОАС патогенетически взаимосвязано с громким ночным храпом, ночными удушьями и избыточной дневной сонливостью. Данные многочисленных клинических и эпидемиологических исследований показывают достоверную связь СОАС с такими факторами риска развития ССЗ, как дисфункция эндотелия сосудов, артериальная гипертензия (АГ), сердечные аритмии и сердечная недостаточность (СН) [2]. В ряде случаев, например при ожирении, разделить их на присущие только ССЗ или доминирующие у пациентов с СОАС не представляется возможным [3]. Патогенез ОАС предполагает чередование эпизодов частичной (гипопноэ) и полной (апноэ) обструкции верхних дыхательных путей (ВДП) с нормальным дыханием. Клинически они характеризуются остановками дыхания во сне по причине полных или частичных коллапсов глотки. Прекращение дыхания с выбросом активной вазоконстрикторной субстанции (адреналина) вызывает резкое снижение насыщения артериальной крови кислородом (десатурацию) с быстрым возвратом к исходной величине (реоксигенации) при восстановлении дыхания, известное как циклическая интермиттирующая гипоксемия (ЦИГ) [4].
Современная клиническая диагностика СОАС построена на выявлении клинических маркеров болезни в сочетании с данными лабораторных исследований, отражающих характер повторяющихся эпизодов апноэ/гипопноэ, связанную с ними ночную гипоксемию, выраженность пробуждений в период сна и изменения гемодинамики. Именно события апноэ/гипопноэ приводят к развитию ЦИГ, усиливают симпатический ответ, увеличивают фрагментацию сна и повышают постнагрузку левого желудочка. По степени клинических проявлений СОАС классифицируется на легкое, среднетяжелое и тяжелое течение заболевания. Как было установлено, только 1 из
Если клинически рассматривать весь спектр пациентов с СОАС, то возможно выделить ряд симптоматичных больных, у которых нет обструктивного апноэ, а вместо него основной причиной патологической цепочки является вибрация — храп — синдром повышенного сопротивления дыхательных путей ко вдоху [6]. Основным способом лечения СОАС на сегодняшний день является респираторная поддержка в режиме постоянного положительного воздухоносного давления (англ. СРАР — Continuous Positive Airway Pressure), направленная на стабилизацию глоточного просвета. Считается доказанным, что
ОАС как доминирующий фактор риска кардиоваскулярной патологии
Дисфункция эндотелия сосудов
Дисфункция эндотелия сосудов — наиболее частое клиническое проявление ССЗ, например АГ. Пусковыми механизмами эндотелиальной дисфункции являются существующее и прогрессирующее атеросклеротические повреждения сосудистой стенки. Гипоксия и гиперкапния, являющиеся отличительными чертами СОАС, служат потенциальными стимуляторами вазоактивных субстанций, инициирующих каскад механизмов повреждения эндотелия сосуда с повышением числа адгезивных молекул, играющих основную роль в патогенезе атеросклероза и кардиоваскулярных заболеваний. Так, например, проникновение моноцитов в эндотелий сосуда управляется существующими или циркулирующими лейкоцитами. «Моноцитарное проникновение» приводит к продукции ряда медиаторов воспаления, например фактора некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкина (IL) -1 [2, 3].
В исследованиях Dyugoskaya et al. обнаружено достоверное повышение числа адгезивных молекул, включая CD15 и CD11c моноцитов, а также уровня моноцитарного проникновения в человеческие клетки эндотелия у пациентов с СОАС. Более того, сообщается о накоплении активных форм кислорода (ROS) в моноцитах и субпопуляции гранулоцитов [8]. Интересно, что
Эндотелиальная дисфункция тем выраженнее, чем тяжелее СОАС. Установлено, что уровни базовых адгезивных молекул, таких как
Следует отметить, что эндотелиальная дисфункция у пациентов с СОАС может значительно ускорить наступление
Артериальная гипертензия
ОАС взаимосвязано с АГ [5, 15–17]. Риск развития гипертензии (начиная со среднетяжелого течения) у пациентов с СОАС многократно возрастает [18]. Несмотря на то, что СОАС и АГ часто развиваются одновременно, в настоящее время при наличии общих кардиоваскулярных заболеваний, таких как ожирение и метаболический синдром, установлена независимая ассоциация между ними. В Висконсинском когортном исследовании сна (Wisconsin Sleep Cohort Study) обнаружена достоверная устойчивая положительная корреляция между ИАГ и повышением АД, независимая от других известных факторов риска развития АГ [18]. Было установлено, что пациенты с СОАС с ИАГ>15 соб./ч имеют в 3,2 раза выше относительный риск развития АГ по сравнению с лицами без СОАС. Другая представительная исследуемая когорта пациентов демонстрировала устойчивую корреляцию взаимосвязи СОАС и АГ. Исследование здоровья сердца и сна (ИЗСС, Sleep Heart Health Study), включавшее 2470 нормотензивных лиц, показало, что относительный риск развития АГ, соотносимый с ИАГ, не имеет достоверной зависимости от индекса массы тела (ИМТ) [18]. В противоположность сказанному, O’Connor et al. сообщают об обнаруженной новой ассоциации между тяжелым СОАС и АГ, независимой от ИМТ. Их исследования показывают, что у пациентов с СОАС с ИАГ≥30 соб./ч увеличивается относительный риск АГ в 1,5 раза. Очевидно, что имеющиеся расхождения в результатах исследований ассоциации СОАС и АГ связаны с различиями в дизайне исследований, популяционной выборке, выборке базового значения ИАГ [19]. Тем не менее положительный тренд взаимосвязи СОАС и АГ установлен во всех этих исследованиях.
Распространенность СОАС достоверно выше в группе пациентов с АГ, чем в общей популяции, в которой часто встречаются недиагностированные пациенты. Так, например, в одном из мультицентровых рандомизированных клинических исследований (РКИ) больные АГ были подвергнуты диагностике СОАС [20]. Интересно то, что 56% таких пациентов имели диагностические маркеры СОАС по результатам специализированного опроса и выполненного полисомнографического исследования. Этот показатель значительно выше существующих данных о распространенности СОАС в общей популяции (2–9%). Более того, уровни провоспалительных циркуляционных (кровяных) маркеров, включая высокочувствительный
В дополнение к провоспалительным маркерам у пациентов с АГ отмечается повышенная симпатическая активность [2]. Такое ее повышение наблюдается как при наличии, так и при отсутствии СОАС [26, 27]. В работах O’Driscoll et al. исследовалась симпатическая активность подростков с диагностированным СОАС [28]. Обнаружены прочная ассоциация между уровнем норадреналина и ИАГ, а также достоверная взаимосвязь между адреналином и ИАГ. Эти данные подтверждают роль симпатической активации в формировании и развитии АГ у пациентов с СОАС. Повышение симпатической активности у больных АГ выше ее привычного уровня в часы бодрствования подтверждает предполагаемую взаимосвязь между СОАС и АГ.
Было показано, что
Миокардиальная дисфункция и аритмии
Известно, что чрезмерная симпатическая активация приводит к вентрикулярной дисфункции и аритмиям. Пациенты с СОАС тяжелого течения имеют высокую встречаемость предсердных фибрилляций (ПФ), эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии и комплексной эктопической активности по сравнению с пациентами без СОАС [30]. После поправки на возраст, пол, ИМТ и распространенность заболеваний сердца больные с СОАС тяжелого течения имеют относительный риск ПФ в 4,02 раза выше, чем контрольная группа. В большом когортном исследовании (n=3542) было установлено, что ОАС служит полезным предиктором ПФ независимо от ожирения. Неудивительно, что степень ночной десатурации как результат СОАС также является независимым предиктором случаев ПФ. Интерес представляет исследование, посвященное определению индекса миокардиальной производительности, или индекса Tei (комплексная оценка функционального состояния систолической и диастолической функции левого желудочка, по автору Chuwa Tei, 1995), у пациентов с СОАС. ИТei у пациентов с СОАС тяжелого течения был достоверно выше, чем при легком течении. Также в группах пациентов с СОАС среднетяжелого и тяжелого течения наблюдалась левожелудочковая диастолическая дисфункция, в то время как у пациентов с СОАС легкого течения показатели были нормальными. Кроме того, у пациентов с СОАС тяжелого течения часто обнаруживались умеренная левожелудочковая гипертрофия, утолщение межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, увеличение его массы и соответственно индекса массы левого желудочка по сравнению с таковыми показателями у пациентов с СОАС среднетяжелого течения. Тяжелое течение СОАС всегда ассоциировалось с левожелудочковой гипертрофией, расширением левого и правого предсердия, гипертрофией правого желудочка. Достоверное уменьшение левожелудочковой гипертрофии обнаруживалось у пациентов с СОАС после
Аритмии сердца, ассоциированные с СОАС, являются следствием рефлекторного ответа на эпизод апноэ/гипопноэ. Они чаще наблюдаются в период сна. Повышение симпатической активности может приводить к повышенной возбудимости миокарда, лежащей в основе аритмии. Такие аритмии могут случаться даже при отсутствии анатомических дефектов проводящей системы сердца [5]. Утверждается, что тяжесть аритмии напрямую зависит от уровня снижения ночной сатурации крови и длительности эпизодов десатураций <90%. Такие индексы могут быть использованы как предикторы аритмии у пациентов с СОАС. Кроме того, СОАС должен быть использован как прогностический маркер для случаев послеоперационной аритмии у лиц, подвергшихся аортокоронарному шунтированию сердца [31]. Хотя точные механизмы, лежащие в основе развития сердечных аритмий при наличии СОАС, остаются невыясненными, повышение симпатического тонуса рассматривается как «основной виновник» таких событий. Для понятного объяснения и четкого разграничения рисков развития аритмий у пациентов с СОАС потребуются большие РКИ.
Миокардиальная ишемия
Существуют доказательства, указывающие на повышение риска ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с СОАС, независимо от других причин кардиоваскулярной патологии [4, 31]. В ИЗСС была установлена взаимосвязь дыхательных расстройств во сне со всеми случаями смертей и особенно смертей, связанных с ИБС [32]. Интересно, что кальцификаты в коронарных артериях обнаруживались у 67% пациентов с диагностированным СОАС по сравнению с 31% пациентов без ОАС. Более того, степень кальцификации коронарных артерий была достоверно выше у пациентов с СОАС, чем у пациентов без апноэ. Такая взаимосвязь остается неизменной даже после поправки на возраст и пол и наблюдается при отсутствии существующих коронарных заболеваний. В экспериментах на лабораторных животных (крысах) по созданию хронической интермиттирующей гипоксии в первую неделю гипоксического воздействия возникало выраженное повреждение функции
Как было установлено, ОАС замедляет восстановление вентрикулярной функции после острого инфаркта миокарда (ИМ) [32]. Такой феномен хорошо согласуется как с частыми эпизодами миокардиальной ишемии, так и с гемодинамическими и нейрогуморальными нарушениями в ночное время. Это достоверно повышает число случаев развития сердечных аритмий ночью у пациентов с СОАС [3]. Было установлено, что воспаление является потенциальным медиатором ишемии миокарда. Из клеточных механизмов, свойственных для ишемии миокарда,
Очевидно, что оксидативный стресс вносит значительную лепту в потенциальные механизмы возникновения ИБС и ишемии миокарда. ЦИГ, существующая при СОАС, лежит в основе повышенной продукции ROS. Изменение реакции сосудистой стенки также обусловлено увеличением продукции ROS. В опыте на лабораторных мышах, подвергавшихся
Сердечная недостаточность
СН обычно является закономерным результатом длительного существования у пациента ОАС. Учитывая то, что независимая ассоциация обнаружена в случае как СОАС, так и ССЗ, не вызывает удивления факт существования независимой ассоциации СОАС с СН [36–39].
В ИЗСС у 58% мужчин с тяжелым течением СОАС установлена СН, которая не обнаруживалась у пациентов без апноэ сна [37]. Интересно, что у пациентов, перенесших ИМ (постинфарктные больные), наличие СОАС тяжелого течения достоверно на 15,9% повышало риск серьезных нежелательных явлений (СНЯ) по сравнению с пациентами с СОАС легкого и среднетяжелого течения (3,3%) [40]. СНЯ включали в себя повторные ИМ, не запланированные реваскуляризации целевых сосудов, госпитализации по поводу СН, смерть. В ходе
Распространенность СОАС среди больных СН составляет от 15 до 50% [39]. При явлениях СОАС стабильность ВДП вариабельна и может быть серьезно скомпрометирована при явлениях СН. Повышение «давления заклинивания» в позиции на спине в период сна может способствовать повышению коллапсов ВДП [38]. ОАС чаще наблюдается у мужчин с СН, чем у женщин [39]. Интересно, что у пациентов с конкурентной систолической и диастолической недостаточностью наблюдается достоверно более высокая встречаемость СОАС. Однако, несмотря на существующие усилия, значительная группа пациентов с СН + СОАС остается недиагностированной и неучтенной [38]. Интерес представляют исследования по оценке смертности в группе пациентов с СН, имеющих и не имеющих СОАС [41]. В таких исследованиях у пациентов с СН + СОАС тяжелого течения обнаруживалась достоверно более высокая смертность. Объяснялось это существованием механизмов взаимосвязи СН и СОАС. Они включали в себя повышение симпатического тонуса, оксидативный стресс и воспалительную реакцию [39].
Отмечено, что лечение пациентов с СН + СОАС методом
Заключение
Существующие данные о влиянии СОАС на пациентов терапевтического профиля с различными коморбидными патологиями позволяют сделать несколько простых и вполне обоснованных выводов.
Очевидно, что включение доминирующих маркеров СОАС в программы комплексной оценки факторов риска возникновения ССЗ у пациентов терапевтического профиля позволяет проводить раннюю диагностику, профилактику и лечение кардиоваскулярных осложнений, что на сегодняшний день является приоритетной задачей здравоохранения в Российской Федерации.