Обструктивное апноэ сна как доминирующий фактор риска кардиоваскулярной патологии у пациентов терапевтического профиля

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №4 от 10.03.2015 стр. 198
Рубрика: Кардиология Мнение эксперта

Для цитирования: Бабак С.Л., Горбунова М.В., Шашенков И.В., Малявин А.Г. Обструктивное апноэ сна как доминирующий фактор риска кардиоваскулярной патологии у пациентов терапевтического профиля // РМЖ. 2015. №4. С. 198

Введение

За последние 20 лет общая заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) достоверно уменьшились. Однако они продолжают занимать первое место в структуре общей смертности и являются большим финансовым бременем для системы здравоохранения многих стран Европы и Северной Америки [1]. Установление доминирующих факторов риска развития ССЗ и осуществление программы комплексной диагностики, лечения, профилактики среди пациентов терапевтического профиля на сегодняшний день являются приоритетными задачами здравоохранения.

Одним из доминирующих факторов риска развития ССЗ признается синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) — серьезное и потенциально опасное для жизни пациента состояние. Активация симпатической нервной системы (СНС) во время обструктивного апноэ сна (ОАС) существенно суживает сосуды, повышает АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) [2].

ОАС патогенетически взаимосвязано с громким ночным храпом, ночными удушьями и избыточной дневной сонливостью. Данные многочисленных клинических и эпидемиологических исследований показывают достоверную связь СОАС с такими факторами риска развития ССЗ, как дисфункция эндотелия сосудов, артериальная гипертензия (АГ), сердечные аритмии и сердечная недостаточность (СН) [2]. В ряде случаев, например при ожирении, разделить их на присущие только ССЗ или доминирующие у пациентов с СОАС не представляется возможным [3]. Патогенез ОАС предполагает чередование эпизодов частичной (гипопноэ) и полной (апноэ) обструкции верхних дыхательных путей (ВДП) с нормальным дыханием. Клинически они характеризуются остановками дыхания во сне по причине полных или частичных коллапсов глотки. Прекращение дыхания с выбросом активной вазоконстрикторной субстанции (адреналина) вызывает резкое снижение насыщения артериальной крови кислородом (десатурацию) с быстрым возвратом к исходной величине (реоксигенации) при восстановлении дыхания, известное как циклическая интермиттирующая гипоксемия (ЦИГ) [4].

Современная клиническая диагностика СОАС построена на выявлении клинических маркеров болезни в сочетании с данными лабораторных исследований, отражающих характер повторяющихся эпизодов апноэ/гипопноэ, связанную с ними ночную гипоксемию, выраженность пробуждений в период сна и изменения гемодинамики. Именно события апноэ/гипопноэ приводят к развитию ЦИГ, усиливают симпатический ответ, увеличивают фрагментацию сна и повышают постнагрузку левого желудочка. По степени клинических проявлений СОАС классифицируется на легкое, среднетяжелое и тяжелое течение заболевания. Как было установлено, только 1 из 5-ти взрослых пациентов с СОАС имеет легкое течение болезни, в то время как 3-е из 5-ти демонстрируют значительную тяжесть заболевания. Тяжесть СОАС определяют величиной индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ). При этом ИАГ=5–15 соб./ч расценивается как легкое течение, 15–30 соб./ч — как среднетяжелое, а более 30 соб./ч — как тяжелое течение [5].

Если клинически рассматривать весь спектр пациентов с СОАС, то возможно выделить ряд симптоматичных больных, у которых нет обструктивного апноэ, а вместо него основной причиной патологической цепочки является вибрация — храп — синдром повышенного сопротивления дыхательных путей ко вдоху [6]. Основным способом лечения СОАС на сегодняшний день является респираторная поддержка в режиме постоянного положительного воздухоносного давления (англ. СРАР — Continuous Positive Airway Pressure), направленная на стабилизацию глоточного просвета. Считается доказанным, что СРАР-терапия обладает жизнесберегающим свойством в отношении пациентов с СОАС среднетяжелого и тяжелого течения [7].

ОАС как доминирующий фактор риска кардиоваскулярной патологии

Дисфункция эндотелия сосудов

Дисфункция эндотелия сосудов — наиболее частое клиническое проявление ССЗ, например АГ. Пусковыми механизмами эндотелиальной дисфункции являются существующее и прогрессирующее атеросклеротические повреждения сосудистой стенки. Гипоксия и гиперкапния, являющиеся отличительными чертами СОАС, служат потенциальными стимуляторами вазоактивных субстанций, инициирующих каскад механизмов повреждения эндотелия сосуда с повышением числа адгезивных молекул, играющих основную роль в патогенезе атеросклероза и кардиоваскулярных заболеваний. Так, например, проникновение моноцитов в эндотелий сосуда управляется существующими или циркулирующими лейкоцитами. «Моноцитарное проникновение» приводит к продукции ряда медиаторов воспаления, например фактора некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкина (IL) -1 [2, 3].

В исследованиях Dyugoskaya et al. обнаружено достоверное повышение числа адгезивных молекул, включая CD15 и CD11c моноцитов, а также уровня моноцитарного проникновения в человеческие клетки эндотелия у пациентов с СОАС. Более того, сообщается о накоплении активных форм кислорода (ROS) в моноцитах и субпопуляции гранулоцитов [8]. Интересно, что СРАР-терапия вызывала достоверное подавление CD15 и CD11c экспрессии моноцитов и снижала продукцию ROS в активированных моноцитах CD11c+ у пациентов с СОАС [8]. Было установлено, что ОАС ассоциировано с высвобождением хемокинов, таких как IL-8 или моноцитарный хемоаттрактантный белок-1, адгезивных молекул (включая внутриклеточную адгезивную молекулу-1 (ICAM-1) и селектинов [9]. У пациентов с СОАС также исследовались уровни белка теплового шока 70 (HSP70) и TNF-α [10]. Базовый уровень HSP70 в моноцитах был достоверно выше у больных с апноэ сна и положительно коррелировал как с ИАГ, так и с временем нахождения пациентов на уровне артериальной сатурации <90% (TSpO2<90%). В отличие от базового индуцированный уровень HSP70 моноцитов достоверно снизился у таких пациентов и имел обратную зависимость от ИАГ и TSpO2<90%. Кроме того, уровни TNF-α имели обратную зависимость с возможностью синтеза HSP70 «de novo» (вновь) [10]. Снижение уровня нитритов и нитратов наблюдалось как у гипертензивных, так и у нормотензивных пациентов с СОАС, причем умеренная среднепотоковая дилатация (FMD) (ультразвуковой параметр просвета сосуда в ответ на лекарственное, эндотелий-зависимое расширение) наблюдалась только в случае отсутствия кардиоваскулярных заболеваний [12, 13]. СРАР-терапия, проводимая 4 нед. в ограниченной группе (n=28) мужчин с апноэ сна, достоверно улучшала FMD. Однако прекращение СРАР-терапии приводило к достоверному ухудшению FMD уже через 1 нед., что говорит о ключевой роли эндотелиальной функции в физиологических изменениях у пациентов с СОАС [12].

Эндотелиальная дисфункция тем выраженнее, чем тяжелее СОАС. Установлено, что уровни базовых адгезивных молекул, таких как сосудисто-клеточная адгезивная молекула-1 (VCAM-1) и ICAM-1, достоверно коррелируют с тяжестью СОАС [9, 10]. Кроме того, существует строгая корреляция между тяжестью СОАС и уровнем рецептора IL-6 (sIL-6R), концентрацией IL-6 и TNF-α. В эксперименте на грызунах триггеры хронической ЦИГ усиливались в ответ на повышение уровня TNF-α. [14]. Механизмы эндотелиальной дисфункции пациентов с СОАС могут быть взаимосвязаны с воспалением и оксидативным стрессом.

Следует отметить, что эндотелиальная дисфункция у пациентов с СОАС может значительно ускорить наступление сердечно-сосудистых осложнений, таких как атеросклероз, миокардиальная ишемия, инсульт, аритмии и АГ.

Артериальная гипертензия

ОАС взаимосвязано с АГ [5, 15–17]. Риск развития гипертензии (начиная со среднетяжелого течения) у пациентов с СОАС многократно возрастает [18]. Несмотря на то, что СОАС и АГ часто развиваются одновременно, в настоящее время при наличии общих кардиоваскулярных заболеваний, таких как ожирение и метаболический синдром, установлена независимая ассоциация между ними. В Висконсинском когортном исследовании сна (Wisconsin Sleep Cohort Study) обнаружена достоверная устойчивая положительная корреляция между ИАГ и повышением АД, независимая от других известных факторов риска развития АГ [18]. Было установлено, что пациенты с СОАС с ИАГ>15 соб./ч имеют в 3,2 раза выше относительный риск развития АГ по сравнению с лицами без СОАС. Другая представительная исследуемая когорта пациентов демонстрировала устойчивую корреляцию взаимосвязи СОАС и АГ. Исследование здоровья сердца и сна (ИЗСС, Sleep Heart Health Study), включавшее 2470 нормотензивных лиц, показало, что относительный риск развития АГ, соотносимый с ИАГ, не имеет достоверной зависимости от индекса массы тела (ИМТ) [18]. В противоположность сказанному, O’Connor et al. сообщают об обнаруженной новой ассоциации между тяжелым СОАС и АГ, независимой от ИМТ. Их исследования показывают, что у пациентов с СОАС с ИАГ≥30 соб./ч увеличивается относительный риск АГ в 1,5 раза. Очевидно, что имеющиеся расхождения в результатах исследований ассоциации СОАС и АГ связаны с различиями в дизайне исследований, популяционной выборке, выборке базового значения ИАГ [19]. Тем не менее положительный тренд взаимосвязи СОАС и АГ установлен во всех этих исследованиях.

Распространенность СОАС достоверно выше в группе пациентов с АГ, чем в общей популяции, в которой часто встречаются недиагностированные пациенты. Так, например, в одном из мультицентровых рандомизированных клинических исследований (РКИ) больные АГ были подвергнуты диагностике СОАС [20]. Интересно то, что 56% таких пациентов имели диагностические маркеры СОАС по результатам специализированного опроса и выполненного полисомнографического исследования. Этот показатель значительно выше существующих данных о распространенности СОАС в общей популяции (2–9%). Более того, уровни провоспалительных циркуляционных (кровяных) маркеров, включая высокочувствительный С-реактивный белок (hs-CRP), IL-6, IL-18, TNF-α и асимметричный диметиларгинин, были значительно выше у пациентов с АГ + СОАС, чем у пациентов с АГ без ОАС [21]. Было установлено, что TNF-α является воспалительным цитокином, независимо ассоциированным с СОАС или АГ [22–24]. В работах Li et al. убедительно показано повышение уровня TNF-α и нейропептида Y у пациентов с АГ + СОАС в сравнении с не имеющими СОАС, нормотензивными пациентами с СОАС и контрольной группой [25]. Эти маркеры системного воспаления у пациентов с АГ и СОАС дают понимание механизмов, лежащих в основе формирования значимых факторов развития патологических расстройств.

В дополнение к провоспалительным маркерам у пациентов с АГ отмечается повышенная симпатическая активность [2]. Такое ее повышение наблюдается как при наличии, так и при отсутствии СОАС [26, 27]. В работах O’Driscoll et al. исследовалась симпатическая активность подростков с диагностированным СОАС [28]. Обнаружены прочная ассоциация между уровнем норадреналина и ИАГ, а также достоверная взаимосвязь между адреналином и ИАГ. Эти данные подтверждают роль симпатической активации в формировании и развитии АГ у пациентов с СОАС. Повышение симпатической активности у больных АГ выше ее привычного уровня в часы бодрствования подтверждает предполагаемую взаимосвязь между СОАС и АГ.

Было показано, что СРАР-терапия достоверно снижает АД у пациентов с СОАС + АГ. На убедительной мультивыборке госпитальных пациентов с СОАС (Испания), получавших 3-месячный курс СРАР-терапии, было установлено достоверное снижение систолического и диастолического АД на 2,1 мм рт. ст. и 1,3 мм рт. ст. соответственно [29]. В аналогичном исследовании у 96 пациентов с лекарственно устойчивой АГ обнаруживалось достоверное снижение АД при проведении 3-месячнойСРАР-терапии [30]. Интересно, что в ряде исследований установлено снижение уровня АД при проведении СРАР-терапии. Однако это не приводило к изменениям уровней TNF-α и IL-6 [23]. Скорее всего, в будущих исследованиях постараются выявить возможные механизмы и вероятные воспалительные маркеры, вовлеченные в снижение уровней АД при проведении СРАР-терапии.

Миокардиальная дисфункция и аритмии

Известно, что чрезмерная симпатическая активация приводит к вентрикулярной дисфункции и аритмиям. Пациенты с СОАС тяжелого течения имеют высокую встречаемость предсердных фибрилляций (ПФ), эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии и комплексной эктопической активности по сравнению с пациентами без СОАС [30]. После поправки на возраст, пол, ИМТ и распространенность заболеваний сердца больные с СОАС тяжелого течения имеют относительный риск ПФ в 4,02 раза выше, чем контрольная группа. В большом когортном исследовании (n=3542) было установлено, что ОАС служит полезным предиктором ПФ независимо от ожирения. Неудивительно, что степень ночной десатурации как результат СОАС также является независимым предиктором случаев ПФ. Интерес представляет исследование, посвященное определению индекса миокардиальной производительности, или индекса Tei (комплексная оценка функционального состояния систолической и диастолической функции левого желудочка, по автору Chuwa Tei, 1995), у пациентов с СОАС. ИТei у пациентов с СОАС тяжелого течения был достоверно выше, чем при легком течении. Также в группах пациентов с СОАС среднетяжелого и тяжелого течения наблюдалась левожелудочковая диастолическая дисфункция, в то время как у пациентов с СОАС легкого течения показатели были нормальными. Кроме того, у пациентов с СОАС тяжелого течения часто обнаруживались умеренная левожелудочковая гипертрофия, утолщение межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, увеличение его массы и соответственно индекса массы левого желудочка по сравнению с таковыми показателями у пациентов с СОАС среднетяжелого течения. Тяжелое течение СОАС всегда ассоциировалось с левожелудочковой гипертрофией, расширением левого и правого предсердия, гипертрофией правого желудочка. Достоверное уменьшение левожелудочковой гипертрофии обнаруживалось у пациентов с СОАС после 6-месячного использования СРАР-терапии, несмотря на отсутствие изменений в размерах предсердий. У пациентов с сочетанием ожирения и СОАС установлены достоверное снижение показателей фракции выброса и ударного объема левого желудочка в сравнении с таковыми у лиц с избыточным весом или сердечной патологией в «возрастной» контрольной группе. После проведения 6-месячнойСРАР-терапии установлены достоверные уменьшение толщины межжелудочковой перегородки и увеличение ударного объема левого желудочка [31].

Аритмии сердца, ассоциированные с СОАС, являются следствием рефлекторного ответа на эпизод апноэ/гипопноэ. Они чаще наблюдаются в период сна. Повышение симпатической активности может приводить к повышенной возбудимости миокарда, лежащей в основе аритмии. Такие аритмии могут случаться даже при отсутствии анатомических дефектов проводящей системы сердца [5]. Утверждается, что тяжесть аритмии напрямую зависит от уровня снижения ночной сатурации крови и длительности эпизодов десатураций <90%. Такие индексы могут быть использованы как предикторы аритмии у пациентов с СОАС. Кроме того, СОАС должен быть использован как прогностический маркер для случаев послеоперационной аритмии у лиц, подвергшихся аортокоронарному шунтированию сердца [31]. Хотя точные механизмы, лежащие в основе развития сердечных аритмий при наличии СОАС, остаются невыясненными, повышение симпатического тонуса рассматривается как «основной виновник» таких событий. Для понятного объяснения и четкого разграничения рисков развития аритмий у пациентов с СОАС потребуются большие РКИ.

Миокардиальная ишемия

Существуют доказательства, указывающие на повышение риска ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с СОАС, независимо от других причин кардиоваскулярной патологии [4, 31]. В ИЗСС была установлена взаимосвязь дыхательных расстройств во сне со всеми случаями смертей и особенно смертей, связанных с ИБС [32]. Интересно, что кальцификаты в коронарных артериях обнаруживались у 67% пациентов с диагностированным СОАС по сравнению с 31% пациентов без ОАС. Более того, степень кальцификации коронарных артерий была достоверно выше у пациентов с СОАС, чем у пациентов без апноэ. Такая взаимосвязь остается неизменной даже после поправки на возраст и пол и наблюдается при отсутствии существующих коронарных заболеваний. В экспериментах на лабораторных животных (крысах) по созданию хронической интермиттирующей гипоксии в первую неделю гипоксического воздействия возникало выраженное повреждение функции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (HPA — hypothalmic-pituitary-adrenal) [33]. Такие изменения являлись результатом повышенной сенситизации HPA под действием острого стресса и увеличения выброса адренокортикотропного гормона. Повышение сенситизации HPA, возможно, имеет центральный механизм действия, объясняющий общее возрастание рисков развития ССЗ.

Как было установлено, ОАС замедляет восстановление вентрикулярной функции после острого инфаркта миокарда (ИМ) [32]. Такой феномен хорошо согласуется как с частыми эпизодами миокардиальной ишемии, так и с гемодинамическими и нейрогуморальными нарушениями в ночное время. Это достоверно повышает число случаев развития сердечных аритмий ночью у пациентов с СОАС [3]. Было установлено, что воспаление является потенциальным медиатором ишемии миокарда. Из клеточных механизмов, свойственных для ишемии миокарда, гипоксия-индуцибельный фактор 1-α (HIF-1α) и эндотелиновая система играют важную роль в повреждении миокарда у пациентов с СОАС [34]. Подобно своему полезному действию при гипертензии и аритмии, СРАР-терапия, проводимая более 4 ч на ночь у пациентов с СОАС, достоверно уменьшает признаки раннего атеросклероза, толщину комплекса интима/медиа и собственную толщину артериальной стенки (исследуемую посредством оценки пульсовой волны), снижает уровни hs-CRP и катехоламинов в сравнении с контролем. Также СРАР-терапия, проводимая более 4 ч на ночь, заметно снижала АД, уровни общего холестерола, HIF-1α и резистентность к инсулину у пациентов с тяжелым течением СОАС и метаболическим синдромом. В противоположность сказанному, в ряде других независимых исследований не удалось установить достоверного изменения уровней hs-CRP, IL-6, адипонектина и γ-интерферона после 4 нед. проводимой СРАР-терапии у пациентов с СОАС [35]. Вероятно, потребуются более масштабные РКИ для установления механизмов действия.

Очевидно, что оксидативный стресс вносит значительную лепту в потенциальные механизмы возникновения ИБС и ишемии миокарда. ЦИГ, существующая при СОАС, лежит в основе повышенной продукции ROS. Изменение реакции сосудистой стенки также обусловлено увеличением продукции ROS. В опыте на лабораторных мышах, подвергавшихся 14-дневному воздействию хронической ЦИГ, наблюдалось усиление вазоконстрикции [36]. Установлено, что лабораторные животные с неповрежденной СНС отвечали на продукцию норадреналина изменением сосудистого сопротивления, в то время как мыши с поврежденной СНС из-за хронической ЦИГ отвечали только на высокие дозы норадреналина. Интересно, что ответ на ацетилхолин в обеих группах оставался неизменным. Такие изменения в системе баланса вазоконстрикция/вазодилатация при СОАС играют важную роль и выступают факторами риска ишемического повреждения миокарда.

Сердечная недостаточность

СН обычно является закономерным результатом длительного существования у пациента ОАС. Учитывая то, что независимая ассоциация обнаружена в случае как СОАС, так и ССЗ, не вызывает удивления факт существования независимой ассоциации СОАС с СН [36–39].

В ИЗСС у 58% мужчин с тяжелым течением СОАС установлена СН, которая не обнаруживалась у пациентов без апноэ сна [37]. Интересно, что у пациентов, перенесших ИМ (постинфарктные больные), наличие СОАС тяжелого течения достоверно на 15,9% повышало риск серьезных нежелательных явлений (СНЯ) по сравнению с пациентами с СОАС легкого и среднетяжелого течения (3,3%) [40]. СНЯ включали в себя повторные ИМ, не запланированные реваскуляризации целевых сосудов, госпитализации по поводу СН, смерть. В ходе 18-месячного наблюдения было установлено, что у пациентов с СОАС тяжелого течения наблюдается достоверно низкая выживаемость (по причине высокой частоты СНЯ) по сравнению с пациентами с СОАС легкого и среднетяжелого течения [40].

Распространенность СОАС среди больных СН составляет от 15 до 50% [39]. При явлениях СОАС стабильность ВДП вариабельна и может быть серьезно скомпрометирована при явлениях СН. Повышение «давления заклинивания» в позиции на спине в период сна может способствовать повышению коллапсов ВДП [38]. ОАС чаще наблюдается у мужчин с СН, чем у женщин [39]. Интересно, что у пациентов с конкурентной систолической и диастолической недостаточностью наблюдается достоверно более высокая встречаемость СОАС. Однако, несмотря на существующие усилия, значительная группа пациентов с СН + СОАС остается недиагностированной и неучтенной [38]. Интерес представляют исследования по оценке смертности в группе пациентов с СН, имеющих и не имеющих СОАС [41]. В таких исследованиях у пациентов с СН + СОАС тяжелого течения обнаруживалась достоверно более высокая смертность. Объяснялось это существованием механизмов взаимосвязи СН и СОАС. Они включали в себя повышение симпатического тонуса, оксидативный стресс и воспалительную реакцию [39].

Отмечено, что лечение пациентов с СН + СОАС методом СРАР-терапии способно повышать фракцию выброса левого желудочка. Однако в ходе 3-месячного пилотного исследования СРАР-терапии у пациентов с СН + СОАС со стабильной систолической функцией не удавалось достичь желаемого эффекта [42]. Полезность и преимущества СРАР-терапии у больных с СН + СОАС требуют дальнейшего изучения.

Заключение

Существующие данные о влиянии СОАС на пациентов терапевтического профиля с различными коморбидными патологиями позволяют сделать несколько простых и вполне обоснованных выводов. Во-первых, активация СНС при СОАС существенно суживает сосуды, повышает АД и ЧСС, что оказывает достоверное влияние на дисфункцию эндотелия сосудов, способствует развитию АГ, сердечных аритмий и СН. Во-вторых, ЦИГ, доказанная при СОАС, способствует сосудистому воспалению посредством продукции VCAM-1 и ICAM-1, IL-6 (sIL-6R), TNF-α, hs-CRP, адипонектина, γ-интерферона, ROS. В-третьих, СРАР-терапия пациентов с СОАС убедительно демонстрирует жизнесберегающий эффект, основанный на устранении доминирующих факторов риска кардиоваскулярной патологии, особенно в случае среднетяжелого и тяжелого течения заболевания.

Очевидно, что включение доминирующих маркеров СОАС в программы комплексной оценки факторов риска возникновения ССЗ у пациентов терапевтического профиля позволяет проводить раннюю диагностику, профилактику и лечение кардиоваскулярных осложнений, что на сегодняшний день является приоритетной задачей здравоохранения в Российской Федерации.

Литература
  1. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M. et al. Heart disease and stroke statistics: 2011 update // Circulation. 2011. Vol. 123. Р. 18–209.
  2. Butt M., Dwivedi G., Khair O., Lip G.Y.H. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease  // Int. J. Cardiol. 2010. Vol. 139. Р. 7–16.
  3. Fava C., Montagnana M., Favaloro E.J., Guidi G.C., Lippi G. Obstructive sleep apnea syndrome and cardiovascular diseases  // Semin. Thromb. Hemost. 2011. Vol. 37. Р.  280–297.
  4. Shahar E., Whitney C.W., Redline S. et al. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease: Cross-sectional results of the sleep heart health study  // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol. 163. Р. 19–25.
  5. Young T. Epidemiology of obstructive sleep apnea: A population health perspective // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. Vol. 165. Р. 1217–1239.
  6. Guilleminault C., Stoohs R., Clerk A., Cetel M., Maistros P. A cause of excessive daytime sleepiness. The upper airway resistance syndrome // Chest. 1993. Vol. 104. Р. 781–787.
  7. Jean-Louis G., Brown C.D., Zizi F. et al. Cardiovascular disease risk reduction with sleep apnea treatment // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2010. Vol. 8. Р.  995–1005.
  8. Dyugovskaya L., Lavie P., Lavie L. Increased adhesion molecules expression and production of reactive oxygen species in leukocytes of sleep apnea patients // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. Vol. 165. Р. 934–939.
  9. Kent B.D., Ryan S., McNicholas W.T. Obstructive sleep apnea and inflammation: Relationship to cardiovascular co-morbidity //  Respir. Physiol. Neurobiol. 2011. Vol. 178. Р. 475–481.
  10. Lavie L., Dyugovskaya L., Golan-Shany O., Lavie P. Heat-shock protein 70: Expression in monocytes of patients with sleep apnoea and association with oxidative stress and tumour necrosis factor-alpha // Sleep Res. 2010. Vol. 19. Р. 139–147.
  11. Mohsenin V., Urbano F. Circulating antiangiogenic proteins in obstructive sleep apnea and hypertension  // Respir. Med. 2011. Vol. 105. Р. 801–807.
  12. Ip M.S., Tse H.F., Lam B., Tsang K.W., Lam W.K. Endothelial function in obstructive sleep apnea and response to treatment // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. Vol. 169. Р. 348–353.
  13. Chung S., Yoon I.Y., Lee C.H., Kim J.W. The association of nocturnal hypoxemia with arterial stiffness and endothelial dysfunction in male patients with obstructive sleep apnea syndrome  // Respiration. 2010. Vol. 79. Р. 363–369.
  14. Del Rio R., Moya E.A., Iturriaga R. Differential expression of pro-inflammatory cytokines, endothelin-1 and nitric oxide synthases in the rat carotid body exposed to intermittent hypoxia  // Brain Res. 2011. Vol. 1395. Р.  74–85.
  15. Das A.M., Khayat R. Hypertension in obstructive sleep apnea: Risk and therapy // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2009. Vol. 7. Р.  619–626.
  16. Devulapally K., Pongonis R.Jr., Khayat R. OSA: The new cardiovascular disease: Part II: Overview of cardiovascular diseases associated with obstructive sleep apnea // Heart Fail. Rev. 2009. Vol. 14. Р. 155–164.
  17. Budhiraja R., Budhiraja P., Quan S.F. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disorders // Respir. Care. 2010. Vol. 55. Р.  1322–1332.
  18. O'Connor G.T., Caffo B., Newman A.B. et al. Prospective study of sleep-disordered breathing and hypertension: The Sleep Heart Health Study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009. Vol. 179. Р.  1159–1164.
  19. Peppard P.E. Is obstructive sleep apnea a risk factor for hypertension? Differences between the Wisconsin Sleep Cohort and the Sleep Heart Health Study // Clin. Sleep Med. 2009. Vol. 5. Р.  404–405.
  20. Drager L.F., Genta P.R., Pedrosa R.P. et al. Characteristics and predictors of obstructive sleep apnea in patients with systemic hypertension // Am. J. Cardiol. 2010. Vol. 105. Р. 1135–1139.
  21. Thomopoulos C., Tsioufis C., Dimitriadis K. et al. Obstructive sleep apnoea syndrome is associated with enhanced sub-clinical inflammation and asymmetric dimethyl-arginine levels in hypertensives // Hum. Hypertens. 2009. Vol. 23. Р.  65–67.
  22. Yue H.J., Mills P.J., Ancoli-Israel S., Loredo J.S. et al. The roles of TNF-alpha and the soluble TNF receptor I on sleep architecture in OSA // Sleep Breath. 2009. Vol. 13. Р.  263–269.
  23. Tamaki S., Yamauchi M., Fukuoka A. et al. Production of inflammatory mediators by monocytes in patients with obstructive sleep apnea syndrome // Intern. Med. 2009. Vol. 48. Р.  1255–1262.
  24. Navarro-Gonzalez J.F., Mora C., Muros M., Jarque A. et al. Association of tumor necrosis factor-alpha with early far-get organ damage in newly diagnosed patients with essential hypertension  // Hypertens. 2008. Vol. 26. Р. 2168–2175.
  25. Li N.-F., Yao X.-G., Zhu J. et al. Higher levels of plasma TNF-alpha and neuropeptide Y in hypertensive patients with obstructive sleep apnea syndrome // Clin. Exp. Hypertens. 2010. Vol. 32. Р.  54–60.
  26. Tsioufis C., Kordalis A., Flessas D. et al. Pathophysiology of resistant hypertension: The role of sympathetic nervous system // Int. J. Hypertens. 2011. Vol. 2011. Р. 416–642.
  27. Drager L.F., Ueno L.M., Lessa P.S., Negrao C.E. et al. Sleep-related changes in hemodynamic and autonomic regulation in human hypertension // Hypertens. 2009. Vol. 27. Р. 1655–1663.
  28. O'Driscoll D.M., Home R.S.C., Davey M.J. et al. Increased sympathetic activity in children with obstructive sleep apnea: Cardiovascular implications  // Sleep Med. 2011. Vol. 12. Р. 483–488.
  29. Duran-Cantolla J., Aizpuru F., Montserrat J.M. et al. Continuous positive airway pressure as treatment for systemic hypertension in people with obstructive sleep apnoea: Randomised controlled trial // BMJ. 2010. Vol. 341. Р. 5991.
  30. Lozano L., Tovar J.L., Sampol G. et al. Continuous positive airway pressure treatment in sleep apnea patients with resistant hypertension: A randomized, controlled trial // Hypertens. 2010. Vol. 28. Р. 2161–2168.
  31. Chami H.A., Resnick H.E., Quan S.F., Gottlieb D.J. Association of incident cardiovascular disease with progression of sleep-disordered breathing  // Circulation. 2011. Vol. 123. Р. 1280–1286.
  32. Punjabi N.M., Caffo B.S., Goodwin J.L. et al. Sleep-disordered breathing and mortality: A prospective cohort study // PLoS Med. 2009. Vol. 6. Р. 1–9.
  33. Ma S., Mifflin S.W., Cunningham J.T., Morilak D.A. Chronic intermittent hypoxia sensitizes acute hypothalamic-pituitary-adrenal stress reactivity and Fos induction in the rat locus coeruleus in response to subsequent immobilization stress  // Neuroscience. 2008. Vol. 154. Р. 1639–1617.
  34. Karkoulias K., Lykouras D., Sampsonas F. et al. The role of endothelin-1 in obstructive sleep apnea syndrome and pulmonary arterial hypertension: Pathogenesis and endothelin-1 antagonists // Curr. Med. Chem. 2010. Vol. 17. Р. 1059–1066.
  35. Kohler M., Ayers L., Pepperell J.C. et al. Effects of continuous posi¬tive airway pressure on systemic inflammation in patients with moderate to severe obstructive sleep apnoea: A randomised controlled trial // Thorax. 2009. Vol. 64. Р. 67–73.
  36. Kasai T., Bradley T.D. Obstructive sleep apnea and heart failure: Pathophysiologic and therapeutic implications // Am. Coll. Cardiol. 2011. Vol. 57. Р. 119–127.
  37. Gottlieb D.J., Yenokyan G., Newman A.B. et al. Prospective study of obstructive sleep apnea and incident coronary heart disease and heart failure: The Sleep Heart Health Study  // Circulation. 2010. Vol. 122. Р. 352–360.
  38. Kahwash R., Kikta D., Khayat R. Recognition and management of sleep-disordered breathing in chronic heart failure // Curr. Heart Fail. Rep. 2011. Vol. 8. Р. 72–79.
  39. Brisco M.A., Goldberg L.R.  Sleep apnea in congestive heart failure  // Curr. Heart Fail. Rep. 2010. Vol. 7. Р. 175–184.
  40. Lee C.-H., Khoo S.-M., Chan M.Y. et al. Severe obstructive sleep apnea and outcomes following myocardial infarction // Clin. Sleep Med. 2011.  Vol. 7. Р. 616–621.
  41. Egea C.J., Aizpuru F., Pinto J.A. et al. Cardiac function after CPAP therapy in patients with chronic heart failure and sleep apnea: A multicenter study  // Sleep Med. 2008. Vol. 9. Р. 660–666.
  42. Khayat R.N., Abraham W.T., Patt B., Roy M. et al. Cardiac effects of continuous and bilevel positive airway pressure for patients with heart failure and obstructive sleep apnea: A pilot study // Chest. 2008. Vol. 134. Р. 1162–1168.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak