Никорандил не вызывает развития толерантности, не влияет на артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений, проводимость и сократимость миокарда, липидный обмен и метаболизм глюкозы. Рекомендуется для лечения больных с микроваскулярной стенокардией (при неэффективности β-адреноблокаторов и антагонистов кальция). Препарат может также использоваться для купирования приступов стенокардии [2].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании IONA добавление никорандила к оптимальной медикаментозной терапии снизило риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных со стабильной стенокардией напряжения [11]. C учетом сопутствующей патологии и лучшей переносимости при длительном приеме никорандил можно использовать в качестве препарата первой линии в лечении больных со стабильной стенокардией. В этом случае назначение никорандила имеет максимальный уровень доказанности и соответствует первому классу, т. е. улучшает прогноз пациента [1]. В исследовании JCAD подтвердилась возможность снижения частоты инфаркта миокарда с зубцом Q у лиц, принимающих никорандил [12]. В других исследованиях [13, 14] у пациентов с острым инфарктом миокарда при хирургическом вмешательстве на коронарных сосудах препарат снижал риск развития осложнений. Эффекты обусловлены возможностью уменьшать контрактильность кардиомиоцитов после эпизодов ишемии, оказывая прекондиционирующее действие, улучшать функцию эндотелия коронарных сосудов [15]. Рандомизированные клинические исследования с использованием никорандила отечественного производства (кординик, компания «ПИК-ФАРМА», Россия) выявили дополнительные клинические эффекты у больных со стабильной формой ИБС по отношению к изосорбида-5-мононитрату: увеличение скорости мозгового кровотока, улучшение эректильной функции [16]. Добавление никорандила к стандартной терапии стабильной стенокардии напряжения сопровождалось достоверным снижением концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (р=0,003) и уровня фибриногена (р=0,042) на фоне приема розувастатина, что подтверждает положительное влияние никорандила на процессы системного воспаления [17]. Показана возможность применения никорандила для коррекции коронарного резерва и дисфункции эндотелия у больных ИБС [18], для улучшения эластичности артериальной стенки [19, 20].
Цель исследования: изучить влияние никорандила на эластичность магистральных сосудов, функциональные показатели сердца и качество жизни (КЖ) больных ИБС.
Материал и методы
Исследование проводилось с 2013 по 2015 г. как двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое. Протокол исследования был одобрен на заседании этического комитета ЯОКГВВ МЦ «Здоровое долголетие». За период наблюдения в течение 48 нед. пациенты совершили 5 визитов к врачу: визит включения, контрольные визиты через 2, 12, 24 и 48 нед. В течение этого времени каждому пациенту в дополнение к его стандартной терапии добавляли исследуемый препарат никорандил или плацебо по 10 мг 3 р/сут.Критерии включения: пациенты, подписавшие информированное согласие, в возрасте старше 40 лет с диагнозом «стабильная стенокардия напряжения III функционального класса (ФК)», установленным не позднее чем за 6 мес. до включения в исследование, среднее число приступов стенокардии в неделю не меньше 3.
Критерии исключения: прием никорандила в последние 3 мес., повышенная чувствительность к препарату, нестабильная стенокардия, кардиохирургическое вмешательство в последние 6 мес., инфаркт миокарда в последние 3 мес., инсульт в последние 6 мес., тяжелые нарушения ритма сердца и проводимости, госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии в последние 6 мес., хроническая сердечная недостаточность IIБ и III стадии согласно классификации Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко, период беременности и лактации у женщин, выраженные нарушения функции почек и печени, онкологические заболевания, сахарный диабет, требующий приема препаратов сульфонилмочевины; прием препаратов, которые могут повлиять на результаты исследования, таких как: глибенкламид, амиодарон, ипидакрин, метаболические препараты: триметазидин, мельдоний, левокарнитин, ацетил-левокарнитин, открыватели (активаторы) калиевых каналов.
Все пациенты в качестве базовой терапии получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или сартаны, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, статины, антиагреганты, при необходимости – короткодействующие нитраты. Статистически значимых различий в лечении между группами выявлено не было. В таблице 1 представлена медикаментозная терапия пациентов препаратами основных групп.
Эффективность терапии определяли на основе анализа влияния терапии на ФК стабильной стенокардии, среднее число приступов стенокардии и потребление короткодействующих нитратов в неделю, КЖ пациента. Пациентам проводили стандартное обследование, включавшее трансторакальную эхокардиографию (ЭхоКГ) в М- и В-режимах. Прибор «ТензиоКлиник» типа TL1 вместе с программой «ТензиоМедтм» применяли для измерения АД и жесткости артерий. Эластические свойства артерий исследовали методом сфигмографии, оценивали скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) и индекс аугментации на аорте. В артериографе реализован метод, основанный на идентификации пульсовой волны, отраженной от бифуркации аорты. За время распространения пульсовой волны принимают время запаздывания отраженной волны. Индекс аугментации (Aix, %) характеризует соотношение амплитуды прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой волны. Определяется по формуле
Aix = [(В – А)/ПАД]×100%,
где А и В — амплитуды, соответственно, прямой и отраженной составляющих,
ПАД — пульсовое артериальное давление.
В норме отраженная компонента всегда меньше прямой, индекс аугментации — отрицательный. В случае высокой ригидности артерий отраженная компонента может превышать прямую, величина Aix становится положительной. Для оценки КЖ использовали Сиэтловский опросник для больных стенокардией. Переносимость определяли на основе анализа жалоб пациентов за время терапии.
Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием программного обеспечения SAS (версия 6.12), предусматривающего возможность параметрического и непараметрического анализа. Оценку динамики показателей на фоне лечения осуществляли с применением парного непараметрического метода анализа по Вилкоксону. Различия считали достоверными при p<0,05. Результаты представлены в виде М±σ.
Всего в исследование были включены 154 пациента. Четыре пациента выбыли в ходе исследования: 1 пациент – по причине переезда, 3 – в связи с низкой приверженностью лечению. Характеристика 150 пациентов, разделенных на 2 сопоставимые по возрасту и полу группы, завершивших исследование, представлена в таблице 2.
Результаты и обсуждение
Нами проанализированы частота приступов стенокардии и количество принимаемых короткодействующих нитратов у 150 пациентов обследуемых групп. На фоне терапии в обеих группах достоверно уменьшились количество приступов стенокардии и число случаев использования короткодействующих нитратов. Динамика эффективности терапии и ее влияния на КЖ пациентов в исследуемых группах представлена в таблице 3.К 6-му мес. терапии в группе плацебо отмечались большее число приступов стенокардии (12,9±6,2 против 7,4±6,9 в группе никорандила; р<0,0001) и большее количество приемов короткодействующих нитратов (4,6±2,8 против 3,9±3,0; р<0,01). К 12-му месяцу терапии положительная динамика сохранялась в обеих группах. Межгрупповые различия носили достоверный характер, начиная с 24-й нед., и сохранялись до завершения исследования. Положительные эффекты терапии никорандилом заключались в достоверно меньшем количестве приступов стенокардии и потребляемых короткодействующих нитратов (см. табл. 3).
Выраженный и стойкий антиангинальный эффект никорандила объясняется двумя механизмами коронаролитического действия препарата: эффектами органических нитратов и активацией АТФ-зависимых калиевых каналов [21]. Являясь донатором NO, никорандил приводит к внутриклеточному накоплению гуанидилмонофосфата, что способствует увеличению продукции эндотелийзависимого фактора релаксации и приводит к преимущественно дилатации крупных сосудов, т. е. снижению преднагрузки на ЛЖ. Усиление проводимости ионов калия через мембраны гладких мышечных клеток вызывает гиперполяризацию последних и приводит к усилению расслабления гладких мышц сосудов, включая мелкие артерии, т. е. снижается посленагрузка на ЛЖ.
Исходно у пациентов обеих групп зарегистрированы выраженные изменения эластичности крупных артерий. Достоверные позитивные изменения СРПВ и Аix отмечены в группе никорандила, начиная с 6-го мес. терапии (р<0,01), что позволяет предполагать дополнительное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений [22, 23]. Динамика эффективности влияния терапии на эластичность крупных артерий отражена в таблице 4.
В группе плацебо динамика СРПВ и Аix носила положительный характер, но изменения не достигли достоверности за все время исследования.
При проведении ЭхоКГ у 39 пациентов, включенных в исследование, была выявлена низкая фракция выброса (ФВ) – менее 45% (стенокардия напряжения при низкой фракции выброса (СН-нФВ)). У этой когорты пациентов был проведен анализ влияния никорандила на ремоделирование и функцию ЛЖ. Изменение эхокардиографических параметров у лиц с СН-нФВ представлено в таблице 5.
По окончании исследования в подгруппе пациентов, получавших никорандил, ФВ ЛЖ возросла на 5,6% (р<0,05), конечный систолический объем уменьшился на 12,3% (р<0,05). Достоверно увеличилось отношение пиковых скоростей трансмитрального диастолического потока Е/А на 12,5% (р<0,05). В группе плацебо показатели ЭхоКГ не претерпели достоверных изменений (см. табл. 5). У пациентов с сохраненной ФВ изменений размеров сердца и функции не зарегистрировано. Объяснить влияние никорандила на морфофункциональные параметры сердца можно доказанным у него эффектом улучшать функцию эндотелия и эластичность артерий у больных ИБС. Кроме того, никорандил без непосредственного влияния на сократимость миокарда, возможно, за счет дополнительных кардиопротективных свойств, обусловленных воспроизведением эффекта ишемического прекондиционирования, привел к положительному влиянию на систолическую функцию ЛЖ. Таким образом, все описанные механизмы привели к быстрому и стойкому антиангинальному эффекту, способствовали положительному воздействию на ремоделирование и сократительную функцию ЛЖ.
В группе плацебо необходимость в госпитализации за 12 мес. исследования в связи с нестабильной стенокардией составила 11 (14,6%) случаев, в группе никорандила – лишь 2 (2,6%) (р=0,016), что свидетельствует о положительном влиянии никорандила на течение ИБС. В ряде исследований отмечена способность никорандила модифицировать течение ИБС [11—13]. Одним из возможных механизмов такого действия является механизм ишемического прекондиционирования, повышающий устойчивость кардиомиоцитов к эпизодам ишемии. Защита кардиомиоцитов от некроза или апоптоза происходит за счет открытия АТФ-зависимых калиевых каналов внутренней мембраны митохондрий, что уменьшает перегрузку последних ионами кальция. Таким образом, с одной стороны, никорандил вызывает адаптацию кардиомиоцитов к условиям длительной ишемии, с другой — улучшает кровоснабжение миокарда, оказывая вазодилатирующие эффекты [22].
Терапия в обеих группах оказалась высокоэффективной по влиянию на КЖ. Исходно отмечалось выраженное снижение показателей КЖ всех пациентов. При анализе КЖ с использованием Сиэтловского опросника для больных стенокардией отмечалась положительная динамика показателей в обеих группах (табл. 6).
В исследуемых группах отмечено увеличение оценок по шкалам «ограничения физической активности», «стабильность стенокардии» и «удовлетворенность лечением» (лучшее качество). Лучшая динамика этих показателей отмечалась в группе никорандила, где в ходе исследования значения возросли с 23,9±3,1 до 35,3±3,2%, с 53,9±6,6 до 68,8±7,1% и с 67,5±6,9 до 85,4±5,1% соответственно (р<0,01). Межгрупповые различия по этим трем показателям были достоверными с 6-го мес. терапии (р<0,01). В группе плацебо отмечена лишь тенденция к увеличению оценки по шкале «удовлетворенность лечением».
В ходе исследования не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений. Из нежелательных реакций отмечались головная боль в группе плацебо у 5 (6,6%) больных, в группе никорандила – у 6 (8%). Снижение до 90 мм рт. ст. систолического АД с появлением головокружения в группе плацебо отмечалось у 3 (4%), в группе никорандила – у 4 (5,3%) пациентов с последующей нормализацией АД, не приведшей к отмене препаратов.
Заключение
В обеих группах на фоне стандартного лечения больных со стабильной формой ИБС было достигнуто улучшение состояния: урежение приступов стенокардии, уменьшение потребности в приеме короткодействующих нитратов, положительное влияние терапии на физическую и психологическую составляющие качества жизни пациентов на фоне хорошей переносимости. При межгрупповом сравнении отмечены достоверные положительные эффекты: в группе, принимавшей никорандил, по сравнению с плацебо сократилось число госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, уменьшилось количество приступов стенокардии и потребляемых короткодействующих нитратов, улучшились эластические свойства крупных артерий, повысилось качество жизни. В когорте больных ИБС, осложненной СН-нФВ, добавление никорадила к стандартной терапии позволило улучшить систолическую функцию сердца и уменьшить ремоделирование ЛЖ.Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что никорандил (кординик, компания «ПИК-ФАРМА», Россия) является важной составляющей комплексной терапии у больных ИБС: оказывает многоплановое корригирующее воздействие на КЖ и течение ИБС, что в сочетании с его хорошей переносимостью обеспечивает высокую приверженность больных лечению при длительной терапии.
Статья впервые была опубликована в журнале «Кардиология». 2016. №11. С. 12–17