Особенности патогенеза и лечения артериальной гипертензии у женщин

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 03.08.2015 стр. 870
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Архипова Л.В., Гуревич М.А. Особенности патогенеза и лечения артериальной гипертензии у женщин // РМЖ. 2015. №15. С. 870

Артериальная гипертензия (АГ) в женской популяции характеризуется рядом гендерных особенностей, что играет немаловажную роль в развитии ишемической болезни сердца (ИБС).

По данным исследований NHANES II, ГНИЦПМ, частота АГ у женщин с возрастом стремительно растет: в 55–64 лет она составляет 46,5–53%, а в группе старше 65 лет — 68% [1].

Nanchanal et al. в исследовании, включавшем 14 тыс. здоровых женщин, показали, что риск развития ИБС в течение последующих 10 лет их жизни тесно связан с уровнем АД. Риск для женщин с высоким нормальным АД был в 4 раза больше, чем для женщин с нормальным АД. У женщин с АГ, даже получавших удовлетворительную гипотензивную терапию, риск ИБС был в 8 раз выше. Для женщин с неадекватной терапией риск был выше почти в 19 раз [2].

Помимо показателей АД (по данным исследования NHANES III, после 59 лет у женщин отмечается максимальная частота АГ) у женщин, по сравнению с мужчинами, выше частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое, сердечный индекс, ниже общее периферическое сопротивление сосудов, наблюдается высокая вариабельность АД, чаще выявляется «гипертония белого халата».

Важная особенность АГ у женщин — тенденция к нарастанию пульсового давления как суррогатного маркера жесткости артериальной стенки, в связи с тем что после 50 лет уровень систолического АД (САД) у них продолжается увеличиваться, в то время как уровень диастолического АД (ДАД) удерживается на прежних значениях или даже снижается [3].

Считается, что причинами, приводящими к этим изменениям у женщин, являются меньшая протяженность артериального русла, большая ЧСС, более короткая диастола и низкий ударный объем [4]. Повышение уровня пульсового давления считается мощным независимым предвестником последующих коронарных событий [5].

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) у женщин встречается чаще, чем у мужчин, причем преобладает концентрическая ГЛЖ (утолщение стенок левого желудочка (ЛЖ) без изменения размеров полости). У мужчин же чаще встречается эксцентрическая ГЛЖ [6].

Исследование WHJ, в котором принимали участие 98 705 женщин в возрасте 50–79 лет, выявило АГ у 38% пациенток. Доказана достоверная прямая зависимость между частотой встречаемости АГ и возрастом — у женщин 70–80 лет АГ встречалась в 2 раза чаще, чем в возрасте 50–60 лет [7].

Основными факторами риска (ФР) развития АГ являлись вес тела (частота встречаемости АГ составила 48% против 29% соответственно с ИМТ>27,3% и ИМТ<27,3%); наличие/отсутствие физической активности (соответственно 45% против 31%); потребление алкоголя (соответственно 46% и 36% у злоупотребляющих алкоголем). Часто формирующееся абдоминальное ожирение, зачастую сочетающееся с нарушениями углеводного и липидного обмена, влечет за собой развитие инсулинорезистентности, которая приводит к снижению синтеза оксида азота (NO), повышению содержания свободных жирных кислот, угнетению активности NO-синтетазы. Все это способствует повышению чувствительности эндотелиальной стенки к констрикторным действиям различных веществ, в свою очередь повышая частоту развития АГ [8, 9].

Период постменопаузы характеризуется перестройкой эндокринной системы и дефицитом синтеза эстрогенов, оказывающих влияние на резистентность периферических сосудов, синтез нейромедиаторов, вазоактивных пептидов, простациклина и тромбоксана.

Важную роль в патогенезе АГ у женщин в постменопаузе играет как снижение уровня женских половых гормонов, так и увеличение уровня андрогенов в крови. Повышение уровня тестостерона вызывает увеличение активности симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС). Тестостерон оказывает прямое действие на канальцы почек, способствуя задержке натрия в организме. Кроме того, тестостерон увеличивает уровень эндотелина в крови и усиливает оксидативный стресс.

Ожирение является независимым ФР коронарных заболеваний, застойной сердечной недостаточности (ЗСН), инсультов; большинство из них является исходами плохо контролируемой АГ. У женщин с ожирением сердечно-сосудистый риск увеличивается в 4 раза.

По данным исследования АРГУС, в России среди женщин старше 55 лет нормальную массу тела (ИМТ<25 кг/м2) имели 24% пациенток с впервые выявленной изолированной систолической АГ (ИСАГ) и 40% — с систолодиастолической АГ. Кроме того, в развитии АГ у женщин (кроме менопаузы!) имеют значение гиперхолестеринемия, отсутствие физической активности и психологические факторы.

У большинства женщин, принимающих пероральные контрацептивы, наблюдается небольшое, но достоверное повышение АД. Следует отметить, что в настоящее время пероральные контрацептивы содержат более низкие дозы эстрадиола (20–35 мг), но все равно необходимо проводить регулярное измерение АД каждые 6 мес.

По данным исследования TOMHS [10], у женщин зарегистрировано в 2 раза больше нежелательных явлений, чем у мужчин.

Следует сделать ряд заключений по АГ у женщин:

  • у мужчин наблюдается тенденция к более высоким цифрам АД по сравнению с женщинами репродуктивного возраста, после наступления менопаузы или проведения овариоэктомии различия между мужчинами и женщинами исчезают;
  • у женщин до 60 лет распространенность АГ ниже, после 60 лет — выше, чем у мужчин;
  • ИСАГ чаще встречается в возрасте старше 60 лет, преимущественно у женщин с избыточной массой тела;
  • в репродуктивном периоде риск сердечно-сосудистых осложнений у женщин в 3 раза ниже, чем у мужчин;
  • АГ не является абсолютным противопоказанием к назначению заместительной гормональной терапии (ЗГТ);
  • современные препараты для ЗГТ не оказывают существенного влияния на уровень АД у женщин с/без АГ в менопаузе;
  • наличие отягощенной наследственности и заболеваний почек в анамнезе является относительным противопоказанием для назначения пероральных противозачаточных средств;
  • у женщин чаще наблюдается ГЛЖ при ИСАГ, а также инсульт и ЗСН на фоне АГ;
  • женщины более осведомлены о наличии у них АГ, чаще получают антигипертензивные препараты, у них в отличие от мужчин выше вероятность достижения целевого АД;
  • антигипертензивная терапия оказывает одинаковое влияние на уровень АД у мужчин и женщин. Однако у женщин наблюдается менее выраженное снижение общего сердечно-сосудистого риска на фоне адекватного контроля АД.

Ретроспективный анализ 5 рандомизированных клинических исследований, включавших 12 тыс. пожилых больных, преимущественно женщин (возраст старше 60 лет), показал, что активное снижение АД сопровождалось снижением сердечно-сосудистой смертности на 23%, количества случаев ИБС — на 19%, случаев сердечной недостаточности (СН) — на 48%, частоты инсультов — на 34%.

Целесообразны снижение и поддержание АД на уровне ≤140/90 мм рт. ст., а при сопутствующих сахарном диабете (СД) и почечной недостаточности АД следует снижать до <135/85 мм рт. ст.

Начинать терапию нужно с устранения модифицируемых ФР, таких как избыточный вес, курение, чрезмерное употребление соли.

Различия в фармакокинетике лекарств у мужчин и женщин могут быть обусловлены более низкой массой тела у женщин, меньшим размером органов, более высоким содержанием жировой ткани по сравнению с мужчинами. Различия в уровне гормонов у мужчин и женщин могут влиять на всасывание и элиминацию лекарств. Менопауза может стать причиной изменения фармакокинетики лекарственных средств вследствие не только изменений концентрации эстрадиола, но и увеличения объема жидкости в организме. Доказано, что эстрогены и прогестины вступают во взаимодействие со многими лекарствами, применяемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях. Половые различия существуют и в элиминации лекарственных средств, поскольку скорость клубочковой фильтрации у женщин ниже, чем у мужчин, даже после поправки на площадь поверхности тела. У женщин существует также более высокий риск некоторых специфических нежелательных реакций.

При лечении АГ у женщин постменопаузального периода следует отдавать предпочтение антигипертензивным препаратам, которые не оказывают отрицательного метаболического действия и/или способствуют нормализации метаболических нарушений. К таким препаратам относят: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА) II, антагонисты кальция (АК) и высокоселективные β-адреноблокаторы (БАБ).

Для устранения рефлекторной тахикардии, повышающей потребность миокарда в кислороде, показано добавление кардиоселективных БАБ и АК длительного действия (верапамил, дилтиазем).

Селективный b-блокатор метопролол преимущественно метаболизируется CYP2D6 [11]. У мужчин выше активность этого фермента и характерен более быстрый его клиренс. Вследствие этого у женщин достоверно выше плазменный уровень метопролола [12, 13]. Его действие усиливается при приеме оральных контрацептивов [13–15]. Плазменная концентрация пропранолола у женщин на 80% выше, чем у мужчин [15]. Более высокий уровень БАБ в плазме у женщин соотносится с более выраженным снижением ЧСС и АД у женщин, чем у мужчин, под их влиянием [12].

Известны гендерспецифические особенности для некоторых блокаторов кальциевых каналов [16–18]. Эти лекарственные вещества подвергаются первичному метаболизму при прохождении через печень и являются субстратами для CYP3А4, активность которого у женщин выше, чем у мужчин [19–21]. Соответственно, у женщин более высокий клиренс и ниже сывороточная концентрация блокаторов кальциевых каналов, например нифедипина, чем у мужчин [18]. У женщин также выше клиренс верапамила при в/в введении. Клиренс верапамила у женщин с возрастом замедляется. Это объясняет, почему у пожилых женщин (старше 60 лет) снижение АД под его влиянием более эффективно, чем у молодых (от 20 до 30 лет) [22]. В исследовании АССТ установлено, что при терапии амлодипином снижение АД более выраженное у женщин, чем у мужчин [23].

Активность ангиотензинпревращающего фермента — точки приложения иАПФ — у женщин в пременопаузе ниже, чем в постменопаузе [24].

При сопутствующей дисфункции ЛЖ и СН препаратами выбора являются иАПФ, АРА.

Механизмы действия иАПФ при хронической сердечной недостаточности (ХСН):

  • ослабление нейрогуморальных вазоконстрикторного и антидиуретического звеньев, усиление вазодилатирующего компонента патогенеза ХСН;
  • расширение периферических сосудов, снижение преднагрузки и постнагрузки на сердце;
  • уменьшение дилатации камер сердца, регресс гипертрофии миокарда (замедление процесса ремоделирования сердца);
  • увеличение сократительной способности миокарда и сердечного выброса;
  • улучшение диастолического наполнения желудочков;
  • диуретическое и нефропротективное действие;
  • снижение клубочковой гипертензии;
  • предотвращение электролитного дисбаланса и опосредованного антиаритмического эффекта;
  • улучшение функции эндотелия и антиишемического эффекта.

При назначении иАПФ:

  • следует избегать одновременного назначения препаратов, дополнительно снижающих АД (АК, БАБ, нитратов);
  • отменить нестероидные противовоспалительные препараты;
  • прекратить прием диуретиков;
  • отменить психотропные препараты (хлорпромазин, тиоридазин и др.);
  • ступенчатое титрование дозы (каждые 5–7 дней).

Дозировки иАПФ представлены в таблице 1.

Для купирования гипертонического криза используют гипотензивные препараты короткого и среднего действия — иАПФ, АРА, БАБ с внутренней симпатомиметической активностью, препараты центрального действия (клонидин, празозин и др.). При гипертонических кризах, протекающих с явлениями СН, препаратами выбора являются нитраты. Следует избегать быстрого и чрезмерного снижения АД (<100/70 мм рт. ст.), т. к. это может спровоцировать тахикардию, усиление ишемии миокарда.

M. Hudson et al. изучали в течение 5 лет результаты лечения ЗСН, в т. ч. сочетание АГ и ХСН, с использованием АРА и иАПФ у мужчин и женщин. В исследовании приняли участие 10 223 женщины (8627 принимали иАПФ, 1956 — АРА) и 9475 мужчин (8484 принимали иАПФ, 991 — АРА). Было отмечено, что 3-месячная выживаемость значительно выше в группе женщин, принимавших АРА, чем в группе принимавших иАПФ, а также выше, чем у мужчин обеих групп [26].

Механизм действия АРА:

  • подавление активности РААС на уровне клеточных рецепторов;
  • ослабление эффектов ангиотензина (АТ) II;
  • не подавляется активность киназы II, разрушающей брадикинин (отсутствие побочных явлений — бронхоспазма, кашля);
  • подавление активности только РААС;
  • широкий спектр действия, высокая селективность (обязательный контроль уровней АД, калия, креатинина).

Дозировки АРА приведены в таблице 2. Сравнение эффектов иАПФ и АРА отображено в таблице 3.

Нам видится, что большая эффективность АРА наблюдается в женской популяции с АГ. АРА II целесообразно применять при плохой переносимости иАПФ [27, 28]. Представители класса АРА могут различаться между собой степенью сродства к АТ1-рецепторам за счет имеющихся различий в модели взаимодействия с рецепторами.

Сравнивалась антигипертензивная активность олмесартана медоксомила с другими сартанами — лозартаном, валсартаном и ирбесартаном [29]. Через 8 нед. лечения снижение уровней САД и ДАД при терапии олмесартана медоксомилом было достоверно больше, чем при приеме лозартана, валсартана и ирбесартана.

В исследовании S. Nakayama et al. сравнивалось влияние олмесартана медоксомила в дозе 20 мг с телмисартаном в дозе 40 мг на повышенные уровни АД у пациентов с СД 2-го типа [30]. Через 8 нед. при терапии олмесартаном было отмечено достоверно большее снижение «офисных» уровней АД и по данным суточного мониторирования АД.

В двойном слепом рандомизированном исследовании MARAVEL, в котором сравнивали прием ирбесартана в дозе 150–300 мг/сут и эналаприла 10–20 мг/сут, оба препарата снижали АД до целевых значений (128,8 и 79,9 мм рт. ст. в группе ирбесартана и 127,2 и 80,5 мм рт. ст. — в группе эналаприла). Однако частота, вероятно, связанных с лечением побочных эффектов составила всего 9,2% в группе ирбесартана в сравнении с 24,6% в группе эналаприла [31].

Немаловажен нефропротективный эффект БРА при диабетической нефропатии и микроальбуминурии, протеинурии (класс I, уровень доказательности В). Например, в исследовании IDNT у пациентов с АГ и диабетической нефропатией риск удвоения креатинина на 37% ниже в группе ирбесартана (р<0,001) в сравнении с группой, принимающей амлодипин. Кроме того, относительный риск развития терминальной стадии почечной недостаточности был на 23% ниже в группе ирбесартана [32].

Важное место в лечении, наряду с иАПФ и АРА, также занимают агонисты J1-имидазолиновых рецепторов, обладающие положительным гипотензивным эффектом и повышающие чувствительность тканей к инсулину; они вызывают эффекты торможения гиперактивности САС, приводящие к снижению АД и уменьшению ЧСС, способствуют снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, толерантности к глюкозе.

Женщины в постменопаузе являются более солечувствительными, чем мужчины. У большинства женщин в постменопаузе имеется объем-зависимый тип АГ с наличием сопутствующих метаболических нарушений. В таких случаях эффективен тиазидоподобный диуретик индапамид. Он способствует снижению АД, воздействует на сосудистый тонус и водно-электролитный баланс, обладает кардиопротективными свойствами, не нарушает углеводный и липидный обмен.

Биодоступность ацетилсалициловой кислоты (АСК) у женщин выше, чем у мужчин благодаря более медленному клиренсу и достоверно более длительному периоду полувыведения [33]. Благоприятные эффекты приема АСК или клопидогрела для женщин и мужчин доказаны при вторичной профилактике кардиоваскулярных заболеваний.

Важных различий в плазменной концентрации клопидогрела и его активных метаболитов у женщин не обнаружено. По данным исследований (CURE, CREDO, CLARITY-TIMI 28), гендерных особенностей в протективном эффекте клопидогрела не выявлено, но частота кровотечений у женщин выше [34].

Несмотря на возросший интерес к проблеме женского здоровья, остается много нерешенных вопросов, что связано с недостаточным числом клинических исследований и наблюдений, необходимых для разработки алгоритмов диагностики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, понимания гендерной фармакологии и стратификации риска кардиоваскулярных событий в женской популяции.

Таким образом, выявленные особенности патогенеза и клинического течения АГ у женщин должны обязательно отражаться на принципах фармакотерапии с целью снижения риска кардиоваскулярных событий. Раннее назначение комбинированной антигипертензивной терапии, использование АРА, обладающих эндотелийпротективным и нефропротективным действием, способствует предупреждению прогрессирования АГ и уменьшению сердечно-сосудистых осложнений в женской популяции.

Литература
  1. American Heart Association: 2002 Heart and Stroke Statistical Update.  Dallas, TX, American Heart Association, 2001.
  2. Прохорович Е.А, Ткачева О.Н., Адаменко А.Н.Особенности клинического течения и лечения артериальной гипертонии у женщин // Трудный пациент. 2006. электронная версия.
  3. Safar M.E., Smulyan H. Hypertension in women // Am. J. Hypertens. 2004. Vol. 17. P. 82–87.
  4. White W.B., Johnson M.F., Black H.R. et al. Gender and Age Effects on the Ambulatory Blood Pressure and Heart Rate Responses to Antihypertensive Therapy // Am. J. Heart. 2001. Vol. 14. P. 1239–1247.
  5. Leonetti G., Cuspidi C., Facchini M. et al. Is systolic pressure a better target for antihypertensive treatment than diastolic pressure? // J. Hypertens. 2000. Vol. 18 (3). P. 13–20.
  6. Недогода С.В. Особенности патогенеза и лечения АГ у женщин // Проблемы женского здоровья. 2007. №1. C. 47–57.
  7. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В., Морылева О.Н. Клинические особенности и лечение артериальной гипертонии у женщин // Сердце. 2004. № 3 (6). С. 284–289.
  8. Cox M.W., Fu W., Cbai H. et al. Effects of progesterone and estrogen on endotbelial dysfunction in porcine coronary arteries // J. Surg. Res. 2005. Vol. 124 (1). P. 104–111.
  9. Tostes R.C., Nigro D., Fortes Z.B. et al. Effects of estrogen on the vascular system // Braz. J. Med. Biol. Res. 2003. Vol. 36 (9). P. 1143–1158.
  10. Lewis C.E., Grandits G.A., Flack J. et al. Efficacy and tolerance of antihypertensive treatment in men and women with stage 1 diastolic hypertension // Arch. Intern. Med. 1996. Vol.156. P. 377–385.
  11. Labbu L., Sirois C., Pilote S. et al. Effect of gender, sex hormones time variables and physiological urinary pH on apparent CYP2D6 activity as assessed by metabolic ratios of marker substrates // Pharmacogenetics. 2000. Vol. 10. P. 425–438.
  12. Luzer A.B., Killian A., Wilton J.H., Wilson M.F. Gender-related effects on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers // Clin. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 66. P. 594–601.
  13. Ghmore D.A., Gal J., Gerber J.G., Nies A.S. Age and gender influence the stereoselective pharmacokinetics of propanolol // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992. Vol. 261. P. 1181–1186.
  14. Matyal R., Mahmood F., Panzica P. et al. Sex-related differences in outcome after higt-risk vascular surgery after the administration of beta-adrenergic-blocking drugs // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2008. Vol. 22 (3). P. 354–360.
  15. Walle T., Walle U.K., Cowart T.D., Conradi E.C. Pathway-selective sex differences in the metabolic clearance of propranolol in human subjects // Clin. Pharmacol. Ther. 1989. Vol. 46. P. 257–263.
  16. Kang D., Verotta D., Krecic- Shepard M.E. et al. Population analyses of sustained- release verapamil in patients: effects of sex race, and smoking // Clin. Pharmacol. Ther. 2003. Vol. 73. P. 31–40.
  17. Krecic-Shepard M.E., Barnas C.R., Slimko J., Swartz J.B. Faster clearance of sustained release verapamil in men versus women: continuing observation on sex-specific differences after oral administration of verapamil // Clin. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 68. P. 286–292.
  18. Krecic-Shepard M.E. et al. Race and sex influence clearance of nifedipine: results of a population study // Clin. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 68. P. 130–142.
  19. Contreau M.M., von Moltke L.L., Greenblatt D.J. The influence of age and sex on the clearance of cytochrome P 450 3A substrates // Clin. Pharmacokinet. 2005. Vol. 44. P. 33–60.
  20. Jochmann N., Stangl K., Garbe E. et al. Female-specific aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases // Eur. Heart. J. 2005. Vol. 26 (16). P. 1585–1595.
  21. Kjeldsen S.E., Hedner T., Syvertsen J.O. et al. for the NORDIL Study Group. Influence of age, sex and blood pressure on the principal endpoints of the Nordic Diltiazem (NORDIL) Study // J. Hypertens. 2002. Vol. 20. P. 1231–1237.
  22. Schwartz J.B. The influence of sex on pharmacokinetics // Clin. Pharmacokinet. 2003. Vol. 42. P. 107–121.
  23. Kloner R., Sowers J., DiBona G. et al. Sex-and age-related antihypertensive effects amlodipine. The Amlodipine Cardiovascular Community Trial Studi Group // Am. J. Cardiol. 1996. Vol. 77(9). P. 713–722.
  24. Schunkert H., Danser A.H., Hense H.W. et al. Effects of estrogen replacement therapy on the rennin-angiotensin system in postmenopausal women // Circulation. 1997. Vol. 95. P. 39–45.
  25. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) // N. Endl. J. Med. 1987. Vol. 316. P. 1429–1435.
  26. Hudson M., Rahme E., Behlouli H. et al. Sex differences in the effectiveness of angiotensin receptor blockers and angiotensin converting enzyme inhibitors in patients with congestive heart failure – a population study // Eur. J. Heart Fail. 2007. Vol. 9 (6–7). P. 602–609.
  27.   АHA Scientific Statement. Evidence-Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 672–693.
  28. European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. 2003. Vol. 21. P. 1011–1053.
  29. Oparil S., Williams D., Chrysant S.G. et al. Comparative efficacy of Olmesartan, losartan, valsartan and irbesartan in the control of essential hypertension // J. Clin. Hypertens. 2001. Vol. 3 (5). P. 283–292.
  30. Nakayama S., Watada H., Mita T. et al. Comparison of effects of olmesartan and telmisartan on blood pressure and metabolic parameters in Japanese early-stage type-2 diabetics with hypertension // Hypertens. Res. 2008. Vol. 31 (1). P. 7–13.
  31. Coca A., Carlo C., Garsia–Puig J. A multicentral, randomized, double–blind comparison of the efficacy and safety of irbesartan and enalapril in adults with mild to moderate essential hypertension, assessed by ambulatory blood pressure monitoring: the MARAVEL study // Clin. Ther. 2002. Vol. 24. P. 126–138.
  32. Rodby R.A. et al. // Nephrol Dial Transplant. 2000. Vol. 15. P. 487–497.
  33. Ho P.C., Triggs E.J., Bourne D.W., Heazlewood V.J. The effects of age and sex on the disposition of acetylsalicyal acid and its metabolites // Br. J. Clin. Pharmacol. 1985. Vol. 19. P. 675–684.
  34. Berger J.S., Bhatt D.L., Cannon C.P. et al. The relative safety and efficacy of clopidogrel in women and men: meta analysis of 79,613 patients enrolled in CURE, CREDO, CLARITY-TIMI 28, COMMIT and CHARISMA // Circulation. 2007. Vol.116. P. 483–489.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak