Оригинальный бисопролол и дженерики. Можно ли слепо доверять воспроизведенным лекарственным препаратам?

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №12 от 21.07.2016 стр. 749-752
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Максимов М.Л., Ермолаева А.С. Оригинальный бисопролол и дженерики. Можно ли слепо доверять воспроизведенным лекарственным препаратам? // РМЖ. 2016. №12. С. 749-752

Статья посвящена сравнительной эффективности оригинального бисопролола и его дженериков

Для цитирования. Максимов М.Л., Ермолаева А.С. Оригинальный бисопролол и дженерики. Можно ли слепо доверять воспроизведенным лекарственным препаратам? // РМЖ. 2016. No 12. С. 749–752.

    В настоящее время на российском фармацевтическом рынке обращается более 20 тыс. торговых названий лекарств, при этом количество международных непатентованных наименований (МНН) едва достигает 2500 [1, 2]. Потребителю без медицинского образования разобраться с выбором лекарственного препарата очень сложно. Иногда не ясно, почему цена двух препаратов с одним общим названием различается в несколько раз. И если пациент, проигнорировав рекомендации врача, решает купить самостоятельно препарат «подешевле», то скорее всего препарат ему либо не поможет, либо поможет, но в более высоких дозах, став причиной иногда весьма тяжелых и не всегда предсказуемых нежелательных лекарственных реакций [3–6]. 
    На фармацевтическом рынке присутствуют оригинальные препараты (бренды, референтные препараты) и воспроизведенные препараты (дженерики, или генерики). Воспроизведенные лекарственные препараты, обладающие биоэквивалентностью, далеко не всегда равны по эффективности и безопасности оригинальным препаратам. Относительно низкая стоимость дженериков – их основное и, наверное, единственное преимущество перед оригинальными средствами, рассматриваемое в отрыве от их качества, – может обернуться на практике более высокой стоимостью лечения. Помимо медицинских последствий, сопряженных с неадекватным контролем симптомов, существуют также финансовые потери, когда в случае ухудшения состояния приходится увеличивать объем медикаментозного и немедикаментозного вмешательства [4–6]. А потому вопрос оригинальных препаратов и их аналогов требует более широкого освещения.
    Оригинальным называется лекарственный препарат, ранее неизвестный и впервые выпущенный на рынок фирмой-разработчиком, прошедший полный цикл доклинических и клинических исследований, защищенный патентом на срок до 20 лет. Преимуществами оригинальных ЛС являются: доказанные в крупных рандомизированных клинических исследованиях эффективность и безопасность, инновационность, воспроизводимость эффекта, жесткий контроль качества. Многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования включают многомесячный, более того, многолетний, период наблюдения, объективные критерии контроля и четкие конечные точки. Кроме того, в клинических исследованиях новых оригинальных препаратов участвует достаточно большое количество пациентов, что позволяет широко и с большой степенью уверенности интерпретировать и анализировать данные. Разработка, синтез, доклинические и клинические исследования эффективности, безопасности, а также продвижение на фармацевтический рынок нового ЛС – дорогостоящий, длительный процесс, который впоследствии и определяет цену оригинального препарата [1, 4, 6–9].
    Дженерик – это воспроизведенный лекарственный препарат, биоэквивалентный оригиналу, имеющий тот же состав действующих (активных) веществ, но, как правило, отличающийся от оригинального препарата по составу вспомогательных веществ. Он должен поступать на рынок после окончания срока действия патентной защиты оригинального препарата. Более низкая стоимость дженериков (хотя на российском рынке встречаются дженерики, которые дороже оригиналов) обусловлена тем, что его поступлению на рынок не предшествуют 3 этапа клинических исследований, перед регистрацией проводится только исследование биоэквивалентности. Таким образом, около 50% себестоимости дженерика составляет стоимость активной субстанции, другая половина уходит на рекламу и продвижение дженерика. Для того чтобы снизить стоимость препарата, фармацевтические компании, производящие дженерики, либо используют отличную от оригинальной технологию производства, либо ищут возможность приобретения наиболее дешевых субстанций с недостаточной степенью очистки. Обычно активная субстанция приобретается в странах, малодоступных для контроля. Также объяснением низкой стоимости ЛС – дженериков служит отсутствие важных этапов проверки лечебной эффективности: клинических исследований воcпроизводимого препарата, сравнительных клинических исследований с оригиналом, изучения профиля безопасности, долгосрочных, многолетних исследований отдаленных последствий терапии [4, 6, 10, 11].
    Низкая, по сравнению с оригинальным препаратом, стоимость воспроизведенного препарата должна настораживать, а не радовать. Это может говорить об использовании устаревшего оборудования, или о малоизвестном производителе, или о подделке (в лучшем случае с заниженной в несколько раз концентрацией действующего вещества). Исключением могут являться разве что достаточно «старые», известные препараты, выпускающиеся более 50 лет [12].
    Замена дженериком – один из наиболее очевидных способов снижения стоимости лечения и увеличения доступности терапии, активно используемый во всем мире. Но не всегда снижение стоимости дженерика оставляет сохранным качество ЛС, и подобная экономия в результате оборачивается непредвиденными расходами. В Законе РФ «О лекарственных средствах» 1998 г. было введено понятие «воспроизведенные лекарственные средства», однако в нем был упущен центральный элемент: не указано, являются ли воспроизведенные ЛС копиями или аналогами оригинальных препаратов [13, 14]. В Федеральном законе от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» до внесения изменений в 2015 г. в отношении воспроизведенных лекарственных препаратов допускалась ускоренная процедура экспертизы ЛС по результатам исследования биоэквивалентности и/или терапевтической эквивалентности лекарственного препарата для медицинского применения [14, 15]. После внесения изменений Федеральным законом от 22.12.2014 № 429-ФЗ понятие оригинального препарата было и вовсе изменено на определение «референтный лекарственный препарат» [16].
    Так можно ли сказать, что оригинальные (референтные) лекарства и дженерики полностью эквивалентны? Сопоставимость брендовых (оригинальных) и воспроизведенных (дженериковых) ЛС нередко подвергается сомнению. 
    Как свидетельствует реальная клиническая практика, препараты с разными торговыми названиями, имеющие в своей основе одинаковое действующее вещество, могут существенно различаться по терапевтической эффективности [14, 17, 18]. Оценка эффективности дженерика должна основываться не только на субъективных ощущениях больного и врача, но в первую очередь на достижении целевых клинических точек, объективно отражающих эффект препарата: целевой уровень артериального давления (АД) и холестерина, исчезновение аритмий, прирост показателя форсированного выдоха, сроки нормализации температуры и эрадикации возбудителя инфекции, оценка состояния больного по специальным опросникам и т. д. Следует учитывать не только число больных, достигших в результате лечения целевых показателей «уровня здоровья», но и дозу препарата, которая потребовалась для этого. Ярким примером клинической неэквивалентности дженериков служат данные, полученные в рандомизированном исследовании клинической эффективности достижения целевого уровня АД у больных артериальной гипертензией 5 препаратов эналаприла (Ренитек – оригинальный эналаприл, Энап, Эднит, Инворил и Энам – дженерики) [17]. Указанные дженерики биоэквивалентны оригинальному препарату Ренитек (производитель – MSD, Швейцария). Для достижения целевого уровня АД средняя доза Ренитека для одного больного составила 12 мг/сут, Энапа – 15 мг/сут, Эднита – 15,6 мг/сут, Инворила – 20,6 мг/сут, Энама – 36,6 мг/сут. На основании полученных результатов был сделан вывод о неодинаковой терапевтической эффективности воспроизведенных препаратов эналаприла и развеян миф о дешевизне дженериков, т. к. затраты при их применении были гораздо выше, чем при использовании оригинального Ренитека [17, 18]. Было показано, что дженерики β-адреноблокатора пропранолола на 40% отличаются от оригинального препарата. В другом исследовании отмечено, что дженерические препараты стрептокиназы имеют отличия в активности от 20,8 до 86,6% по сравнению с оригиналом [10, 14, 19].
    К 2016 г. в России зарегистрировано уже более 20 дженериков бисопролола – Арител, Бидоп, Биол, Бипрол, Бисогамма, Бисомор, Корбис, Кординорм, Коронал, Нипертен и др. Эти препараты показали свою биоэквивалентность оригинальному бисопрололу (Конкор, производитель: Мерк КГаА, Германия, Такеда). Однако отсутствует достоверная доказательная база терапевтической эквивалентности дженериков Конкору. И напротив, существует несколько доказательств, что данные препараты далеко не одинаковы по эффективности и безопасности и отличаются от оригинального бисопролола даже по фармакоэкономическим параметрам далеко не в лучшую сторону [10, 23–26]. Стоит особо подчеркнуть, что приводимые обычно данные клинических и постмаркетинговых исследований описывают свойства именно оригинального препарата Конкор (Никомед/Такеда), а не его дженериков, которые обладают признаками биоэквивалентности, но не обладают терапевтической эквивалентностью, как и большинство других дженериков, присутствующих на российском фармацевтическом рынке. 
    В сущности, биоэквивалентность – это эквивалентность скорости и степени всасывания (биодоступности) оригинала и дженерика в одинаковых по концентрации дозах в жидкостях и тканях организма. Тест проводится с участием 18–24 здоровых добровольцев, которые однократно принимают 1 дозу изучаемого дженерика. Затем изучается концентрация препарата в крови. Согласно российским требованиям отдельные показатели фармакокинетики могут отличаться на 20% от показателей оригинального препарата. Исследование на биоэквивалентность обязательно проводится для всех дженерических препаратов. Естественно, биоэквивалентность – это не гарантия, а предположение терапевтической эквивалентности и безопасности препарата. Дженерик терапевтически эквивалентен оригинальному препарату, только если по результатам клинических исследований обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и референтный препарат, чья эффективность и безопасность установлены. Полная уверенность в сходной эффективности дженериков возможна только после проведения сравнительных рандомизированных клинических исследований на группах больных, сопоставимых по возрасту, степени тяжести и продолжительности заболевания [7–11, 14]. 
    Примерами клинической неэквивалентности дженерических препаратов могут служить многочисленные публикации для специалистов терапевтического, кардиологического, неврологического, онкологического, дерматовенерологического профиля и пр. 
    Исследование «Сравнение клинической эффективности оригинального препарата бисопролола и его дженерика у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких» [20] показало, что только при назначении оригинального препарата достигаются целевой диапазон ЧСС и улучшение функции эндотелия, что позволяет реализовать долгосрочные сердечно-сосудистые эффекты и говорить о его большей клинической эффективности. Дженерический препарат не оказывал влияния на функцию эндотелия: отсутствовали значимые изменения эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), а также концентрации в сыворотке метаболитов оксида азота. Отмечено, что у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) только оригинальный бисопролол способен улучшить функциональное состояние эндотелия. Исходно у всех больных в исследовании имелись нарушения бронхиальной проходимости. Через 12 нед. у пациентов, принимавших оригинальный препарат, показатели функции внешнего дыхания (ФВД) не изменились, что обусловлено доказанной высокой кардиоселективностью (1:75) бисопролола. У обследованных пациентов, принимавших дженерический препарат, через 4 нед. лечения не отмечалось значимой динамики показателей ФВД, однако через 12 нед. зарегистрировано статистически значимое уменьшение показателей ФВД. Ухудшение бронхиальной проходимости при приеме дженерического бисопролола, вероятнее всего, обусловлено качеством его основной молекулы и находящихся в нем вспомогательных веществ, которые могли повлиять на бронхиальную проходимость. Таким образом, с целью предупреждения развития нарушений бронхиальной проходимости больным ИБС, имеющим сопутствующую ХОБЛ, следует назначать оригинальный бисопролол [20–22]. В продолжение данного исследования, Н.Ю. Григорьевой и соавт. проводилась сравнительная оценка терапевтической эквивалентности оригинального бисопролола (Конкора) и его дженериков (Бипрол, Биол, Нипертен). Оригинальный бисопролол (Конкор) оказывал более выраженный эффект на ЧСС по сравнению с дженериками. Только Конкор через 12 нед. лечения, в отличие от дженериков, оказывал выраженный положительный эффект на ЭЗВД (увеличивает ЭЗВД (+4,9±1,51%, р<0,001)). Снижение уровня окислительного стресса было зарегистрировано также только в группе больных, получавших оригинальный бисопролол (р<0,001) [21, 22].
    В опубликованном в 2008 г. исследовании «Бисопролол в лечении артериальной гипертензии» [24] проводилось сравнение терапевтической эффективности и затрат на лечение оригинальным бисопрололом Конкор и дженериком Бисогамма, где была выявлена большая эффективность первого при их одинаковой переносимости. Через 2 нед. терапии целевого АД в группе Конкора достигли 62% больных, а в группе Бисогаммы лишь 43%; через 6 нед. терапии целевого АД в группе Конкора достигли 84% больных, а в группе Бисогаммы – лишь 62%, при этом число пациентов, получавших высокую дозу Конкора (10 мг), было меньше в сравнении с дженерическим препаратом: для достижения того же эффекта доза дженерика должна быть увеличена в 1,2 раза. Количество пациентов, которым пришлось добавить 2-й препарат с целью достижения контроля, в группе дженерика составило 35%, а в группе Конкора – только 13% – в 3 раза меньше. Расчет показателя стоимость/эффективность для Конкора составил 170 руб., для Бисогаммы – 202 руб. Таким образом, суммарные затраты на обеспечение эквивалентного гипотензивного эффекта оказались ниже при лечении оригинальным препаратом, чем при применении дженерика [23, 24]. 
    Фармакоэкономический анализ использования оригинального и дженерических вариантов бисопролола у пациентов с ИБС был представлен в работах Е.И. Тарловской и Т.И. Чудиновских [25, 26]. Проводился сравнительный клинико-экономический анализ оригинального препарата бисопролола (Конкор) и его генериков (Коронал, Нипертен) у больных ИБС с сохранной фракцией выброса (более 50%) после острого коронарного синдрома (ОКС) без подъема сегмента ST с исходом в стабильную стенокардию в сочетании с АГ I–II степени и хронической сердечной недостаточностью I–II А стадии, I–III функционального класса. Длительность наблюдения составил 6 нед. Изучали динамику ЧСС, оценивали адекватность терапии при помощи нагрузочного тредмил-теста, расcчитывали соотношение затраты/эффективность. В результате лечения в обеих группах отмечено достоверное увеличение объема выполненной работы, увеличение продолжительности нагрузки и уменьшение времени восстановительного периода. Однако было выявлено, что оригинальный бисопролол урежает ЧСС более значительно в сравнении с дженериками. Средняя доза β-адреноблокатора в группе А (Конкор) была меньше, чем в группах В (Нипертен) и С (Коронал) (p<0,05). Фармакоэкономические расчеты показали, что за 6 нед. терапии на уменьшение ЧСС на 1 удар в минуту у одного больного потрачено в группе А 48,46 руб., в группе В – 69,4 руб., в группе С – 59,06 руб. Стоимость увеличения объема выполненной работы на 1% в группе А составила 12,93 руб., в группе С – 19,3 руб., стоимость увеличения общей продолжительности нагрузки на 1% была в группе А 28,38 руб., в группе С – 30,25 руб., а уменьшения времени восстановительного периода на 1% в группе А – 26,57 руб., в группе С – 39,31 руб. За 6 нед. терапии для достижения целевой ЧСС в группе А потрачено 663,75 руб., в группе С – 816,96 руб. В заключение отмечено, что при сравнении β-адреноблокаторов – оригинального бисопролола и двух дженериков – у пациентов после ОКС выявлено, что оригинальный препарат значимо превосходит дженерики по пульсурежающему эффекту. Наименьшее соотношение затраты/эффективность получено для оригинального бисопролола по степени урежения ЧСС и по количеству больных с положительным клиническим эффектом. Оригинальный препарат оказался более экономичным для уменьшения риска сердечно-сосудистых событий [25, 26].
    На сайте Национального общества доказательной фармакотерапии http://cardiodrug.ru/ (президент общества – председатель секции рациональной фармакотерапии Российского кардиологического общества, д.м.н., профессор С.Ю. Марцевич) представлена сравнительная таблица «Эффективность и безопасность оригинального препарата и дженерика», где из прошедших сравнительных клинических исследований эффективности и безопасности 24 дженерических препаратов только 9 подтвердили полную терапевтическую эквивалентность, хотя в 1 случае сравнивались две разные соли известного β-адреноблокатора [27]. Таким образом, мы можем однозначно подчеркнуть необоснованность слепого следования призывам к взаимозамене оригинальных препаратов на дженерические, следуя лишь принципам экономии. Скупой платит дважды! 
    Лекарственные препараты, содержащие одно и то же действующее вещество, могут различаться по составу вспомогательных веществ и оболочки, по технологии их производства и ряду других факторов, а потому не могут рассматриваться как абсолютно эквивалентные. Качество наполнителей и вспомогательных веществ также имеет неоспоримо важное значение: любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки могут существенно изменить качество препарата, его действие, привести к токсическим или аллергическим реакциям. Недопустимо автоматически переносить данные об эффективности и безопасности оригинальных препаратов на воспроизведенные лекарства [4–6, 13–15, 28–33].
    Можно с уверенностью сказать, что только оригинальный бисопролол – Конкор – в отличие от дженериков, обеспечивая пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями эффективную кардио- и вазопротекцию, контроль ЧСС и АД, гарантирует высокую безопасность применения, доказанную в ходе многочисленных клинических исследований. Ошибочно утверждать, что биоэквивалентные оригинальному Конкору дженерики бисопролола так же клинически эффективны и безопасны. 
    Переход с оригинального препарата на дженерик может иметь непредсказуемые последствия для больного. Кажущаяся экономия средств при замене оригинального препарата на дженерик может привести к повышению частоты и утяжелению симптомов, снижению переносимости терапии и качества жизни больных и повлечь за собой значительное увеличение затрат как пациента, так и системы здравоохранения в целом. Понятие о взаимозаменяемости оригинального и воспроизведенного препарата на сегодняшний день является спорным и плохо изученным вопросом, слабо обеспеченным действующим законодательством. 

… А Балда приговаривал с укоризной: 
«Не гонялся бы ты, поп, за дешевизной».
(А.С. Пушкин)
Литература
1. Государственный реестр лекарственных средств. http://grls.rosminzdrav.ru/
2. Шашкова Г.В., Лепахин В.К., Бешлиева Е.Д. Справочник синонимов лекарственных средств. М.: РЦ «Фармединфо», 2015.
3. Толпыгина С.Н., Марцевич С.Ю. Проблема дженерической замены: плюсы и минусы // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009. Т. 5. № 1. С. 63–68.
4. Белоусов Ю.Б. Дженерики – мифы и реалии. Ремедиум: июль – август 2003. С. 4–9.
5. Остроумова О.Д., Бондарец О.В., Шорикова Е.Г. Лечение артериальной гипертонии: сравнение клинической и экономической эффективности оригинальных и генерических препаратов // Системные гипертензии. 2008. № 4. С. 18–20.
6. Максимов М.Л. Дженерики и оригинальные препараты в лечении болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013. № 9. С. 94–98.
7. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины. М.: Гэотар Мед, 2004.
8. The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. 1998. Vol. 3C. Р. 231–244.
9. FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000.
10. Максимов М.Л. Выбор между оригиналом и дженериком в повседневной практике // Лечебное дело. 2012. № 1. С. 44–50.
11. Рудык Ю.С. К вопросу о терапевтической эквивалентности лекарственных средств // Рациональная фармакотерапия. 2007. № 2. С. 40–48.
12. http://www.analogi-lekarstv.ru/
13. Формулярный комитет РАМН. Доклад о состоянии лекарственного обеспечения населения в Российской Федерации (2008 г.). М.: Ньюдиамед, 2009. С. 165.
14. Белоусов Ю.Б. Состояние и перспективы применения дженериков в Российской Федерации // Вестник НЦ ЭСМП. 2003. № 1.
15. Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б. Генерическая замена в психиатрии: состояние вопроса // Социальная и клиническая психиатрия. 2011. Т. XXI. Выпуск 3. С. 74–76.
16. Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ (в ред. федеральных законов от 22.12.2014 № 429-ФЗ, от 13.07.2015 № 241-ФЗ) «Об обращении лекарственных средств». http://base.consultant.ru
17. Недогода С.В., Марченко И.В., Чаляби Т.А. Сравнительная антигипертензивная эффективность генериков ангиотензинпревращающего фермента эналаприла (ренитека, энапа, эднита, инворила, энванса и энама) и стоимость лечения у больных гипертонической болезнью // Артериальная гипертензия. 2000. № 1. С. 52–55.
18. Петров В.И., Лопатин Ю.М., Недогода С.В. и др. Генерики индапамида: влияние на показатели суточного профиля АД, электролиты и соотношение стоимость/эффективность лечения у больных гипертонической болезнью // Артериальная гипертензия. 2001. Т. 7. № 1. С. 37–44.
19. Peter Hermentin, Thomas Cuesta-Linker, Joerg Weisse, Karl-Heinz Schmidt, Marion Knorst, Michael Scheld, Michael Thimme. Comparative analysis of the activity and content of different streptokinase preparations // Eur Heart J. 2005. № 26. Р. 933–940.
20. Григорьева Н.Ю., Шарабрин Е.Г., Кузнецов А.Н. Сравнение клинической эффективности оригинального препарата бисопролола и его дженерика у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010. Т. 6(3). С. 497–501.
21. Григорьева Н.Ю. Оценка терапевтической эквивалентности оригинального препарата бисопролол и его дженериков у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких // Кардиология: научно-практ. журнал. 2012. Т. 52. № 3. С. 10–14.
22. Григорьева Н.Ю., Королева Т.В., Вилкова О.Е. Сравнительная оценка оригинального бисопролола и его генериков с точки зрения их влияния на механизмы сердечно-сосудистого континуума // Клиническая фармакология и терапия. 2013. Т. 22. № 1. С. 40–44.
23. Толпыгина С.Н., Шилова Е.В., Марцевич С.Ю. Сравнительное изучение эффективности и переносимости оригинального препарата бисопролола и его генерика у больных артериальной гипертонией 1–2 степени // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2007. Т. 3. №. 3–21.
24. Толпыгина С.Н., Марцевич С.Ю. Бисопролол в лечении артериальной гипертензии // Фарматека. 2008. № 20. С. 114–120.
25. Тарловская Е.И., Чудиновских Т.И. Терапевтическая эффективность и безопасность оригинального и генерического бисопролола у пациентов с ишемической болезнью сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2015. Т. 14(6). С. 29–35.
26. Тарловская Е.И., Чудиновских Т.И. Сравнительное клинико-экономическое проспективное исследование оригинального и генерического бисопролола у пациентов с ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2016. № 5. С. 12–17.
27. Национальное общество доказательной фармакотерапии. http://cardiodrug.ru
28. Мешковский А., Быков А. Оригинал или дженерик? // Российская газета. Спецвыпуск «Фармацевтика». 4 июля 2011. Т. 5518(142).
29. Verbeeck R.K., Kanfer I., Walker R.B. Generic substitution: the use of medicinal products containing different salts and implications for safety and efficacy // Eur J Pharm Sci. 2006. № 28. С. 1–6.
30. Карпов О.И. Оригинальные препараты и копии макролидов: тенденции противостояния. http://medi.ru/doc/1475170.html
31. Верткин А.Л., Талибов О.Б. Генерики и эквивалентность – что стоит за терминами // Неотложная терапия. 2004. № 1–2. С. 16–17.
32. Петров В.И., Лопатин Ю.М., Недогода С.В. и др. Генерики индапамида: влияние на показатели суточного профиля АД, электролиты и соотношение стоимость/эффективность лечения у больных гипертонической болезнью // Артериальная гипертензия. 2001. Т. 7. № 1. С. 37–44.
33. Карпов Ю.А., Недогода С.В., Кисляк О.А., Деев А.Д. Основные результаты программы «Оригинал» // Кардиология. 2011. № 3. С. 38–43.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak