Фибрилляция предсердий (ФП) – наиболее распространенная разновидность нарушений ритма сердца. Частота ее встречаемости составляет 1–2% в общей популяции. По прогнозам экспертов ВОЗ, в связи со старением населения распространенность ФП через 50 лет по меньшей мере удвоится [1, 2].

Опасность ФП состоит в том, что, являясь наиболее распространенной аритмией, она ассоциируется с риском развития тромбоэмболических осложнений, таких как ишемический инсульт, который повышает смертность и инвалидизацию населения. Наличие ФП, независимо от вызвавшей ее причины, создает гемодинамические условия для формирования тромба в ушке левого предсердия, который может стать причиной кардиоэмболического инсульта. У каждого двадцатого пациента, госпитализированного в стационар с острым инсультом, на электрокардиограмме регистрируется ФП [1, 2].

Метаанализ нескольких крупных рандомизированных исследований показал, что антикоагулянтная терапия при ФП снижает риск развития ишемического инсульта в среднем на 68%. Лечение варфарином, при условии поддержания целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО), позволяет избежать инсульта у 31 из 1000 пациентов с ФП. Для сравнения: эффективность ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ФП значительно ниже и составляет всего 21% [3].

К сожалению, в России частота и правильность назначения антикоагулянтной терапии далека от идеальной. Из пациентов с ФП, имеющих средний и высокий риск развития тромбоэмболических осложнений, т. е. абсолютные показания к антикоагулянтной терапии, получают ее лишь 61%. При этом, среди пациентов, получающих варфарин, МНО не достигает целевых значений более чем в половине случаев (51,9%) [3, 4].

В соответствии со стандартами лечения ФП, антикоагулянтная терапия обязательна к назначению не только при постоянной ее форме, но также при ряде других клинических ситуаций, таких как пароксизмальная ФП, кардиоверсия у пациентов с ФП, а также интервенционное лечение ФП [4, 5].

Пароксизмальная ФП может длиться до 7 сут. В течение первых 48 ч с момента развития пароксизма высока вероятность спонтанного восстановления ритма сердца. Однако по прошествии 2 сут самостоятельное восстановление синусового ритма случается достаточно редко, в то время как риск тромбоэмболических осложнений существенно возрастает. Риск инсульта и тромбоэмболий при пароксизмальной ФП сопоставим с таковым при персистирующей и постоянной формах ФП [1, 2, 6].

Восстановление синусового ритма достигается путем кардиоверсии, которая может быть электрической или медикаментозной. При выборе любой тактики восстановления ритма кардиоэмболические осложнения возникают в 1–2% случаев. В связи с этим назначение антикоагулянтов признано обязательным при кардиоверсии, если пароксизм ФП длится более 48 ч или его давность неизвестна. При наличии факторов риска развития тромбоэмболических осложнений или рецидива ФП, что случается достаточно часто и нередко протекает бессимптомно, антикоагулянты назначаются пожизненно, даже при сохранении синусового ритма. При низком риске развития тромбоэмболических осложнений, а также рецидивов ФП после восстановления синусового ритма антикоагулянтная терапия продолжается еще 4 нед. [6].

Кроме того, нельзя не упомянуть об интервенционном лечении ФП, которое в последнее время становится все более распространенным. После изоляции устьев легочных вен все пациенты должны принимать антикоагулянтную терапию по крайней мере в течение 3 мес. Далее необходимость продолжения антикоагулянтной терапии оценивается по риску развития тромбоэмболических осложнений. Пациенты с высоким риском развития инсульта должны продолжать терапию антикоагулянтами даже при отсутствии пароксизмов ФП [5, 6].

Долгое время единственной группой антикоагулянтов, используемой для профилактики тромбоэмболических осложнений при постоянной, персистирующей, пароксизмальной форме ФП, а также перед и после кардиоверсии, были антагонисты витамина К, и наиболее широко используемый из них – варфарин. Являясь высокоэффективным препаратом, варфарин имеет ряд недостатков, которые ограничивают его прием. В частности, он обладает непредсказуемой фармакодинамикой и фармакокинетикой, что связано с его выраженным лекарственным и пищевым взаимодействием, а также с генетическими особенностями пациентов, определяющими их резистентность или, напротив, гиперчувствительность к препарату. Кроме того, варфарин характеризуется достаточно «узким» терапевтическим коридором между неэффективностью в предупреждении тромбоэмболических осложнений и риском геморрагических осложнений от его приема ввиду неэффективной гипокоагуляции [6, 7].

Для пациентов это означает необходимость регулярного мониторинга показателей коагуляции (МНО), визиты к врачу, титрование дозы. Все эти трудности зачастую приводят к самостоятельному отказу пациентов от антикоагулянтной терапии.

Определенные трудности возникают и при применении варфарина перед планируемой кардиоверсией. Максимальный эффект препарата наступает через 3–5 сут от начала его применения. Кроме того, ввиду особенностей, которые были описаны выше, невозможно предсказать скорость наступления эффекта варфарина у каждого конкретного пациента, что имеет значение как перед восстановлением синусового ритма, так и в течение 4 нед. после, когда особенно важен стабильный гипокоагуляционный эффект [7].

Одним из препаратов, которые могут служить достойной заменой варфарину, является дабигатрана этексилат. Дабигатран назначается перорально в виде пролекарства, которое под воздействием циркулирующих в плазме эстераз быстро метаболизируется в активное вещество. Дабигатран является прямым ингибитором тромбина. Антикоагулянтный эффект дабигатрана имеет линейный дозозависимый обратимый характер и позволяет добиться стабильной коагуляции. В крупнейшем рандомизированном исследовании RE–LY было доказано превосходство дабигатрана в дозировке 150 мг 2 р./сут над варфарином в снижении риска ишемического инсульта – грозного осложнения фибрилляции предсердий, при сравнимом риске геморрагических осложнений, а также сходная эффективность варфарина и дабигатрана 110 мг 2 р./сут в снижении риска тромбоэмболических осложнений при более низком риске развития геморрагических осложнений [8–11].

Большой интерес для практикующих врачей представляет применение дабигатрана этексилата у пациентов, подвергающихся кардиоверсии. В отличие от варфарина действие дабигатрана начинается через 1 ч после приема. Еще одним его преимуществом для данной группы пациентов является его стабильный гипокоагуляционный эффект [7].

Цель исследования. Сравнение эффективности и безопасности применения варфарина и дабигатрана этексилата в следующих клинических ситуациях:

1) у пациентов с постоянной ФП с целью профилактики тромбоэмболических осложнений;

2) при проведении кардиоверсии при неизвестной давности или через 48 ч и более с момента возникновения пароксизма ФП;

3) при радиочастотной аблации (РЧА) у пациентов с пароксизмальной ФП.

Материалы и методы

В исследование были включены 92 пациента: 52 (56,5%) мужчины и 40 (43,5%) женщин в возрасте от 33 до 76 лет (средний возраст 59,03±9,4 года). Из них 50 (54,35%) пациентов имели постоянную ФП, 32 (34,78%) человека были госпитализированы в связи развившимся пароксизмом ФП, причем давность пароксизма составляла более 48 ч или была неизвестна, 10 (10,87%) пациентам была проведена РЧА по поводу пароксизмальной ФП (рис. 1).

Этиология ФП во всех случаях была неклапанной. В исследование не включались пациенты, перенесшие в прошлом РЧА, пациенты со сниженной сократительной функцией миокарда (ХСН 2А стадии и выше) или выраженной клапанной патологией, пациенты с умеренно сниженной функцией почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

В группе пациентов с постоянной ФП было 26 (52%) мужчин и 24 (48%) женщины, средний возраст составил 67±3,4 года. 20 (40%) пациентов из 50 имели в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда, 8 (16%) человек перенесли в прошлом хирургическую реваскуляризацию миокарда, в 6 случаях это было эндоваскулярное лечение, 2 пациента – коронарное шунтирование, 42 (84%) больных страдали гипертонической болезнью. В группе пациентов с пароксизмом ФП было 18 (56,25%) мужчин и 14 (43,75%) женщин, средний возраст составил 47±9,2 года. РЧА была проведена 8 (80%) мужчинам и 2 (20%) женщинам, средний возраст которых составил 42±6,5 года. Распределение пациентов по полу и возрасту представлено в таблице 1, а по основному заболеванию – на рисунке 2.

Во всех ситуациях пациенты были разделены на две группы, одна из которых получала варфарин в начальной дозировке 5 мг с последующим титрованием до достижения целевых значений МНО (2,0–3,0), другая – дабигатрана этексилат в дозировке 150 мг 2 р./сут в течение 3 мес. Всем пациентам проводилась эхокардиография (ЭхоКГ) и суточное мониторирование. Кроме того, больным, подвергшимся кардиоверсии, была проведена чреспищеводная эхокардиография (ЧПЭхоКГ) до и после проведения кардиоверсии для определения наличия тромбов в полостях сердца. Пациенты, принимающие варфарин, ежемесячно контролировали МНО. Эффективность применения варфарина и дабигатрана этексилата во всех случаях оценивалась по частоте развития тромбоэмболических осложнений – ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки через 3 мес. антикоагулянтной терапии. Кроме того, у пациентов, перенесших кардиоверсию, эффективность оценивалась по частоте выявления тромбов в полостях сердца после электроимпульсной терапии. Безопасность применения антикоагулянтов оценивалась по частоте развития геморрагических осложнений при применении обоих препаратов.

Результаты

В группе пациентов с постоянной формой ФП тромбоэмболических осложнений через 3 мес. не возникло ни в одном случае ни в группе, принимающей варфарин, ни в группе, получающей дабигатрана этексилат. Оба препарата хорошо переносились пациентами, не возникало диспепсических явлений, головокружения. Из 25 пациентов, принимающих варфарин, 4 (16%) прекратили лечение через 1 мес. по причине отказа от регулярного мониторирования показателей коагуляции. Удержание на терапии в группе варфарина и дабигатрана этексилата представлено на рисунке 3.

Большие кровотечения не возникали ни в одном случае, кровоточивость десен была у 2 (8%) пациентов в группе, принимающей варфарин, что было связано с излишней гипокоагуляцией и купировалось после коррекции дозы. В группе дабигатрана этексилата кровоточивости десен не отмечалось.

В группе пациентов, перенесших кардиоверсию, восстановление ритма было достигнуто во всех случаях. При этом кардиоверсия в группе пациентов, принимающих варфарин, проводилась в среднем на 7-й день с момента госпитализации, после достижения целевого значения МНО. Кардиоверсия у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат, проводилась на 2-й день с момента госпитализации, после проведения ЭхоКГ, ЧПЭхоКГ. При проведении повторной ЧПЭхоКГ на фоне восстановленного синусового ритма не было выявлено тромбов в полостях сердца ни в одном случае. Развитие ишемического инсульта в течение 3 мес. после проведения кардиоверсии не было выявлено ни в группе варфарина, ни в группе дабигатрана. Большие и малые кровотечения не возникли ни в одном случае.

Для проведения РЧА дабигатран отменялся перед проведением кардиоверсии в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. Варфарин отменялся с применением терапии «моста» – переводом на гепарин.

Ни у одного пациента из 10, перенесших РЧА, не возникло ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки, геморрагических осложнений в виде малых или больших кровотечений ни в группе пациентов, принимающих варфарин, ни в группе пациентов, получающих дабигатрана этексилат.

Заключение

Таким образом, применение дабигатрана этексилата при постоянной форме ФП неклапанной этиологии, когда выбрана стратегия контроля ритма, перед проведением кардиоверсии при пароксизме ФП неизвестной давности или через 48 ч и более с момента возникновения, при интервенционном лечении ФП отличается высокой эффективностью и безопасностью, не отличающейся от таковой при применении варфарина. Кроме того, применение дабигатрана позволяет сократить время до проведения кардиоверсии благодаря быстрому времени достижения максимального эффекта препарата, что снижает длительность госпитализации. Применение дабигатрана удобно – за счет поддержания стабильной гипокоагуляции не требуется контроль МНО, что повышает процент удержания на терапии в течение 3 мес. по сравнению с варфарином. В нашем исследовании была показана равная с варфарином эффективность и безопасность.

Таким образом, дабигатрана этексилат – высокоэффективный препарат, показавший хороший профиль безопасности, удобный в применении и не требующий постоянного мониторинга показателей коагуляции и титрования дозы, что делает его достойной альтернативой варфарину.