Особенности фармакологических и клинических свойств розувастатина

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №12 от 09.06.2011 стр. 772
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Задионченко В.С., Шахрай Н.Б., Шехян Г.Г., Щикота А.М., Ялымов А.А. Особенности фармакологических и клинических свойств розувастатина // РМЖ. 2011. №12. С. 772

Появление в клинической практике ингибиторов 3–гидрокси–3–метилглутарил коэнзимА–редуктазы (ГМГ–КоА–редуктазы), более известных под названием статины, стало выдающимся событием в кардиологии конца ХХ столетия. В настоящее время в распоряжении клиницистов имеется 6 таких препаратов – ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин и розувастатин (табл. 1).

Мертенил (розувастатин, «Гедеон Рихтер») представляет собой ингибитор ГМГ–КоА–редуктазы последнего поколения. В сравнительных исследованиях терапия розувастатином приводила к существенно большему снижению уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина (ХС), чем при использовании других статинов, таких как аторвастатин, симвастатин и правастатин, и к значительному более выраженному уменьшению концентрации триглицеридов (ТГ) в сравнении с лечением симвастатином и правастатином. У клинически здоровых лиц с нормальным уровнем ЛПНП и повышенным С–реактивным белком (СРБ) прием розувастатина ассоциируется с уменьшением частоты сердечно–сосудистых событий. Его химические и фармакокинетические свойства (низкая липофильность и низкая способность ингибировать цитохромы семейства Р450) обусловливают крайне ограниченное проникновение во внепеченочные ткани, меньший риск миотоксичности и лекарственных взаимодействий.
В рекомендациях по лечению гиперлипидемии Nati­o­nal Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (NCEP ATP III) подчеркивается существенная терапевтическая значимость гиполипидемической терапии у пациентов группы высокого риска (табл. 2). Клини­чес­кое применение статинов для первичной и вторичной профилактики у лиц с гиперхолестеринемией позволило существенно снизить заболеваемость и смертность, связанные с коронарной или ишемической болезнью сердца (ИБС). К сожалению, ряд применяемых препаратов позволяет снизить уровень ЛПНП лишь на 30–35%, в результате чего многие пациенты не достигают целевых показателей в соответствии с NCEP ATP III. Более того, высокопотентные препараты (симвастатин, ловастатин) имеют высокую степень проницаемости во внепеченочные ткани и могут взаимодействовать с другими веществами, что неблагоприятно влияет на профиль безопасности. Мертенил – не так давно разрешенный к применению ингибитор ГМГ–КоА–редуктазы – прояв­ляет мощный липидснижающий эффект, имеет хороший профиль переносимости и меньший риск лекарственных взаимодействий. Препарат является гидрофильным веществом и плохо проникает во внепеченочные ткани.
Фармакология
Статины разделяют на естественные (симвастатин, ловастатин, правастатин) и синтетические (аторвастатин, церивастатин, флувастатин). Розувастатин является синтетическим ингибитором ГМГ–КоА–редуктазы (производное гептановой кислоты, связанное с пиримидиновой и сульфониламидной группой). Ингибирование энзима обратимо, конкурентно с субстратом ГМГ–КоА–ре­дуктазы и неконкурентно с косубстратом НАДФ (NADPH). Несмотря на различия в химическом строении и путей метаболизма, все представители статинов оказывают сходный фармакологический эффект, проявляющийся в частичном обратимом ингибировании ГМГ–КоА–редуктазы, что приводит к снижению скорости синтеза холестерина в клетках печени. Захват липопротеидов из плазмы крови увеличивается, это ведет к уменьшению содержания в крови липопротеидов, содержащих апо–В и апо–Е белки (к ним относятся прежде всего липопротеиды очень низкой (ЛПОНП), низкой (ЛПНП) плотности, а также триглицериды) (табл. 3).
Розувастатин проявляет высокую аффинность к активному центру ГМГ–КоА–редуктазы – в 4 раза большую, чем аффинность естественного субстрата этого фермента. Таким образом, розувастатин является существенно более мощным ингибитором синтеза стиролов в гепатоцитах, чем другие доступные на сегодня статины. Кроме того, розувастатин существенно менее липофилен, чем другие ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы, что определяет низкую миотоксичность препарата.
Фармакокинетика
и лекарственные взаимодействия
Биодоступность розувастатина при пероральном приеме составляет примерно 20%, что существенно ниже, чем у церивастатина (60%), но выше, чем у ловастатина и симвастатина, и примерно соответствует таковой для правастатина, флувастатина и аторвастатина. Пища снижает скорость абсорбции розувастатина примерно на 20%, но не уменьшает ее объем. Пиковая плазменная концентрация (Сmax), составляющая 6,1 нг/мл, достигается через 5 часов после однократного перорального приема 20 мг препарата. Пролонгированный прием 20 мг/сут. приводит к постоянной концентрации Сmax = 9,7 нг/мл, которая достигается через 3 часа после приема. Согласно данным фармакокинетических исследований, Сmax и AUC0–24 изменяются примерно линейным образом при дозировке от 5 до 80 мг после приема однократной дозы или после семидневной терапии. Постоянная tmax находилась в пределах 3–5 часов, что больше, чем у других статинов (обычно менее 3 часов).
В стационарном состоянии средний объем распределения розувастатина составляет 130 л, а связь с белками плазмы – 88%, причем для других статинов этот показатель превышает 95% за исключением правастатина (примерно 50%).
Метаболизм розувастатина и его взаимодействие с изоферментами цитохрома Р450 оценивали in vitro при помощи печеночных микросом человека. Не отмечалось существенного ингибирующего влияния на CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и активность 3A4. Наибольший ингибирующий эффект наблюдался в отношении CYP 2C9 – его активность снижалась лишь на 10%. При метаболизме розувастатина в культуре гепатоцитов человека (3–50% в течение 3 дней) образуется N–десметил и 5S–лактонный метаболиты. N–десметил в 7 раз менее эффективнее ингибирует ГМГ–КоА–редуктазу, чем розувастатин. Медленный метаболизм и ограниченный ингибирующий эффект на изоформы CYP делают маловероятными какие–либо существенные фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами, которые метаболизируются этими ферментами. Напро­тив, ловастатин, симвастатин и аторвастатин в значительной мере расщепляются CYP 3A4, и ингибиторы этой ферментной системы (такие как итраконазол) повышают концентрации упомянутых статинов в несколько раз, увеличивая риск миотоксичности.
Выводится розувастатин в основном фекальным путем: примерно 70% абсорбированной дозы выделяется с желчью и 30% – путем почечной экскреции. Период полувыведения составляет примерно 20 часов.
Статины – эффективные ингибиторы Р–гликопротеина, который связан с клеточной мембраной и транспортирует различные лекарственные субстраты через кишечную стенку. Ингибирование этого гликопротеина может оказывать влияние на фармакокинетические и фармакодинамические свойства препаратов, которые являются субстратами этого переносчика, а также приводить к другим важным лекарственным взаимодействиям. В высоких концентрациях ловастатин, симвастатин и аторвастатин – очень мощные ингибиторы Р–гликопротеина, который является переносчиком дигоксина. Однако на сегодня неизвестно, является ли розувастатин ингибитором или субстратом Р–гликопротеина.
В открытом рандомизированном проспективном исследовании в течение 12 месяцев изучали эффективность и безопасность розувастатина, правастатина и аторвастатина у 94 ВИЧ–инфицированных пациентов, которые получали антиретровирусную терапию, основанную на ингибиторах протеазы (ИП), и имели гиперхолестеринемию. Профиль безопасности всех упомянутых статинов оказался хорошим, при этом вирусная нагрузка в плазме пациентов значительно не изменялась. Кроме того, не отмечалось существенного повышения плазменного уровня креатинфосфокиназы (КФК) или печеночных тестов.
Несмотря на это, по данным двух недавних исследований, потенциальные фармакокинетические взаимодействия между розувастатином и ИП все же существуют. В открытом проспективном исследовании оценивались лекарственные взаимодействия розувастатина и комбинаций атазанавир/ритонавир и фосампренавир/ритонавир у 6 ВИЧ–негативных здоровых добровольцев. По сравнению с базовой AUC0–24 и Сmax розувастатина повышались на 213 и 600% соответственно при сочетании препарата с комбинацией атазана­вир/ри­тонавир, хотя при использовании с комбинацией фосампренавир/ритонавир не отмечалось значимых изменений плазменной концентрации статина. Таким образом, сочетанный прием комбинации атазанавир/ритонавир с розувастатином приводит к существенному повышению плазменной концентрации последнего, скорее всего, из–за повышения пероральной биодоступности, но клиническая значимость этого наблюдения пока не установлена.
В другом открытом проспективном исследовании изучали лекарственные взаимодействия розувастатина и комбинации лопинавир/ритонавир у 15 ВИЧ–негативных здоровых добровольцев. При сочетанной терапии AUC0–24 и Сmax розувастатина неожиданным образом повысились в 2,1 и 4,7 раза соответственно, у одного добровольца отмечалось асимптомное повышение концентрации КФК и печеночных показателей. Таким образом, следует с осторожностью применять розувастатин в сочетании с лопинавиром/ритонавиром: пока безо­пасность и адекватный режим дозирования препарата не изучены в больших популяциях пациентов.
Лабораторная и клиническая
эффективность
В кратко– и долгосрочных исследованиях была показана высокая эффективность розувастатина в отношении снижения уровня ЛПНП и модификации других показателей липидного обмена у пациентов с дислипидемией. Более того, при парных сравнениях эквивалентных (мг) доз статинов липидснижающие эффекты розувастатина оказались наиболее мощными по срав­нению с другими препаратами. При терапии розувастатином в дозе от 1 до 80 мг в течение 6 недель удавалось достичь снижения уровня ЛПНП на 34–65% от исходного.
В прямом сравнительном исследовании розувастатин или аторвастатин применяли у пациентов с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией. Пациенты случайным образом были разделены на две группы с тем, чтобы получать 20 мг розувастатина или 20 мг аторвастатина. Через каждые 6 недель дозу удваивали таким образом, что к 12–18–й неделе была достигнута максимальная доза препаратов (80 мг). Во всех временных интервалах гиполипидемический эффект в виде снижения ЛПНП был существенно выше среди больных, принимавших розувастатин. Кроме того, 61% из них достигли целевых показателей согласно NCEP ATP III, в то время как для группы аторвастатина аналогичный показатель составил 46%.
В 6–недельном мультицентровом рандомизированном открытом исследовании STELLAR розувастатин в разных дозировках сравнивался с аторвастатином, правастатином и симвастатином. После диетологического вводного 6–недельного периода 2431 пациент с гиперхолестеринемией был случайным образом распределен на группы розувастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут.), аторвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут.), симвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут.) и правастатина (10, 20 или 40 мг/сут.). В конце 6–недельного периода наблюдения анализ с учетом дозы показал, что терапия розувастатином в дозе 10–80 мг/сут. приводила к уменьшению уровня ЛПНП в среднем на 8,2% больше, чем аторвастатином (10–80 мг/сут.), на 26% больше, чем правастатином (10–40 мг/сут.), и на 12–18% больше, чем симвастатином (10–80 мг/сут.). Средние изменения концентрации ЛПВП составляли 7,7–9,6% по сравнению с 2,1–6,8% в других группах. Более того, розувастатин снижал уровень общего холестерина существенно больше, чем все другие препараты сравнения, а триглицериды (ТГ) – в значительно большей мере, чем симвастатин и правастатин. Целевые показатели ЛПНП согласно NCEP ATP III были достигнуты у 82–89% пациентов группы розувастатина (10–40 мг/сут.) и у 69–85% пациентов группы аторвастатина (10–80 мг/сут.). Переносимость терапии была похожей для всех препаратов. Эффекты статинов при различных режимах дозирования представлены в таблице 4.
В ходе субанализа STELLAR оценивали концентрации холестерина нелипопротеидов высокой плотности (ХС не–ЛПВП), аполипопротеина В (апоВ) и соотношения липидов, аполипопротеинов, которые включали атерогенные и антиатерогенные компоненты у 2 268 пациентов с гиперхолестеринемией. Все участники были рандомизированы на группы розувастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут.), аторвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут.), симвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут.) и правастатина (10, 20 или 40 мг/сут.) при длительности терапии 6 недель. В конце периода наблюдения выяснилось, что розувастатин снижает концентрацию ХС не–ЛПВП, апоВ и все липидные и аполипопротеидные соотношения в существенно большей степени, чем эквивалентные (мг) дозы аторвастатина и чем эквивалентные или более высокие дозы симвастатина и правастатина.
В ходе последующего субанализа данных STELLAR оценивали влияние максимальных доз розувастатина и аторвастатина на концентрацию ЛПНП и маленьких плотных частиц ЛПНП (мпЛПНП) у 271 пациента с гиперлипидемией. Все участники были распределены на две группы: первые получали розувастатин в дозе 40 мг/сут., вторые – аторвастатин по 80 мг/сут. в течение 6 недель. Было показано, что розувастатин более эффективно влия­ет на концентрации ЛПНП, мпЛПНП, соотношение ХС ЛПВП и ХС не–ЛПНП. При этом оба препарата примерно одинаково снижали уровень ТГ.
В двух исследованиях оценивалась эффективность терапии розувастатином после 52–недельного периода наблюдения. В первом двойном слепом мультицентровом исследовании приняли участие 412 пациентов с гиперлипидемией, которые получали фиксированные дозы розувастатина (5 или 10 мг/сут.) или аторвастатина (10 мг/сут.) в течение 12 недель. Если целевых показателей согласно NCEP ATP III не достигали, дозу корригировали (вплоть до максимальной – 80 мг/сут.). Через 12 недель оказалось, что розувастатин снижал уровень ЛПНП эффективнее, чем аторвастатин (47–53 и 44% соответственно).
Во втором подобном исследовании 477 пациентов с гиперхолестеринемией получали розувастатин (5 или 10 мг/сут.), правастатин (20 мг) или симвастатин (20 мг) в течение 12 недель с последующим 40–недельным титрованием дозы (до 80 или 40 мг/сут. в зависимости от препарата). Через 52 недели большее число пациентов, получавших розувастатин (88 и 87,5% соответственно для разных режимов дозирования), достигли целевых показателей ЛПНП NCEP ATP III по сравнению с другими группами (правастатин – 60% и симвастатин – 73%).
Рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование JUPITER оценивало, снижает ли терапия розувастатином (20 мг/сут.) по сравнению с плацебо частоту основных кардиоваскулярных событий у 17 802 относительно здоровых людей с нормальным или низким уровнем ХС и повышенным уровнем СРБ. Исследование было преждевременно остановлено пос­ле 1,9 года наблюдения, так как имелись несомненные доказательства снижения заболеваемости и смертности, ассоциированной с сердечно–сосудистыми событиями среди пациентов, получавших розувастатин. Частота первого основного сердечно–сосудистого события (несмертельный инфаркт, несмертельный инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, артериальная реваскуляризация или подтвержденная кардиоваскулярная смерть) составила 0,77 и 1,36 на 100 человеко–лет в группах розувастатина и плацебо соответственно.
При анализе 15 548 пациентов, участвующих в исследовании JUPITER (87% всей когорты), выяснилось, что частота сосудистых событий среди лиц, принимавших розувастатин и достигших ЛПНП <1,8 ммоль/л, уменьшилась на 55%, а среди тех, которые достигли СРБ <2 мг/л – на 62%. В целом частота сосудистых событий уменьшилась на 65% среди пациентов, достигших показателей ЛПНП <1,8 ммоль/л и СРБ <2 мг/л.
Безопасность
Ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы в целом безопасны, особенно с учетом способности этого класса препаратов снижать заболеваемость и смертность. Однако отказ от церивастатина из–за высокой частоты рабдомиолиза породил настороженность в отношении развития этого редкого осложнения.
С 1997 по 2000 г. сообщалось о 387 случаях рабдомиолиза, ассоциированного с терапией церивастатином, что составляет 50% всех случаев, о которых упоминалось за указанный период. Для сравнения доля остальных статинов в структуре этого осложнения составила для симвастатина 24%, аторвастатина – 11%, правастатина – 9%. По недавним данным, на 1 млн. назначений всех статинов приходится 0,15 летальных случаев, обусловленных рабдомиолизом. Этот же показатель для церивастатина составляет 3,16. Такой высокий процент этого осложнения при терапии церивастатином, видимо, обусловлен высокой липофильностью и проницаемостью во внепеченочные ткани. При терапии статинами существует минимальный риск развития миопатии.
Частота побочных эффектов при лечении розувастатином сравнима с таковой для других статинов. Побочные эффекты, связанные с приемом препарата Мертенил, обычно умеренно выраженные и краткосрочные. В ходе проведения контролируемых клинических исследований менее 4% пациентов, принимавших розувастатин, прекратили лечение из–за развития побочных эффектов.
В ретроспективном когортном исследовании срав­нивали частоту госпитализаций, связанных с рабдомиолизом, миопатией, почечной или печеночной дисфункцией, и показатель внутригоспитальной летальности более чем у 48 тыс. пациентов, принимавших розувастатин и другие статины. Выяснилось, что нет отличий в частоте госпитализации, связанной с почечной или печеночной дисфункцией и летальностью при терапии розувастатином и другими статинами. Инци­дентность рабдомиолиза и миопатии была очень низкой для всех статинов – настолько низкой, что нельзя было сделать достоверных выводов о различиях между препаратами. Частота рабдомиолиза на 1 тыс. человеко–лет составила 0,1 при лечении розувастатином и 0,06 – другими статинами, а миопатии – 0,2 и 0 соответственно.
Безопасность и переносимость розувастатина оценивали, основываясь на данных 16 876 пациентов, которые в рамках мультинациональной программы получали препарат в дозе 5–40 мг/сут.. Побочные эффекты встречались у 52,1% пациентов, которые получали розувастатин, а среди получавших плацебо – у 51,8%. Во всех сравнительных контролируемых исследованиях профиль безопасности розувастатина в дозе 5–40 мг был аналогичным таковому для других статинов (аторвастатин – 10–80 мг, симвастатин – 10–80 мг, правастатин – 10–40 мг). Клинически значимые повышения АЛТ были нетипичны в группе розувастатина и препаратов сравнения, а повышение КФК в 10 раз и более от верхней границы нормы имело место у 0,3% пациентов, получавших розувастатин и другие статины. Миопатия, которая, вероятно, связана с лечением, встречалась у 0,03% пациентов, получавших розувастатин в дозе 5–40 мг. Частота позитивной протеинурии при терапии розувастатином в дозе 5–40 мг соответствовала таковой при терапии другими статинами, но наличие протеинурии не было предиктивным в отношении развития острой или хронической почечной патологии. Однако как кратко–, так и долгосрочную терапию розувастатином ассоциируют с небольшим повышением скорости клубочковой фильтрации.
В другом обсервационном исследовании оценивали постмаркетинговую безопасность розувастатина. Осно­вы­ваясь на данных 11 680 пациентов (средняя длительность лечения – 9,8 месяцев) оказалось, что розувастатин хорошо переносится. Миалгия являлась самой частой причиной отмены препарата. Патологические показатели печеночных функций встречались в 2,5 раз чаще у пациентов, получавших розувастатин в дозе 40 мг/сут., чем у тех, которые получали лишь 10 мг/сут.. В этой когорте не сообщалось о случаях рабдомиолиза.
Более чем 20–летний опыт применения статинов показал, что преобладающим большинством пациентов эти препараты хорошо переносятся. Проведено большое количество многоцентровых клинических исследований, в которых участвовало, в общей сложности, более 100 тыс. пациентов, длительность наблюдения достигла 5 лет и более. Не было указаний на развитие тяжелых побочных эффектов, непосредственно связанных с приемом лекарственного средства. Не подтвердились опасения о возможности влияния статинов на центральную нервную систему, сон, об отрицательном влиянии на умственную деятельность человека. Более того, результаты исследований последних лет показали, что статины при длительном приеме способствуют предотвращению развития деменции и синдрома Альц­гей­мера. Абсолют­ным противопоказанием для назначения статинов является индивидуальная непереносимость, детородный возраст женщины без надежной контрацепции, беременность и кормление грудью, поскольку высока вероятность, что снижение синтеза холестерина и других биологически активных соединений – производных мевалоновой кислоты, могут принести вред плоду. Назна­чение статинов противопоказано больным с любой формой паренхиматозного заболевания печени в активной фазе и при повышении активности трансаминаз в 3 раза. Однако в литературе отсутствуют данные о наличии у них истинной гепатотоксичности и связи обострений или ухудшений течения хронических паренхиматозных заболеваний печени с приемом статинов.
Некоторые плейотропные
эффекты Мертенила
Мертенил (розувастатин) имеет множество терапевтических свойств, не связанных с его гиполипидемическим действием – речь идет о плейотропных эффектах препарата.
Розувастатин улучшает функцию эндотелия опосредованно через нормализацию липидного спектра крови и с помощью воздействия на эндотелий, вследствие усиления сосудорасширяющих и снижения активности сосудосуживающих стимулов в стенке сосудов.
Все статины обладают явным антиишемическим действием, этот эффект напрямую связан с восстановлением нормальной функции эндотелия артерий. Выра­жается он в уменьшении приступов стенокардии и признаков ишемии миокарда при физической нагрузке. У больных значительно снижается величина депрессии сегмента S–T, увеличивается время до наступления ишемии при нагрузочной пробе, выявляется значительное снижение периферического сопротивления. Улуч­шение перфузии миокарда наблюдается при лечении статинами, не сопровождается качественными изменениями состояния венечных артерий. Это связано с тем, что в данном случае б|ольшее значение имеет функциональный, нежели морфологический компонент состояния венечного кровообращения.
Розувастатин ингибирует агрегацию тромбоцитов, изменяя содержание холестерина в их мембране и снижает содержание изопростаноидов, являющихся маркерами оксидативного стресса и сильными активаторами тромбоцитов. Розувастатин подавляет экспрессию ингибитора активатора плазминогена–1 на поверхности гладкомышечных клеток и усиливает экспрессию тканевого активатора плазминогена на поверхности эндотелиальных клеток, причем производимый эффект зависел от дозы препарата.
В последнее время все больше подтверждений получает гипотеза о важной роли воспаления и иммунных реакций организма в генезе атеросклероза, и прежде всего – его осложнений и обострений. С учетом этого особую ценность представляют исследования, посвященные влиянию статинов на воспаление. Розувастатин уменьшает агдезию лейкоцитов к эндотелию в ответ на воздействие провоспалительных медиаторов (фактор активации тромбоцитов, лейкотриен В4).
Установлено, что чем выше уровень С–реактивного белка в крови больного, тем выше частота осложнений атеросклероза и смертность от них. Розувастатин снижал уровень провоспалительных цитокинов, повышал концентрацию IL–4 и уменьшал образование реактивных форм кислорода в циркулирующих моноцитах гипертензивных крыс. Изучалось влияние розувастатина на экспрессию СРБ в гепатоцитах человека. Результаты эксперимента указывают на прямое ингибирующее влияние розувастатина на IL–6–индуцированную экспрессию СРБ в культуре клеток гепатомы и гепатоцитах человека. Возможно, статины снижают уровень СРБ путем угнетения его образования в печени, а не из–за системных противовоспалительных эффектов. Розува­статин, подавляя воспалительный процесс в сосудах, значительно и быстро улучшает течение атеросклеротической болезни сердца, головного мозга, периферических артерий. Это наглядно продемонстрировано на примере лечения больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда. В рандомизированных исследованиях больные с указанными заболеваниями, получавшие розувастатин, погибали достоверно реже, чем больные, не получавшие его.
Известно, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) сердца ассоциируется с плохим прогнозом ишемической болезни сердца и других заболеваний сердеч­но–со­судистой системы. Дости­жение регресса ГЛЖ различными лекарственными средствами (b–адреноблокаторы, иАПФ, диуретики и др.) считается одним из важных достижений терапии. Нейрогормональная активация, сопровождающаяся повышением образования ангиотензина II, играет ключевую роль в развитии гипертрофии и фиброза миокарда. Розувастатин уменьшает развитие гипертрофии и фиброза кардиомиоцитов, вызванные ангиотензином II, а также блокирует различные клеточные сигнальные пути, участвующие в развитии гипертрофии миокарда.
Результаты многоцентровых
проспективных клинических
исследований розувастатина
Внедрению в клиническую практику и широкому применению розустатина существенно способствовала программа Galaxy. Эта программа состоит из 18 многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований, посвященных изучению препарата розувастатин. Из них хотелось бы отметить исследования, посвященные оценке суррогатных конечных точек (влияние на липидный профиль и маркеры воспаления) – Comets, Discovery, Lunar, Mercury–I, Mercury–II, Orbital, Pluto, Stellar, три исследования Asteroid, Meteor, Orion – по оценке прогрессии атеросклероза в коронарном и каротидных бассейнах, и исследования Aurora и Jupiter – по влиянию розувастатина на клинический исход. Иссле­дование Corona – изучение влияния розувастатина на исходы у больных ХСН и Earth – посвящено влиянию розувастатина на сердечно–сосудистые исходы у больных с низким уровнем ЛПНП и ЛПВП и высоким риском сердечно–сосудистых событий.
COMETS (A Comparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome) – 12–недельное рандомизированное плацебо–контролируемое исследование по сравнению эффекта 10–20 мг аторвастатина у пациентов с метаболическим синдромом, повышенным уровнем ЛПНП и риском сердечно–сосудистых событий >10% за 10 лет.
DISCOVERY (Direct Statin Comparison of LDL–C Values and Evaluation of Rosuvastatin therapy) – 12–недельное контролируемое открытое исследование по сопоставлению эффекта в достижении целевого уровня ЛПНП между стартовыми дозами розувастатина, аторвастатина и других статинов у пациентов с первичной гиперхолестеринемией.
LUNAR (Limiting UNdertreatment of lipids in ACS with Rosuvastatin) – 12–недельное рандомизированное открытое исследование по сопоставлению липидонормализующего эффекта 20, 40 мг розувастатина и 80 мг аторвастатина, а также плейотропных эффектов 2 статинов у лиц с острым коронарным синдромом (ОКС).
MERCURY–I (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy) – 16–недельное открытое исследование по сопоставлению клинической эффективности (% достижения целевого уровня ЛПНП, критерии Европейского общества NCEP ATP III) на терапии различными дозами статинов.
MERCURY–II (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy) – 16–недельное рандомизированное открытое исследование по эффективности достижения целевого уровня липидов (NCEP–ATP III критерии) на стартовой дозе розувастатина и аторвастатина у пациентов с высоким риском.
ORBITAL (Open label primary care study: Rosuvastatin Based compliance Initiatives linked To Achievement of LDL–C goals) – 24–недельное рандомизированное открытое исследование по оценке эффективности 10 мг розувастатина (титрация до 20 мг) в комбинации с повышением комплайнса с целью достижения целевого уровня ЛПНП (Европейские критерии) у лиц с первичной гиперхолестеринемией.
PLUTO исследование у детей с гетерозиготной семeйной гиперхолестеринемией.
STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) – 6–недельное рандомизированное исследование по оценке дозозависимого эффекта розувастатина, аторвастатина, правастатина и симвастатина.
ASTEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound – Derived coronary atheroma burden) – 24–месячное открытое несравнительное исследование с использованием внутривенного ультразвукового катетера и количественной коронароангиографии для оценки эффекта 40 мг розувастатина по регрессии коронарного атеросклероза.
METEOR (Measuring Effects on intima–media Thick­ness an Evaluation of Rosuvastatin) – 24–месячное рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование по оценке влияния 40 мг розувастатина на показатель «толщина интимы–медии» у асимптомных больных с повышенным уровнем ЛПНП.
ORION (Outcome of Rosuvastatin treatment on carotid artery atheroma: a magnetic resonance Imaging Observa­ti­on) – 24–месячное рандомизированное, двойное слепое исследование прогрессирования каротидного атеросклероза, оцениваемого УЗ и ЯМР методами у асимптомных пациентов с гиперхолестеринемией, получающих стартовую либо максимальную дозу розувастатина.
AURORA (A study evaluating the Use of Rosuvastatin in patients requiring Ongoing Renal dialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events) – долгосрочное, двойное слепое рандомизированное, плацебо–контролируемое исследование по изучению влияния 10 мг розувастатина на выживаемость и частоту основных сердечно–сосудистых событий у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.
JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary prevention an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) – долгосрочное рандомизированное, двойное слепое плацебо–контролируемое исследование по оценке эффекта 20 мг розувастатина в первичной профилактике у больных с исходно низким уровнем ЛПНП и повышенным уровнем СРБ.
Заключение
Мертенил (розувастатин) может рассматриваться, как ингибитор ГМГ–КоА–редуктазы второго поколения с уникальными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Его химическая структура делает возможными дополнительные взаимодействия с энзимом, обусловливая более тесную связь. Иссле­до­вания in vitro показали высокую степень активного транспорта в гепатоциты и наименьший IC50 для синтеза стиролов в гепатоцитах. Как следствие, Мертенил в дозе 5–40 мг оказался более эффективным липидснижающим средством по сравнению с эквивалентными дозами аторвастатина, симвастатина и правастатина. Более того, низкая липофильность розувастатина обусловливает низкую степень проникновения во внепеченочные ткани и меньший риск миотоксичности. В метаболизме розувастатина ферменты системы Р450 принимают незначительное участие, поэтому риск лекарственных взаимодействий с препаратами, которые расщепляет данная система, низок. Этот статин хорошо переносится, его профиль безопасности сравним с таковыми для других доступных на сегодня статинов. Кроме того, в экспериментах in vitro розувастатин проявляет выраженные противовоспалительные свойства. Таким образом, Мертенил можно рассматривать, как средство, улучшающее прогноз и течение ряда заболеваний сердечно–сосудистой системы.

Таблица 1. Ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы, зарегистрированные в России

Таблица 2. Целевые показатели концентрации ХС ЛПНП для пациентов различных групп риска согласно рекомендациям NCEP АТР ІІІ и «точки» врачебных вмешательств

Таблица 3. Химическая классификация статинов

Таблица 4. Эффективность статинов в различных дозировках в отношении снижения уровня ХС ЛПНП по сравнению с соответствующими базовыми показателями (после 6 недель терапии)

Литература
1. Аронов Д.М. Лечение и практика атеросклероза. // М.: Триада–Х, 2000.
2. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы. // Москва: Реафарм, 2003.
3. Blake G. J.; Ridker P. M. Inflammatory bio–markers and cardiovascular risk prediction. // J. Intern. Med. 252: 283–294, 2002.
4. Crouse JR. III. Thematic review series: patientoriented research; imaging atherosclerosis: state of the art. J Lipid Res 2006; 47: 1677–99.6. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I et al. ASTEROID Investigators. Effect of very high–intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006; 295: 1556–65.
5. Dupuis J. Mechanisms of acute coronary syndromes and the potential role of statins. // Atheroscler Suppl 2001; 2:9–14.
6. Emerson M., Momi S., Paul W. et al. Endogenous nitric oxide acts as a natural antithrombotic agent in vivo by inhibiting platelet aggregation in the pulmonary vasculature. // Thromb Haemost 1999; 81:961–6.
7. Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al. STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). AmJ Cardiol 2003; 92: 152–60.
8. Jones PH, Hunninghake DB, Ferdinand KC et al. Statin Therapies for Elevated Lipid Levels Compared Across Doses to Rosuvastatin Study Group. Effects of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin on non–high–density lipoprotein cholesterol, apolipoproteins, and lipid ratios in patients with hypercholesterolemia: additional results from the STELLAR trial. Clin Ther 2004; 26: 1388–99.
9. Kjekshus J., Dunselman P., Blideskog M. et al. A statin in the treatment of heart failure? Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure (CORONA): study design and baseline characteristics. Eur J Heart Fail 2005;7:1059—1069.
10. Krum H., McMurray J.J. Statins and chronic heart failure: do we need a large–scale outcome trial? J Am Coll Cardiol 2002;39:156—1573.
11. Laufs U., Fata V.L., Liao J.K. Inhibition of 3–hydroxy–3–methylglutaryl (HMG)–CoA reductase blocks hypoxiamediated down–regulation of endothelial nitric oxide synthase. // J Biol Chem 1997; 272:31725–9.
12. Luo J.D., Zhang W.W., Zhang G.P. et al. Simvastatin inhibits cardiac hypertrophy and angiotensin–converting enzyme activity in rats with aortic stenosis. // Clin Exp Pharmacol Physiol 1999; 26:903–8.
13. Martin J.H., Krum H. Statins and clinical outcomes in heart failure. Clin Sci (Lond) 2007;113:119—127.
14. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I et al. Effect of very high–intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006; 295: 1556–65.
15. Pasternak RC, Smith SCJr, Bairey–Merz CN et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 567–72.
16. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. Comparison of C–reactive protein and low–density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. // New Eng. J. Med. 347: 1557–1565, 2002.
17. Ridker P.M. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low–density lipoprotein cholesterol and elevated high–sensitivity C–reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial. Circulation 2003; 108: 2292–7.
18. Schuster H, Barter PJ, Stender S et al. MERCURY I Study Group. Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy (MERCURY I) study. Am Heart J 2004; 147: 705–12.
19. Uretsky B.F., Thygesen K., Armstrong P.W. et al. Acute coronary findings at autopsy in heart failure patients with sudden death: results from the assessment of treatment with lisinopril and survival (ATLAS) trial. Circulation 2000; 102:611—616.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak