Остеопороз и атеросклероз: биологические связи и возникающие общие методы лечения

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №9 от 23.04.2008 стр. 625
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Хамерман Д. Остеопороз и атеросклероз: биологические связи и возникающие общие методы лечения // РМЖ. 2008. №9. С. 625

Введение Остеопороз и атеросклероз оказывают значительное неблагоприятное влияние на здоровье людей, особенно пожилых [1,2]. Естественно, что с целью снижения негативных последствий этих заболеваний проводился анализ факторов риска их развития и разработка методов ранней диагностики и лечения [3–7], даже среди детей и подростков [8,9].

Введение
Остеопороз и атеросклероз оказывают значительное неблагоприятное влияние на здоровье людей, особенно пожилых [1,2]. Естественно, что с целью снижения негативных последствий этих заболеваний проводился анализ факторов риска их развития и разработка методов ранней диагностики и лечения [3–7], даже среди детей и подростков [8,9].
Следует отметить, что негативные последствия мо­гут быть разными и их причины с возрастом становятся все более разнообразными. Среди прочих на них влияют образ жизни, частота профилактических осмотров и методы обследования, применяемые лечащими врачами, отношение пациентов к лечению, наследственность и факторы окружающей среды, а также естественные возрастные изменения. Подобные изменения начинаются за несколько десятилетий до 65 лет и изначально клинически не проявляются, однако многие их них в итоге приводят к развитию заболеваний, инвалидизации и смерти.
Состояние костной ткани [9] у взрослых людей из­ме­няется с течением времени от максимальной плотности к прогрессивному ее снижению у женщин после менопаузы. Остеопороз может являться практически бессимптомным до момента перелома. Эво­лю­ция атеросклероза также включает ряд стадий от жировых пятен до фиброзных бляшек, однако симптомы и тяжелое поражение сердечной мышцы возникают лишь при разрыве нестабильных бляшек.
Клиническая взаимосвязь между кальцификацией сосудов и снижением плотности костной ткани становится все более очевидной, особенно у женщин [10,11]. Хотя этот вопрос еще окончательно не разрешен, последние данные указывают на то, что эти два заболевания связаны не только общим возрастом возникновения, но имеют биологическую связь, что крайне важно для понимания механизмов развития, и, в будущем, методов лечения этих нарушений. В данной статье обсуждается 5 примеров подобных биологических связей и предполагаемые пути лечения, воздействующих на оба состояния.
Клиническая взаимосвязь
Помимо собственно увеличения числа переломов, остеопороз также повышает общую смертность от всех причин [13]. Низкая минеральная плотность костей (МПК) является независимым фактором риска сердечно–сосудистой смертности у пожилых мужчин и женщин, более ценным, чем уровни артериального давления и холестерина крови [14]. У женщин в постменопаузальном возрасте уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) был достоверно обратно пропорционально связан с МПК, что позволило авторам предположить, что липиды и костная ткань «имеют общие факторы, связывающие остеопороз и атеросклероз» [15].
Кальцификация аорты [12,14,16,17] и коронарных артерий («скелет в шкафу атеросклероза») [18] широко распространены у пожилых и могут являться основой сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности [16,19], при этом они связаны с признаками резорбции костей [20] и переломами позвоночника [11,12]. Опуб­ли­кован целый ряд обзорных статей, посвященных кальцификации сосудов и ее связи с диабетом, остеопорозом и менопаузой [21], механизмам кальцификации сосудов в контексте биологии костей [22] и связи между кальцификацией артерий с остеопорозом [23]. McFarlane и соавт. описали многообразные связи между остеопорозом и сердечно–сосудистыми заболеваниями, подытожив это вопросом: «хрупкие кости и окостеневшие артерии – существует ли связь?» [24]. Rubin и Silverberg, рассматривая природу связи между атеро­склерозом и остеопорозом, отметили, что «при нынешней скорости исследований вскоре будет установлена молекулярная связь между кальцификацией сосудов и потерей костной ткани» [25]. Кальцификация интимы сосудов, особенно фиброзных бляшек, тесно связана с атеросклерозом [21,22,26,27] «являясь местом встречи биологии костей с хроническим воспалением в бляшках» [26] и «активным и регулируемым процессом, сходным с формированием костей» [25], который также может быть обнаружен в сердечных клапанах [28,29].
Кальцификация внеклеточного вещества является комплексным и многофакторным процессом [30], ограниченным влиянием матриксных протеинов [31] и регулируемым ингибиторами и активаторами кальцификации и формирования костей [32–34]. Все более понятными становятся молекулярные механизмы, связывающие склонность артерий и костей к кальцификации [21,22,25–27] и являющиеся частью более широкого вопроса, связанного с экспрессией регуляторных протеинов в костном веществе [35] и атеросклеротических бляшках [21,22,25,33,36]. Следует заметить, что связь между остеопорозом и атеросклерозом также рассматривается и отдельно от кальцификации, при этом предполагается существование более широкой биологической связи [37] не только между этими двумя заболеваниями, но и с рядом других нарушений. Так, Pasceri и Yeh недавно опубликовали «предание о двух заболеваниях» – атеросклерозе и ревматоидном артрите [38].
Кратко рассмотрим отдельные аспекты биологии костной ткани и артериальной стенки для облегчения понимания последующих данных о взаимосвязи между остеопорозом и атеросклерозом, после чего будут представлены данные о методах лечения, нацеленных одновременно на оба заболевания.
Биология костей
Остеобласты и остеокласты
Здесь приведены краткие данные о крайне сложных процессах, подробно обсуждаемых в нескольких обзорных статьях [39–45]. Прежде всего следует определить понятия [39].
Большинство костей формируется из хрящевого предшественника, данный процесс называют эндохондральное окостенение. Остеобласты (клетки, формирующие кость) происходят из мезенхимальных предшественников, обладающих способностью дифференцироваться в хондроциты, остеобласты, миоциты и адипоциты. Таким образом, для этих клеток важны молекулярные изменения, которые определяют их окончательную природу и соответственно характеристики тканей. Мезенхимальные клетки, которые должны стать хондроцитами, конденсируются и под контролем факторов транскрипции из семейства Sox дифференцируются в клетки, продуцирующие коллаген II типа; они пролиферируют и увеличиваются в размерах во внеклеточном кальцифицированном веществе хрящей, которое они продуцируют [44]. Баланс между пролиферацией хондроцитов и их гипертрофией находится под контролем механизма обратной связи, включающего Indian hedgehog (ihh), который стимулирует выделение белка, связанного с паратиреоидным гормоном (БСПГ). Его синтезируют пролиферирующие хондроциты и он действует на рецепторы, приводя к угнетению дифференциации в гипертрофированные клетки. Рецепторы фактора роста фибробластов (ФРФ) могут угнетать БСПГ, предупреждая дальнейшую экспрессию ihh [43]. Фактор транскрипции Cbfa/Runx2 необходим гипертрофированным хондроцитам для выделения эндотелиального фактора роста (ЭФР). Этот фактор роста стимулирует прорастание сосудов и проникновение дифференцированных остеобластов, что также происходит под контролем Cbfa/Runx2. Другие факторы, секретируемые гипертрофированными хондроцитами, включая костные морфогенетические белки (КМБ) и Wnts, вместе с ihh способствуют остеогенезу. Cbfa1 продолжает ос­та­ваться необходимым для дифференцировки и функ­ционирования остеобластов и контролирует экспрессию других генов, кодирующих специфичные для остеобластов факторы транскрипции, прежде всего содержащий цинк остерикс [45]. Другой генетический процесс контролирует пролиферацию остеобластов по­сред­ством гена, кодирующего рецептор, называющийся белок, связанный с ЛПНП–рецептором (БСЛ), о котором речь пойдет в дальнейшем.
Остеокласты (клетки, разрушающие кость) происходят из моноцитарно–макрофагального ростка. Ключе­вым механизмом взаимосвязи между костной тканью и стенкой сосудов является роль тканевых или циркулирующих макрофагальных клеток. В стенке артерий макрофаги играют ключевую роль в развитии и прогрессировании атеросклеротических бляшек, для костей же крайне важной является степень созревания остеокластов и разрушения ими костной ткани. Выяснение молекулярных механизмов развития остеокластов явилось одним из наиболее важных прорывов в понимании биологии костей, произошедших за последнее десятилетие, что было отражено в ряде обзоров [46–50]. Возможно, ключевым фактом является способность самих остеобластов и стромальных клеток усиливать или уменьшать остеокластогенез в результате выделения остеобластами различных цитокинов, влияющих на остеокласты, включая интерлейкины (ИЛ–6) и фактор некроза опухолей (ФНО–?), и особенно выработки фактора, стимулирующего рост колоний макрофагов (ФСРКМ) и активатора нуклеарного фактора кВ (АНФК). ФСРКМ соединяется со своим рецептором на остеокластах C–fms, который в свою очередь соединяется и активирует фосфатидил–инозитол–3 киназы (ФИ–3–К), также важные для дифференцировки и перемещения остеокластов [51], а также для сосудистых реакций на инсулинорезистентность [52,53]. Выделяемый остеокластами АНФК связывается со своим рецептором на остеокластах и активирует комплекс нуклеарного фактора кВ и транскрипцию фактора АР–1 [46]. Ос­тео­бласты также мо­гут выделять остеопротегерин, относящийся к се­мей­ству рецепторов к ФНО, который блокирует действие АНФК, таким образом снижая остеокластогенез [54–57]. Система АНФК/остео­про­те­ге­рина подвергается действию многих факторов, модулирующих формирование и резорбцию костей, о чем речь пойдет в дальнейшем.
Помимо того, что остеобласты оказывают значительное влияние на остеокласты, имеется и обратная связь. Так было показано, что у мышей, не имеющих ре­цепторов к фактору, стимулирующему рост колоний ос­теокластов, при отсутствии остеокластов формирование костей остеобластами было значительно нарушено, имели место сниженная минерализация и спонтанные переломы [58].
Матриксные белки и факторы,
общие для кости и артериальной стенки
Костный матрикс, синтезируемый остеобластами, состоит из коллагена 1 типа, большого количества не­кол­лагеновых белков и веществ, проникающих в него из крови. Неколлагеновые белки [35], к числу которых от­но­сят остеопонтин, остеонектин и остеокальцин, регулируют клеточные функции, связывают факторы роста и фор­мируют ядро для апатитовой минерализации [33]. Как показывают исследования с применением усиления или удаления генов у мышей, эти неколлагеновые белки в костях особенно важны для их структуры, и многие из них также выявлены в интиме артерий и клапане аорты, где они синтезируются сосудистыми клетками и регулируют кальцификацию и окостенение [21,22,26–29,33,36,59,60]. Факторы транскрипции, такие как Cbfa, Msx2 и Sox 9, обсуждавшиеся выше в контексте биологии костей, также были обнаружены в образцах кальцифицированных артерий. Они регулируют процесс кальцификации [60], влияя на фенотип остеокластов [28]. Среди компонентов матриксных белков, содержащихся в костях и артериальной стенке, в настоящей статье будут обсуждаться белок морфогенеза костей (БМК), Wnts, остеопонтин (ОПН), матриксный белок Gla (МБG), остеокальцин (ОКН) и остеопротегерин (ОПГ).
Биология артериальной стенки
при атеросклерозе
Целостность артериальной стенки основана прежде всего на неповрежденных эндотелиальных клетках [61,62]. Костный мозг является источником клеток, закрепляющихся в области поражения сосуда [63]. Другими важными участниками процесса сохранения целостности артериальной стенки являются подэндотелиальное межклеточное вещество и гладкомышечные клетки. Активация эндотелиальных клеток под действием цитокинов, хемокинов и факторов роста способствует прикреплению к ним моноцитов и макрофагов и пролиферации клеток в процессе атерогенеза [64,65]. Многие медиаторы содержатся как в артериальной стенке, так и в костях. Моноцитарный хемоаттрактант (МХ–1) является одним из цитокинов, ответственных за миграцию моноцитов в интиму в местах формирования бляшек [66], при этом особенно важно, что МХ–1 также экспрессируется остеокластами в костях [67]. Появ­ле­ние и развитие жировых полосок происходит в результате проникновения моноцитов в интиму артерий и их превращения под действием ФСК–1 в макрофаги, которые поглощают окисленные ЛПНП, становясь пенистыми клетками [66,68,69]. Воспаление играет ключевую роль на всех стадиях атерогенеза [26,29,66,68–70] и особенно важно то, что оно проявляется клинически повышением уровня циркулирующих в крови маркеров [6]. Одним из элементов воспалительного ответа является активация Т–клеток с выделением цитокинов [66,71,72], особенно АНФК [50], что приводит к активации нуклеарного фактора в макрофагах, а также в остеокластах костной ткани. Таким образом, макрофаг яв­ляется центральной клеткой в обеих тканях. По­дробное описание современной концепции атерогенеза, на изучение которой ушло несколько десятилетий, представлено в других работах и не входит в рамки настоящего обзора [63,66,68,69,73].
Остеопороз и атеросклероз:
биологические связи
Система липооксигеназы 12/15 и рецептор, активируемый пролифератором пероксисом [РАПП]
Липооксигеназный ген Alox 15 кодирует фермент 12/15 липооксигеназу (12/15 ЛО), который активен как в костях, так и в артериальной стенке [74,75]. Фармако­ло­гическое угнетение 12/15 ЛО увеличивает массу костной ткани, в то время как ее повышенная генетическая экспрессия снижает костную массу [75]. Кроме того, 12/15 ЛО превращает арахидоновую и линолевую кислоты в эндогенные лиганды для фактора транскрипции РАПП [другие члены семейства РАПП описаны в работе Castrillo и Tontonoz] [76]. Линоленовая кислота является наибольшим резервуаром субстрата для 12/15 ЛО и наиболее распространенной жирной кислотой в ЛПНП. В макрофагах 12/15 ЛО окисляет ЛПНП [69], что сопровождается выделением факторов транскрипции и цитокинов, активацией Т–клеток и увеличением уровня ЭФР, способствующего пролиферации эндотелия и гладкомышечных клеток [77,78]. Ингибиторы 12/15 ЛО были исследованы на животных, при этом показано уменьшение формирования атеросклеротических бляшек [79]. Окисленные липиды также угнетают развитие остеобластов in vitro и формирование костей in vivo, являясь субстратом для РАПП, который способствует дифференцировке клеток–предшественников не в остеобласты, а в адипоциты [80,82]. РАПП также стимулирует многие гены адипоцитов [70,83] и снижает Cbfa1/Runx2 [84], необходимые для развития остеобластов. Все эти эффекты способны приводить к угнетению формирования костей и к усилению атерогенеза. Лиганды, связанные с РАПП (тиазолиденидионы, ТЗД), применяемые в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа, повышают чувствительность к инсулину и замедляют развитие атеросклероза [52,85], однако, угнетая экспрессию ОПГ в гладкомышечных клетках аорты [86], могут способствовать кальцификации и усиливать костный обмен в артериальной стенке [29,59,87]. Адипогенез, стимулируемый РАПП, угнетается фактором транскрипции остеобластов Msx2 [88], однако Msx2 вместе с КМБ способствуют кальцификации сосудов [89], а Msx2 также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток аорты [90]. В отличие от РАПП, который увеличивает дифференцировку клеток–предшественников в адипоциты, а не в остеобласты, повышенная экспрессия ?fosB, члена семейства АР–1 [91], у мышей угнетает дифференцировку адипоцитов и усиливает дифференцировку остеобластов и формирование костей [92].
Компоненты костной ткани, содержащиеся также в артериальной стенке, и частота
кальцификации
Остеопонтин
Остеопонтин (ОПН), основной неколлагеновый матриксный белок костей, также содержится в артериальной стенке и в обоих местах способен прочно связывать кристаллы кальция [93]. В костях фосфорилирование ОПН способствует дифференцировке остеобластов [94]. Повышенная экспрессия ОПН снижает содержание минералов в результате угнетения КМБ–2, который усиливает кальцификацию и формирование костей [95]. Мыши, которым выполняли оварэктомию и у которых было снижено содержание ОПН, были защищены от усиленной потери костной ткани [96], возможно, из–за нарушения функции остеокластов в результате снижения активности интегрина ?v?3 и СD44, рецептора к гиалуроновой кислоте, необходимого для связывания остеокластов с костью [97,98]. Кроме того, резорбция костей, вызванная ПТГ, зависит от ОПН [99].
ОПН также является важным компонентом внеклеточного вещества артерий человека, однако неясно, способствует ли или угнетает он кальцификацию артериальной стенки. Створки аортального клапана, пересаженные мышам, не имевшим ОПН, кальцифицировались быстрее по сравнению с обычными мышами [100]. ОПН не вырабатывается постоянно, а синтезируется в ответ на повреждение сосудов [101]. Медиаторы воспаления, такие как тромбин, вызывают расщепление ОПН с формированием фрагментов, способствующих хемотаксису Т–клеток и моноцитов/макрофагов к эндотелиальным и гладкомышечным клеткам [94]. Развитию эндотелиальной дисфункции также способствуют снижение экспрессии эндотелиальной NO–синтетазы (NOC) и сниженный синтез оксида азота NO [93,102], регулирующего сердечно–со­судистый гомеостаз [103]. При ишемической болезни сердца ОПН был обнаружен в кальцифицированных атеросклеротических бляшках, что сопровождалось повышением его концентрации в сыворотке крови [104,105]. Кроме того, его количество повышалось в очагах дистрофической кальцификации сердца у мышей [106].
Минерализацию, связанную с ОПН, можно модулировать. У мышей с недостаточностью белка, связанного с рецептором к ЛПНП, у которых диета с высоким содержанием жира способствовала кальцификации аортальных клапанов, терипаратид (ПТГ) способствовал синтезу ОПН в ткани клапанов, что сопровождалось повышением уровней этого белка в крови и снижением кальцификации створок [107]. В культуре аортальных гладкомышечных клеток быка добавление органического фосфата способствовало минерализации в результате появления клеток с остеогенным фенотипом, экспрессировавших Cbfa1, ОПН и остеокальцин [108]. В подобных условиях следует также изучить содержание матриксного внеклеточного фосфоглицеропротеина (МВФ), так как он способен при повышении концентрации угнетать связанную с КМБ–2 минерализацию [109], а также роль гладкомышечных сосудистых клеток в кальцификации сосудов и в развитии атеросклероза [110].
Матриксный Gla–белок [Мgб] и остеокальцин
Мgб – это часть семейства минерал–связывающих бел­ков, включающего остеокальцин, содержащий ?–кар­­боксилированные остатки глутамата. Человече­ский Gla–белок особенно интересен в связи с тем, что витамин К является коферментом для глутаматкарбоксилазы, превращающей глутамат в ?–карбоксиглута­мат. Остатки Gla связывают и включают кальций в кристаллы гидроксиаппатита [111]. По данному вопросу существует небольшое количество работ, в которых исследована спонтанная или вызванная варфарином недостаточность витамина К, при которой недекарбоксилированный ОПН с низким количеством связанного кальция был выявлен в крови, что может указывать на снижение МПК и является фактором риска развития переломов [112–114]. Примене­ние витамина К замедляет снижение плотности бедренных костей у женщин, находящихся в постменопаузе [115]. Jie и соавт. обнаружили, что снижение концентрации витамина К в крови у женщин постменопаузального возраста сопровождалось снижением костной массы и кальцификацией атеросклеротических бляшек в брюшной аорте [16]. Недокарбоксилированный Мgб был также выявлен в кальцифицированных атеросклеротических бляшках пожилых крыс [116].
Несколько исследований на мышах были посвящены выяснению эффектов удаления генов Мgб. В одной из работ [117] были получены мыши с поврежденным аллелем Мgб, и в течение двух месяцев у них развилась выраженная кальцификация аорты и ее ветвей, приведшая к их разрыву и кровотечениям. Не было выявлено жировых пятен или атеросклеротических бляшек, что, возможно, было связано с недостаточным количеством времени наблюдения (или же с отсутствием других факторов риска). Неорганическим веществом в стенках артерий был аппатит, содержащийся также в костях и кальцифицированных атеросклеротических бляшках. Также были отмечены нарушения кальцификации хрящей, что приводило к снижению роста, остеопении и переломам. Мgб угнетает кальцификацию костей и артерий, вероятно в результате связывания КМБ, который, выделяясь при недостатке или сни­женном карбоксилировании Мgб, способствует ос­тео­генезу [21,101]. Wallin и соавт. отметили, что многие из механизмов, способствующих кальцификации артерий, могут действовать посредством модификации Мgб, как, например, недостаточность витамина К или окис­лительный стресс, таким образом снижая ингибирование со стороны Мgб, что позволяет КМБ–2 усиливать минерализацию [118]. Активность КМБ повышается и формирование костей усиливается в результате экспериментального воздействия на механизмы действия КМБ [118–120]. Экспрессия Мgб, искусственно вызванная в гладкомышечных клетках сосудов мышей с недостаточностью Мgб, поддерживала нормальное состояние артерий (отсутствовала кальцификация), однако минерализация хрящей сохранялась [121]. Speer и соавт. также описали эксперимент с мышами, у которых имела место мутация Мgб. Их скрещивали с мышами, у которых присутствовала мутация гена ОПН, при этом отмечено снижение выживаемости и значительное усиление кальцификации сосудов, большее чем при изолированной недостаточности Мgб, что указывает на важность ОПН в качестве «индуцибельного ингибитора кальцификации» [101].
В другом исследовании на мышах с недостаточностью остеокальцина [122] было выявлено повышение костной массы. Авторы пришли к выводу, что остеокальцин в норме ограничивает формирование костей остеобластами, при этом не снижая резорбции или минерализации костей остеокластами. Об артериальной кальцификации в работе не упоминалось.
Остеопротогерин (ОПГ)
Среди компонентов, которые наиболее явно указывают на существование связи между костями и артериальной стенкой, ОПГ привлекает наибольшее внимание [123]. Это связано с рядом причин.
ОПГ является частью системы, посредством которой остеобласты модулируют остеокластогенез путем вмешательства в процесс связывания АНФК с его рецептором – у мышей с усилением или отсутствием экспрессии ОПГ отмечается остеопороз или остеопения, соответственно. Даже у мышей с недостатком ОПГ и остеопенией отмечалось усиление функции остеобластов, что сопровождалось усилением оборота костной ткани вследствие усиленного разрушения кости остеокластами, что было клинически сходным с болезнью Педжета и ее вариантами [124]. Whyte и соавт. выявили делецию гена, кодирующего ОПГ, у людей с тяжелыми деформациями скелета, рассматриваемыми в качестве ювенильной формы болезни Педжета [125], которые, по мнению Krane, следует называть hyperostosis corticalis deformans juvenilis [126].
ОПГ также является модулятором кальцификации в стенке сосудов, что подтверждается тем, что у мышей с делецией гена ОПГ развивается кальцификация артерий в сочетании с остеопорозом и множественными переломами [87]. Артерии, в которых развивается кальцификация у подобных мышей, являются местами экспрессии ОПГ [123], что указывает на то, что ОПГ может защищать артерии от патологической кальцификации [127]. Schoppet и соавт. отметили, что «ОПГ может являться именно той молекулярной связью между кальцификацией артерий и резорбцией костей, которая лежит в основе клинического сочетания сосудистых заболеваний и остеопороза и которую так долго искали» [128]. Механизм, посредством которого ОПГ регулирует кальцификацию артерий, неизвестен.
Введение ОПГ взрослым мышам с его недостаточностью тормозило развитие остеопороза, но не снижало выраженности кальцификации артерий; только введение генов ОПГ оказывало благоприятное действие как на артерии, так и на кости [127]. Исследовалась возможность существования взаимосвязи между полиморфизмом промотера гена ОПГ у людей и низкой минеральной плотностью костей. Один из подобных полиморфизмов не был связан с остеопорозом, однако отмечена его связь с повышением риска развития сердечно–сосудистых заболеваний [129]. Таким образом, полиморфизм гена ОПГ может являться возможной генетической причиной для клинической взаимосвязи между остеопорозом и кальцификацией артерий при атеросклерозе [130,131].
Активация РАПП ингибирует экспрессию ОПГ в гладкомышечных клетках аорты, хотя неясно, приводит ли это к усилению кальцификации [86]. Kiechl и соавт. продемонстрировали сильную положительную корреляцию между повышением уровня ОПГ сыворотки и атеросклерозом сосудов и сердечно–сосудистой смертностью [132]. Пока неясно, является ли повышение уровня ОПГ причиной сосудистых нарушений или компенсаторным механизмом. Еще более интересным является то, что повышенные уровни ОПГ были выявлены у женщин постменопаузального возраста с остеопорозом по сравнению с аналогичной по возрасту группой здоровых женщин. Следует отметить, что повышения уровней ОПГ можно было бы ожидать в сочетании с повышением плотности костей, то есть представленные данные противоречат ожиданиям. Предполагается, что повышение уровня ОПГ является компенсаторной реакцией в ответ на усиленную резорбцию костей остеокластами [133]. В другом исследовании однократное подкожное введение ОПГ быстро и значительно снижало уровень маркеров костной резорбции, что указывает на то, что ОПГ может быть эффективным в лечении остеопороза с усиленным разрушением костной ткани [134]. Все представленные выше данные свидетельствуют о том, что расширение наших знаний о действии ОПГ на артериальную стенку и кости позволит понять клиническое и терапевтическое значение ОПГ при атеросклерозе и остеопорозе.
Давайте рассмотрим в целом традиционную взаимосвязь между возрастным атерогенезом, связанным, по крайней мере, частично с неблагоприятными факторами образа жизни, и постменопаузальным недостатком эстрогенов, сочетающимся с остеопорозом, и попытаемся расширить ее до уровня биологической связи. Воспаление, по–видимому, является одним из общих для обоих нарушений процессов, влияющим как на атерогенез, так и на снижение массы костной ткани [21,26,27]. Многие из медиаторов воспаления, способствующих атерогенезу в сосудистой стенке, являются маркерами воспаления, выявляемыми в крови [6], и могут попадать в кости, где с местными цитокинами они стимулируют выделение остеобластами веществ, способствующих остеокластогенезу. Horowitz подчеркивает важность роли цитокинов в регуляции функции остеокластов и указывает на то, что контроль над остеокластами осуществляется также в результате действия угнетающих факторов, одним из примеров которых является ОПГ [135]. С другой стороны, медиаторы, выделяемые этими костными клетками, попадая в кровоток, также оказывают действие на клетки в интиме артерий. Среди подобных механизмов ранее упоминались недостаток витамина К, приводящий к недостаточности карбоксилирования остеокальцина или делеции генов, регулирующих Мgб или ОПГ [118], приводящие к кальцификации артерий и снижению костной массы. Естественно, что существуют и другие механизмы, влияющие на состояние костей и артерий, о которых речь пойдет в дальнейшем.
Белок, связанный с рецептором
к липопротеину низкой плотности [БРЛ]
Семейство генов БРЛ кодирует рецепторы, находящиеся на поверхности клеточной мембраны, причем в данном семействе более 10 членов, половина из которых связывается с аполипопротеином Е в качестве одного из лигандов, а другая половина связана с сигнальной системой Wnt, важной для развития скелета [136,137]. Хотя один из членов этого семейства – БРЛ5 не имел признаков «интересного» гена, он оказался важной молекулой [138]. БРЛ5 и система Wnt являются «объединением, созданным для костей» [139]. У людей полиморфизм БРЛ5 связан с нормальными вариациями костной плотности [140]. Мутации с нарушением функции БРЛ5 у людей проявляются в форме поражения костей, глаз и сосудов, а именно в снижении массы костей, повышенной частоте переломов и неспособности остановить васкуляризацию стекловидного тела глаза, приводящую к тяжелым нарушениям зрения [141]. У мышей с подобным генотипом отмечаются нарушения функции макрофагов глаз, которые приводят к гибели клеток глазных капилляров [136]. Люди с другими формами мутации БРЛ5 также могут страдать наследственной витреоретинопатией с преждевременной остановкой ангиогенеза в сетчатке и снижением массы костной ткани [142]. Другая форма мутации БРЛ5 вызывает повышение костной массы [143–145]. Некоторые из генов БРЛ могут быть ответственны за пролиферацию остеобластов и изменения межклеточного вещества костной ткани в результате действия системы Cbfa1/Runx2, о которой говорилось выше, что приводит к активации белков Wnt, которые также ответственны за регрессию эмбриональных сосудов глаза [138,146,147]. Еще одним возможным механизмом связи между этим семейством генов и сосудистой системой является обмен холестерина – БРЛ5 связывает аполипопротеин Е и при наличии двойной мутации (БРЛ5 и АпоЕ) у мышей развиваются гиперхолестеринемия, выраженный атеросклероз и ранняя ишемическая болезнь сердца [148–150]. Аллель е4 аполипопротеина Е является фактором риска развития ишемической болезни сердца [151], стеноза аорты, связанного с кальцификацией [152], и, по данным некоторых исследований, снижения костной массы и переломов бедра [153].
Нуклеарный фактор кВ (НФкВ)
Активация этого фактора транскрипции в макрофагах артериальной стенки и в остеокластах может являться одним из важнейших механизмов, связывающих атеросклероз и остеопороз. Представители семейства ин­ги­биторов связываются с НФкВ и задерживают его в цитоплазме клеток, пока он не будет активирован в ре­зультате действия различных стимулов, включая цитокины (особенно ФНО–? и ИЛ–17), оксиданты, ЛПНП, гликированные a:2:{s:4:"TEXT";s:72844:"вещества, вирусы и иммунные стимулы [65,154,155]. После этого ингибиторы фосфорилируются и связываются с убиквитином, в результате чего они направляются для разрушения в протеасому, при этом они выделяют НФкВ, который перемещается в ядро, где связывается и стимулирует разные гены, что приводит к синтезу разнообразных веществ [50,65,154,156,157]. Активация РАПП ранее обсуждалась нами в качестве одного из ключевых событий в остеокластогенезе, а Collins и Cybulsky описали активацию НФкВ и ее проатерогенное действие в сосудистой стенке [65]. В аортальных клапанах у людей отмечено повышение содержания ОПГ в некальцифицированных областях, а лиганда для РАПП в очагах кальцификации [158].
Существуют также данные о том, что активация НФкВ на поздних стадиях воспаления может приводить к противовоспалительному и антиатерогенному эффектам [157]. Одним из подтверждающих это фактов является активация НФкВ в результате действия ФНО–?, что приводит к повышению активности киназы серина/треонина, называемой Akt (протеинкиназа В) [50,54,159]. Это очень важно для сосудов, возможно, в результате антиатерогенного действия. Akt активирует эNOC, что приводит к синтезу NO, сохраняющего целостность эндотелиальных клеток, и повышает активность антиоксидантной системы [102]. Физическая активность стимулирует Akt [160], что может являться одним из механизмов, объясняющих благоприятное действие физических упражнений на сосуды. Активация эNOC в костях обсуждается в разделе, посвященном статинам.
Лептин и адипонектин
В настоящее время жировую ткань рассматривают в качестве эндокринного органа, выделяющего различные медиаторы [161,162] и адипозные сигналы [163]. Особого внимания заслуживают лептин и адипонектин, выделяемые жировой тканью и оказывающие действие на кости и сосудистую стенку. Возможность действия лептина на кости была предположена по результатам исследования, в котором выявлено, что мыши с ожирением с резистентностью к лептину или недостаточностью рецепторов к нему были инсулинорезистентными и имели высокую массу костной ткани, несмотря на наличие гипогонадизма и гиперкортицизма – состояний, которые оказывают негативное влияние на кости [164]. Следует отметить, что структура трабекулярных и кортикальных костей у подобных мышей сложна и гетерогенна, а не однородна; при этом отмечены региональные различия, проявлявшиеся в пониженной и повышенной плотности костей и различном содержании адипоцитов к костном мозге [165,166]. Введение лептина подобным мышам оказывало различное влияние на кости в зависимости от места инъекции. При введении в желудочек головного мозга отмечено снижение плотности костной ткани параллельно с действием лептина на анорексигенную систему, механизм действия лептина был связан с симпатической нервной системой [164,167], что проявлялось в увеличении симпатического тонуса и гипертензии [168]. Эти факты интересны, так как могут быть связанными с данными о повышении массы костной ткани при применении ?–блокаторов [169,170]. С другой стороны, исследования, в которых лептин вводили периферически, показали усиление роста костной ткани со значительным ускорением формирования кортикальных костей [171].
Появляется все больше данных о действии лептина на массу жировой ткани и его роль в фертильности, метаболизме и нейроэндокринных функциях [172,173]. Увеличение жировой массы сопровождается высокими уровнями лептина. В то же время клинические исследования, в которых предпринимались попытки оценить взаимосвязь между уровнями лептина крови и массой костной ткани не позволили сделать определенных выводов, при этом была выявлена лишь умеренная связь с костной щелочной фосфатазой [174] и более выраженная – с костной массой и ожирением [175]. Общая масса жировой ткани является важным фактором, влияющим на минеральную плотность костей у женщин постменопаузального возраста [176]. Sader и соавт. изучили клинические проявления резистентности к лептину или нечувствительности рецепторов к лептину в сочетании с инсулинорезистентностью, ожирением и другими проявлениями метаболического синдрома. Повышен­ные уровни лептина были связаны с сердечно–сосуди­сты­ми заболеваниями, в том числе гипертрофией желудочков; кроме того, отмечались признаки автономной гиперактивности (связь с применением ?–блокаторов) [177]. Это может быть связано с компенсаторным увеличением концентрации ОПН при сердечных заболеваниях и ОПГ при постменопаузальном остеопорозе, о чем говорилось выше.
Масса жировой ткани также связана с адипонектином [178–182], однако в отличие от лептина чем больше масса жировой ткани, тем ниже концентрация адипонектина. Это важно как для атеросклероза, так и для плотности костной ткани. Адипонектин снижает глюкогенез в печени и содержание триглицеридов в мышцах и повышает чувствительность тканей к инсулину, тем самым он может обладать антиатерогенным и противовоспалительным действием [53,179,183]. У больных метаболическим синдромом, сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца уровни адипонектина крови низкие [161,182,184]. Высокие концентрации адипонектина плазмы крови были связаны со снижением риска развития инфаркта миокарда у мужчин [184]. Chandran и соавт. полагают, что адипонектин «может позволить выяснить фундаментальный механизм взаимосвязи между сосудистым воспалением и атеросклерозом» [179]. У мышей с отсутствием адипонектина отмечено ускорение формирования атеросклеротической бляшки в области повреждения сосудов по сравнению с нормальными мышами [185].
Как уже упоминалось выше, вес тела и общая масса жировой ткани являются факторами, оказывающими достоверное влияние на МПК у женщин постменопаузального возраста [176,180,181]. Взаимосвязь между уровнем адипонектина и плотностью костной ткани интересна, так как в одних исследованиях подобной корреляции не выявлено [180], а в других отмечена связь между более низкими уровнями адипонектина и повышением плотности костей [181]. Необходимы дальнейшие исследования в этой области. Возможно, сама по себе повышенная масса жировой ткани увеличивает нагрузку на скелет и приводит к повышению плотности костей. Возможно, остеопения при низком весе тела напоминает низкий вес, отсеченный у экспериментальных животных при повышении активности РАПП и снижении Cbfa/Runx2, что сопровождалось угнетением дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток и остеобластогенеза [186].
Таким образом, между массой тела, массой жировой ткани, плотностью костей и атеросклерозом существуют сложные биологические и метаболические взаимосвязи. Ott отметил существование противоречия между благоприятным действием повышения жировой массы на кости и неблагоприятным – на сердце [187].
Методы лечения, основанные
на биологических взаимосвязях
Если существуют механизмы, связывающие остеопороз и атеросклероз, должны существовать и методы лечения, способные повышать массу костной ткани и снижать атерогенез.
Статины
Один из подобных методов лечения – применение статинов. Эти препараты называют «лекарствами–блок­бас­терами», что связано с быстро растущими объемами их потребления и доказанным благоприятным действием при атеросклерозе сосудов [2]. В настоящее время они также изучаются в связи со способностью усиливать вызванное КМБ остеобластическое формирование костей [189]. Статины ингибируют превращение HMG–CoA–редуктазой HMG–CoA в мевалонат (первый этап синтеза холестерина). Угне­те­ние синтеза холестерина в гепатоцитах повышает экспрессию рецепторов к ЛПНП, в связи с чем ЛПНП и их предшественники удаляются из кровотока [190]. Помимо снижения синтеза холестерина, угнетение статинами HMG–CoA–редукта­зы оказывает выраженное действие на другие вещества, участвующие в синтезе мевалоната, что приводит к довольно разнообразным и широко распространенным эффектам в разных тканях и клетках, включая сосуды и кости, что обосновывает возможность существования терапевтической взаимосвязи [190,191].
В процессе синтеза мевалоната происходит образование изопреноидных соединений, важных для посттрансляционной модификации белков. Пренилиро­ван­ные белки взаимодействуют с клеточной мембраной. Основными субстратами для посттрансляционной мо­ди­фикации путем пренилирования являются члены семейств Ras и Rho ГТФ–аз [192]. Ключевым этапом ак­ти­вации Rho является присоединение изопреноида гера­нилгераниола, который перемещает неактивный Rho из цитозоля к мембране. Статины блокируют синтез геранилгераниола, тем самым угнетая перемещение Rho к мембране и его активацию. В отношении сосудов этот эффект проявляется в форме улучшения эндотелиальной функ­ции с повышением активности эNOC и угнетением ингибитора активатора плазминогена 1 и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов [192–194]. Кроме того, статины также активируют протеинкиназу Akt, которая также индуцирует эNOC [195], что уже обсуждалось ранее. Все эти разнообразные эффекты являются антиатерогенными. Статины могут обладать противовоспалительным действием на атеросклеротические бляшки [193,196], и применение статинов рассматривается в качестве метода угнетения усиленного атерогенеза и повышенного сосудистого риска у пациентов с ревматическим артритом [197].
Статины также действуют на кости, повышая синтез КМБ–2, что приводит к дифференцировке остеобластов и формированию костной ткани. эNOC, наиболее часто встречающаяся в костях изоформа фермента [198], синтезируется в повышенных количествах в остеобластах и остеоцитах. Данный фермент может участвовать в осуществлении остеогенных эффектов, развивающихся в ответ на механическую нагрузку. У мышей, не имеющих гена эNOC, отмечается гипертензия и остеопороз, по–видимому, в связи со снижением активности остео­бластов, которая (в отличие от людей) улучшается с возрастом [199]. Работа Mundy стала стимулом для проведения большого количества клинических исследований с целью определения, отмечается ли у людей, получающих статины, помимо благоприятного сердечно–сосудистого действия, также улучшение минеральной плотности костей и снижение риска переломов. Результаты исследований оказались противоречивыми [200–202]. Одной из проблем, связанных с этим вопросом, по мнению Mundy и Edwards и соавт., является то, что при применении статинов в стандартных дозах большая часть вещества оказывается в печени, а до костей доходит лишь незначительное количество [200,203].
Бисфосфонаты
Бисфосфонаты являются наиболее эффективными ингибиторами костной резорбции и широко применяются в лечении и профилактике остеопороза [204]. Остеокласты поглощают бисфосфонаты, связанные с костной тканью, что приводит к нарушению ряда функций остеокластов. Мощные азот–содержащие бисфосфонаты, такие как алендронат и ризедронат, не метаболизируются и действуют на относительно более поздние стадии обмена мевлоната по сравнению со статинами, ограничивая пренилирование белков, в норме прикрепленных к клеточной мембране, таким образом вызывая нарушения в способности остеокластов изменять форму своей мембраны и резорбтивную функцию в целом [205].
Минеральные компоненты костей, с которыми связываются бисфосфонаты, накапливают препарат для его дальнейшего поглощения остеокластами. Другим способом доставки значительного количества бисфосфоната в ткани является помещение его в липосомы, что особенно способствует его попаданию в макрофаги [206]. Подобный подход был применен Danenberg и соавт., которые обнаружили, что применение липосомного клодраната или алендроната приводило к значительному уменьшению количества моноцитов и макрофагов и угнетало гиперплазию неоинтимы в стентах у кроликов с гиперхолестеринемией. Эти результаты указывают на возможность применения подобного метода лечения у больных, которым проводят катетеризацию сердца или устанавливают стенты [207,208]. В исследованиях на животных бисфосфонаты в дозах, угнетавших резорбцию костей, также снижали кальцификацию артерий, в связи с чем запланированы клинические исследования этого эффекта у женщин в постменопаузальном возрасте [20]. У пожилых женщин лечение с применением бисфосфонатов не влияло на прогрессирование кальцификации аорты [209].
Агонисты РАПП: тиазолиденидионы (ТЗД)
У многих больных сахарным диабетом 2 типа имеются признаки метаболического синдрома, к которому относят ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемию, гипертензию и провоспалительное состояние, пред­располагающее к атерогенезу и сердечно–сосуди­стым заболеваниям [210–212]. Кроме того, у людей с сахарным диабетом 2 типа и остеопорозом отмечены более высокие концентрации недокарбоксилированного остеокальцина в крови, возможно, связанные с нарушением функции ?–глутамилкарбоксилазы вследствие недостаточности витамина К [213]. Пожилые женщины, страдающие диабетом, имеют повышенный риск развития переломов в результате падений, нарушений проприорецепции и снижения зрения [214]. В то же время плотность костной ткани у многих больных диабетом может не быть пониженной и даже являться повышенной по сравнению со здоровыми людьми того же возраста [215]. Подобное повышение минеральной плотности костей связано не только с ожирением [216]. Возможно, снижение уровня адипонектина крови при ожирении и метаболическом синдроме может приводить к увеличению массы костей, в то же время являясь одной из причин инсулинорезистентности и атерогенеза [180,217]. Агонисты РАПП, ТЗД (глитазоны), оказывают благоприятное действие на обмен глюкозы и липидов, приводя к снижению выделения свободных жирных кислот и вызывающих инсулинорезистентность адипоцитокинов, таких как ФНО–?, лептин или резистин, а также повышению синтеза антиатерогенного и антидиабетического адипонектина [52,161,182,218]. В исследованиях на животных и человеке ТЗД замедляли атерогенез путем угнетения воспаления сосудов и вазоконстрикции, пролиферации и миграции гладкомышечных клеток и продукции молекул адгезии и металлопротеиназ [64,85,183,211,219,220]. Экспрессия гена адипонектина была усилена [178]. Что касается действия агонистов РАПП на кости, то в лабораторных условиях было отмечено усиление дифференцировки клеток – предшественников в адипоциты, а не остеобласты [80,82] и снижение количества укрепляющих кость веществ [84,86], что может угнетать формирование костей и способствовать остеопении, и это предстоит изучить в клинических исследованиях. Тем не менее возможно, что плотность костей будет сохранена в результате других эффектов РАПП, благоприятно действующих на кости и прежде всего снижения синтеза ФНО–? в жировой ткани. Nanes написал подробный обзор литературы, касающийся роли ФНО–? в костной патологии [221]. Этот цитокин привлекает большое внимание в связи с наличием у него многочисленных свойств, в том числе способности угнетать эстрогены [222], что очевидно важно для постменопаузального остеопороза, а также в связи с действием на различные системы, угнетающие формирование костной ткани остеобластами и усиливающие разрушение костей остеокластами. Таким образом, лечение, направленное на угнетение ФНО–?, может оказывать благоприятное действие как на сосуды, так и на кости [223–225].
Будущее: комбинированное лечение, нацеленное на снижение потерь
костной ткани и угнетение
атерогенеза?
Исследования Mundy, посвященные благоприятному действию статинов на кости, указали на возможность существования методов лечения, повышающих плотность костей и тормозящих прогрессирование атеро­склероза, таких как, например, упомянутые выше азот–со­держащие бисфосфонаты. В ходе представленных в данной статье генетических и фармакологических исследований, проведенных как у мышей, так и у человека, исследователи отмечали повышение плотности костной ткани в результате: а) фармакологического угнетения фермента 12/15 ЛО [75] (что также тормозило развитие атеросклеротических бляшек [79]); б) снижения экспрессии остеокальцина [97]; в) модифицирования БРЛ5, что приводит к повышению костной массы [143–145]; г) удаления антагониста Wnt [226]; д) применения генной терапии с генами рекомбинантного человеческого остеопротогерина [57] или его подкожного введения [134]. Двойное действие, приводящее к уменьшению атеросклеротических бляшек и увеличению плотности костей, является особенно ценным. Ярким примером подобной взаимосвязи является действие ПТГ (терипаратида) на мышей с недостаточностью белка рецепторов к ЛПНП, сопровождавшееся повышением МПК и угнетением кальцификации аортальных клапанов [107]. Действие на кости следует контролировать при применении ТЗД и возможном в будущем использовании адипонектина с целью лечения диабета и метаболического синдрома [179,182,227].
Многочисленные факторы оказывают влияние на биологические механизмы, связывающие атеросклероз и остеопороз, в том числе возраст, генетические особенности, телосложение, сопутствующие заболевания, образ жизни и диета. Существующие методы комбинированного лечения способны увеличивать плотность костной ткани и тормозить прогрессирование атеро­склероза. Однако лучшее понимание механизмов подобной взаимосвязи может позволить создать методы лечения, воздействующие сразу на оба нарушения. Если это удастся, наступит эра «превентивной геронтологии» [228]. Улучшение здоровья, снижение заболеваемости и уменьшение затрат на лечение принесут ощутимую пользу обществу.

Реферат подготовлен В.В. Иремашвили
по материалам статьи
D. Hamerman «Osteoporosis and atherosclerosis:
biological linkages and the emergence
of dual–purpose therapies», Q J Med 2005; 98: 467–484

Литература
1. Braithwaite RS, Col NF, Wong JB. Estimating hip fracture morbidity, mortality and costs. JAGS 2003; 51:364–70.
2. Pepine CJ. Foreword. Statins and the vascular wall: clinical and mechanistic correlates of early benefit. Am J Cardiol 2003; 91(4A):1B
3. McGill HC, McMahan CA. Starting earlier to prevent heart disease. JAMA 2003; 290:2320–2.
4. Gluckman TJ, Baranowski B, Ashen D, et al. A practical and evidence–based approach to cardiovascular disease reduction. Arch Intern Med 2004; 164:1490–500.
5. Siris ES, Miller PD, Barrett–Connor E, et al. Identification and fracture outcomes of undiagnosed low bone mineral density in postmenopausal women. JAMA 2001; 286: 2815–22.
6. Willerson JT, Ridker PM. Inflammation as a cardiovascular risk factor. Circulation 2004; 109(Suppl II):II–2–II–10.
7. Fruchart JC, Nierman MC, Stoes ESG, Kastelein JJP, Duriez P. New risk factors for atherosclerosis and patient risk factor assessment. Circulation 2004; 109(Suppl):15–19.
8. Slyper AH. What vascular ultrasound testing has revealed about pediatric atherogenesis, and a potential clinical role for ultrasound in pediatric risk assessment. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3089–95.
9. Hamerman D. Bone health across the generations. A primer for health providers concerned with osteoporosis prevention. Maturitas 2004; 50:1–7.
10. Kiel DP, Kauppila LI, Cupples LA, et al. Bone loss and the progression of abdominal aortic calcification over a 25 year period: the Framingham Heart Study. Calcif Tissue Int 2001; 68:271–6.
11. Frye MA, Melton LJ 3rd, Bryant SC, et al. Osteoporosis and calcification of the aorta. Bone Miner 1992; 19:185–94.
12. Schulz E, Arfai K, Liu X, Sayre J, Gilsanz V. Aortic calcification and the risk of osteoporosis and fractures. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:4246–53.
13. Kado DM, Browner WS, Blackwell T, Gove R, Cummings SR. Rate of bone loss is associated with mortality in older women: A prospective study. J Bone Miner Res 2000; 15:1974–80.
14. Tankoґ LB, Bagger YZ, Christiansen. Low bone mineral density in the hip as a marker of advanced atherosclerosis in elderly women. Calcif Tissue Int 2003; 73:15–20.
15. Yamaguchi T, Sugimoto T, Yano S, et al. Plasma lipids and osteoporosis in postmenopausal women. Endocr J 2002; 49:211–17.
16. Jie KSG, Bots ML, Vermeer C, Witteman JCM, Grobbee DE. Vitamin K status and bone mass in women with and without aortic atherosclerosis: A population–based study. Calcif Tissue Int 1996; 59:352–6.
17. Hak AE, Pols HA, van Hemert AM, Hofman A, Witteman JC. Progression of aortic calcification is associated with metacarpal bone loss during menopause: a populationbased longitudinal study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20:1926–31.
18. Demer LL. A skeleton in the atherosclerosis closet. Circulation 1995; 92:2029–32.
19. Thompson GR, Partridge J. Coronary calcification score: the coronary–risk impact factor. Lancet 2004; 363:557–9.
20. Price PA, Faus SA, Williamson MK. Bisphosphonates alendronate and ibandronate inhibit artery calcification at doses comparable to those that inhibit bone resorption. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21:817–24.
21. Abedin M, Tintut Y, Demer LL. Vascular calcification. Mechanisms and clinical ramifications. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:1161–70.
22. Doherty TM, Fitzpatrick LA, Inoue F, et al. Molecular, endocrine, and genetic mechanisms of arterial calcification. Endocr Rev 2004; 25:629–72.
23. Parhami F, Demer LL. Arterial calcification in the face of osteoporosis in ageing: can we blame oxidized lipids? Curr Opin Lipidol 1997; 8:312–14.
24. McFarlane SI, Muniyappa R, Shin JJ, Bahitiyar G, Sowers JR. Osteoporosis and cardiovascular disease: brittle bones and boned arteries—is there a link? Endocrine 2004;23: 1–10.
25. Rubin MR, Silverberg SJ. Vascular calcification and osteoporosis–The nature of the nexus. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:4243–5.
26. Doherty TM, Asotra K, Fitzpatrick LA, et al. Calcification in atherosclerosis: bone biology and chronic inflammation at the arterial crossroads. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:11203–6.
27. Demer LI. Vascular calcification and osteoporosis: inflammatory response to oxidized lipids. Int J Epidemiol 2002; 31:737–41.
28. Rajamannan NM, Subramaniam M, Rickard D, et al. Human aortic valve calcification is associated with an osteoblast phenotype. Circulation 2003; 107:2181–4.
29. Mohler ER III, Gannon F, Reynolds C, Zimmerman R, Keane MG, Kaplan FS. Bone formation and inflammation in cardiac valves. Circulation 2001; 103:1522–30.
30. Dziak R. Role of lipids in osteogenesis: cell signaling and matrix calcification. In: Bonucci E, ed. Calcification in biological systems. Boca Raton, CRC Press, 1992:59–71.
31. Schinke T, McKee MD, Karsenty G. Extracellular matrix calcification: where is the action? Nat Genet 1999; 21: 150–1.
32. Tintut Y, Demer LL. Recent advances in multifactorial regulation of vascular calcification. Curr Opin Lipidol 2001; 12:555–60.
33. Dhore CR, Cleutjens JPM, Lutgens E, et al. Differential expression of bone matrix regulatory proteins in human atherosclerotic plaques. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1998–2003.
34. Boskey AL. Bone mineral and matrix. Are they altered in osteoporosis? Orthop Clin NA 1990; 21:19–29.
35. Robey PG. Vertebrate mineralized matrix proteins: Structure and function. Connect Tissue Res 1996; 35:131–6.
36. Vattikuti R, Towler DA. Osteogenic regulation of vascular calcification: an early perspective. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 286: E686–96.
37. Alagiakrishnan K, Juby Y, Hanley D, Tymchak W, Sclater A. Role of vascular factors in osteoporosis. J Gerontol Med Sci 2003; 58A:362–6.
38. Pasceri V, Yeh ETH. A tale of two diseases. Atherosclerosis and rheumatoid arthritis. Circulation 1999; 100:2124–6.
39. Karsenty G, Wagner EF. Reaching a genetic and molecular understanding of skeletal development. Develop Cell 2002; 2:389–406.
40. Karsenty G. Chondrogenesis just ain’t what it used to be. J Clin Invest 2001; 107:405–7.
41. Harada S, Rodan GA. Control of osteoblast function and regulation of bone mass. Nature 2003; 423:349–55.
42. Chung UI. Essential role of hypertrophic chondrocytes in endochondral bone development. Endocrine J 2004; 51:19–24.
43. Amizuka N, Davidson D, Liu H, et al. Signalling by fibroblast growth factor receptor 3 and parathyroid hormone–related peptide coordinate cartilage and bone development. Bone 2004; 34:13–25.
44. Smits P, Dy P, Mitra S, Lefebvre V. Sox5 and Sox 6 are needed to develop and maintain source, columnar, and hypertrophic chondrocytes in the cartilage growth plate. J Cell Biol 2004; 164:747–58.
45. Nakashima K, Zhou X, Kunkel G, et al. The novel zinc fingercontaining transcription factor Osterix is required for osteoblast differentiation and bone formation. Cell 2002; 108:17–29.
46. Tietelbaum SL. Ranking c–Jun in osteoclast development. J Clin Invest 2004; 114:463–5.
47. Suda T, Takahashi N, Martin TJ. Modulation of osteoclast differentiation. Endocr Rev 1992; 13:66–80.
48. Kwan Tat S, Padrines M, Theoleyre S, Heyman D, Fortun Y. IL–6, RANK, TNF–alpha/IL–1: interrelations in bone resorption. Cytokine Growth Factor Rev 2004;15:49–60.
49. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003; 423:337–42.
50. Theill LE, Boyle WJ, Penninger JM. RANK–L and RANK: T cells, bone loss, and mammalian evolution. Annu Rev Immunol 2002; 20:795–823.
51. Golden LH, Insogna KL. The expanding role of PI3–kinase in bone. Bone 2004; 34:3–12.
52. Marx N, Duez H, Fruchart JC, Staels B. Peroxisome proliferator–activated receptors and atherogenesis. Regulators of gene expression in vascular cells. Circ Res 2004; 94: 1168–78.
53. Goldstein BJ, Scalia R. Adiponectin: a novel adipokine linking adipocytes and vascular function. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2563–8.
54. Ross FP. RANKing the importance of measles virus in Paget’s disease. J Clin Invest 2000; 105:555–8.
55. Hofbauer LC, Heufelder AE. Role of receptor activator of nuclear factor kB ligand and osteoprotegerin in bone cell biology. J Molec Med 2001; 338:1016–21.
56. Khosla S. Minireview: The OPG/RANK L/RANK system. Endocrinology 2001; 142:5050–5.
57. Kosteniuk PJ, Shalhoub V. Osteoprotegerin: A physiological and pharmacological inhibitor of bone resorption. Curr Pharm Des 2001; 7:613–35.
58. Dai XM, Zong X–H, Akhter MP, Stanley ER. Osteoclast deficiency results in disorganized matrix, reduced mineralization, and abnormal osteoblast behavior in developing bone. J Bone Miner Res 2004; 19:1441–51.
59. Collin–Osdoby P. Regulation of vascular calcification by osteoclast regulatory factors RANK L and osteoprotegerin. Circ Res 2004; 95:1046–57.
60. Tyson KL, Reynolds JL, McNair R, Zhang Q, Weissberg PL, Shanahan CM. Osteo/chondrocyte transcription factors and their target genes exhibit distinct patterns of expression in human arterial calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:489–94.
61. Landmesser U, Hornig B, Drexler H. Endothelial function. A critical determinant in atherosclerosis. Circulation 2004; 109(Suppl II): II–27–33.
62. Davignon J, Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis. Circulation 2004; 109(Suppl III): III–27–III–32.
63. Szmitko PE, Wang CH, Weisel RD, Jeffries GA, Anderson TJ, Verma S. Biomarkers of vascular disease linking inflammation to endothelial activation. Part II. Circulation 2003; 108:2041–8.
64. Sheikine Y, Hansson GK. Chemokines and atherosclerosis. Ann Med 2004; 36:98–118.
65. Collins T, Cybulsky MI. NF–kB: pivotal mediator or innocent bystander in atherogenesis? J Clin Invest 2001; 107:255–64.
66. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105:1135–43.
67. Graves DT, Jiang Y, Valente AJ. The expression of monocyte chemoattractant protein–1 and other cytokines by osteoblasts. Front Biosci 1999; 4:D571–80.
68. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002; 420:868–74.
69. Steinberg D. Atherogenesis in perspective: hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime. Nature Med 2002; 8:16–22.
70. Paoletti R, Gotto AM, Hajjar DP. Inflammation in atherosclerosis and implications for therapy. Circulation 2004; 109(Suppl):20–6.
71. Udagawa N. The mechanism of osteoclast differentiation from macrophages: possible role of T lymphocytes in osteoclastogenesis. J Bone Miner Metab 2003; 21:337–43.
72. de Boer OJ, Becker AE, van der Wal AC. T lymphocytes in atherogenesis—functional aspects and antigenic repertoire. Cardiovasc Res 2003; 60:79–86.
73. Lusis AJ. Atherosclerosis. Nature 2000; 407:233–41.
74. Kuhn H. Editorial. Lipoxygenase in the cardiovascular system. Circulation Research 2004; 94:1527–31.
75. Klein RF, Allard J, Avnur Z, et al. Regulation of bone mass in mice by the lipoxygenase gene Alox15. Science 2004; 303:229–32.
76. Castrillo A, Tontonoz P. PPARs in atherosclerosis: the clot thickens. J Clin Invest 2004; 114:1538–40.
77. Inoue M, Itoh H, Tanaka T, et al. Oxidized LDL regulates vascular endothelial growth factor expression in human macrophages and endothelial cells through activation of peroxisome proliferator–activated receptor–g. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21:560–6.
78. Harats D, Shaish A, George J, et al. Overexpression of 15–Lipoxygenase in vascular endothelium accelerates early atherosclerosis in LDL receptor–deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20:2100–5.
79. Cornicelli JA, Trivedi BK. 15–Lipoxygenase and its inhibitions: a novel therapeutic target for vascular disease. Curr Pharm Dex 1999; 5:11–20.
80. Pei L, Tontonoz P. Fat’s loss is bone’s gain. J Clin Invest 2004; 113:805–6.
81. Akune T, Ohba S, Kamekura S, et al. PPARg insufficiency enhances osteogenesis through osteoblast formation from bone marrow progenitors. J Clin Invest 2004; 113: 846–54.
82. Kahn E, Abu–Amer Y. Activation of perixosome proliferatoractivated receptor–g inhibits differentiation of preosteoblasts. J Lab Clin Med 2003; 142:29–34.
83. Ferreґ P. The biology of peroxisome proliferator–activated receptors. Relationship with lipid metabolism and insulin sensitivity. Diabetes 2004; 53:S43–50.
84. Lecka–Czernik B, Moerman EJ, Grant DF, Lehmann JM, Manolagas SC, Jilka RL. Divergent effects of selective peroxisome proliferator–activated receptor–g2 ligands on adipocyte versus osteoblast differentiation. Endocrinology 2002; 143:2376–84.
85. Verges B. Clinical interest of PPARs ligands. Diabetes Metab 2004; 30:71–12.
86. Fu M, Zhang J, Lin YY, Zhu XX, Willson TM, Chen YE. Activation of peroxisome proliferator–activated receptor gamma inhibits osteoprotegerin gene expression in aortic smooth muscle cells. Biochem Biophys Res Commun 2002;
294:597–601.
87. Bucay N, Sarosi I, Dunstan CR, et al. Osteoprotegerindeficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification. Genes Develop 1998; 12:1260–8.
88. Ichida F, Nishimura R, Hata K, et al. Reciprocal roles of MSX2 in regulation of osteoblast and adipocyte differentiation. J Biol Chem 2004; 279:34015–22.
89. Cheng SL, Shao JS, Charlton–Kachigan N, Loewy AP, Towler DA. MSX2 promotes osteogenesis and suppresses adipogenic differentiation of multipotent mesenchymal progenitors. J Biol Chem 2003; 278:45969–77.
90. Brunelli S, Tagliafico E, De Angelis FG, et al. Msx2 and necdin combined activities are required for smooth muscle differentiation in mesoangioblast stem cells. Circ Res 2004; 94:1571–8.
91. Wagner EF. Functions of AP1 (Fos/Jun) in bone development. Ann Rheum Dis 2002; 61:ii40–2.
92. Sabatakos G, Sims NA, Chen J, et al. Overexpression of FosB transcription factor(s) increases bone formation and inhibits adipogenesis. Nat Med 2000; 6:985–90.
93. Mazzali M, Kipari T, Ophascharoensuk V, Wesson JA, Johnson R, Hughes J. Osteopontin—a molecule for all seasons. Q J Med 2002; 95:3–13.
94. Denhardt DT, Noda M, O’Regan AW, Pavlin D, Berman JS. Osteopontin as a means to cope with environmental insults: regulation of inflammation, tissue remodeling, and cell survival. J Clin Invest 2001; 107:1055–61.
95. Huang W, Carlsen B, Rudkin G, et al. Osteopontin is a negative regulator of proliferation and differentiation in MC3T3–E1 pre–osteoblastic cells. Bone 2004; 34:799–808.
96. Yoshitake H, Rittling SR, Denhardt DT, Noda M. Osteopontin–deficient mice are resistant to ovariectomyinduced bone resorption. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:8156–60.
97. Gravallese EM. Osteopontin: a bridge between bone and the immune system. J Clin Invest 2003; 112:147–9.
98. Chellaiah MA, Kizer N, Biswas, R, et al. Osteopontin deficiency produces osteoclast dysfunction due to reduced CD44 surface expression. Mol Biol Cell 2003; 14:173–89.
99. Ihara H, Denhardt DT, Furuya K, et al. Parathyroid hormone–induced bone resorption does not occur in the absence of osteopontin. J Biol Chem 2001; 276:13065–71.
100. Steitz SA, Speer MY, McKee MD, et al. Osteopontin inhibits mineral deposition and promotes regression of ectopic calcification. Am J Pathol 2002; 161:2035–46.
101. Speer MY, McKee MD, Guldberg RE, et al. Inactivation of the osteopontin gene enhances vascular calcification of matrix Gla protein–deficient mice. J Exp Med 2002;196:1047–55.
102. Dimmeler S, Zeiher AM. Exercise and cardiovascular health. Get active to ‘AKTivate’ your endothelial nitric oxide synthase. Circulation 2003; 107:3118–20.
103. Sessa WC. eNos at a glance. J Cell Sci 2004; 117:2427–9.
104. Ohmori R, Momiyama Y, Taniguchi H, et al. Plasma osteopontin levels are associated with the presence and extent of coronary artery disease. Atherosclerosis 2003;170:333–7.
105. Giachelli CM, Bae N, Almeida M, Denhardt DT, Alpers CE, Schwartz SM. Osteopontin is elevated during neointima formation in rat arteries and is a novel component of human atherosclerotic plaques. J Clin Invest 1993; 92:1686–96.
106. Aherrahrou Z, Axtner SB, Kaczmarek PM, et al. A locus on chromosome 7 determines dramatic up–regulation of osteopontin in dystrophic cardiac calcification in mice. Am J Pathol 2004; 164:1379–87.
107. Shao JS, Cheng SL, Charlton–Kachigian N, Loewy AP, Towler DA. Teriparatide (human parathyroid hormone (1–34)) inhibits osteogenic vascular calcification in diabetic low density lipoprotein receptor–deficient mice. J Biol Chem 2003; 278:50195–202.
108. Steitz SA, Speer MY, Curinga G, et al. Smooth muscle cell phenotypic transition associated with calcification: upregulation of Cbfa1 and downregulation of smooth muscle lineage markers. Circ Res 2001; 89:1147–54.
109. Rowe PS, Kumagai Y, Gutierrez G, et al. MEPE has the properties of an osteoblastic phosphatonin and minhibin. Bone 2004; 34:303–19.
110. Trion A, van der Laarse A. Vascular smooth muscle cells and calcification in atherosclerosis. Am Heart J 2004;147:808–14.
111. BuЁ gel S. Vitamin K and bone health. Proc Nutr Soc 2003; 62:839–43.
112. Price PA. Vitamin K nutrition and postmenopausal osteoporosis. J Clin Invest 1993; 91:1268.
113. Vergnaud P, Garnero P, Meunier PJ, Breґart G, Kamahagi K, Delmas PD. Undercarboxylated osteocalcin measured with a specific immunoassay predicts hip fracture in elderly women: The EPIDOS study. J Clin Endocrinol Metab 1997;
82:719–24.
114. Seibel MJ, Robins SP, Bilezikian JP. Editorial: Serum undercarboxylated osteocalcin and the risk of hip fracture. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:717–18.
115. Braam LAJLM, Knapen MHJ, Geusens P, et al. Vitamin K1 supplementation retards bone loss in postmenopausal women between 50 and 60 years of age. Calcif Tissue Int 2003; 73:21–6.
116. Sweatt A, Sane DC, Hutson SM, Wallin. Matrix Gla protein (Mgp) and bone morphogenetic protein–2 in aortic calcified lesions of aging rats. J Thromb Haemost 2003; 1:178–85.
117. Luo G, Ducy P, McKee MD, et al. Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature 1997; 386:78–80.
118. Wallin R, Wajih N, Greenwood GT, Sane DC. Arterial calcification: a review of mechanisms, animal models, and the prospects for therapy. Med Res Rev 2001; 21:274–301.
119. Chen D, Zhao M, Mundy GR. Bone morphogenetic proteins. Growth Factors 2004; 22:233–41.
120. Horiki M, Imamura T, Okamoto M, et al. Smad 6/Smurf 1 overexpression in cartilage delays chondrocyte hypertrophy and causes dwarfism with osteopenia. J Cell Biol 2004; 165:433–45.
121. Murshed M, Schinke T, McKee MD, Karsenty G. Extracellular matrix mineralization is regulated locally; different roles of two gla–containing proteins. J Cell Biol 2004; 165:625–30.
122. Ducy P, Desbois C, Boyce B, et al. Increased bone formation in osteocalcin–deficient mice. Nature 1996; 382:448–52.
123. Simonet WS, Lacey DL, Dunstan CR, et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 1997; 89:309–19.
124. Nakamura M, Udagawa N, Matsuura S, et al. Osteoprotegerin regulates bone formation through a coupling mechanism with bone resorption. Endocrinology 2003; 144:5441–9.
125. Whyte MP, Obrecht SE, Finnegan PM, et al. Osteoprotegerin deficiency and juvenile Paget’s disease. N Engl J Med 2002; 347:175–84.
126. Krane SM. Genetic control of bone remodeling—insights from a rare disease. N Engl J Med 2002; 347:210–12.
127. Min H, Morony S, Sarosi I, et al. Osteoprotegerin reverses osteoporosis by inhibiting endosteal osteoclasts and prevents vascular calcification by blocking a process resembling osteoclastogenesis. J Exp Med 2000; 192:463–74.
128. Schoppet M, Preissner KT, Hofbauer LC. RANK ligand and osteoprotegerin. Paracrine regulators of bone metabolism and vascular function. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:549–53.
129. Hofbauer LC, Schoppet M. Editorial: Osteoprotegerin gene polymorphism and the risk of osteoporosis and vascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4078–9.
130. Hofbauer LC, Schoppet M. Osteoprotegerin: a link between osteoporosis and vascular calcification? Lancet 2001; 358:257–9.
131. Hofbauer L, Schoppet M. Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/RANK system for bone and vascular diseases. JAMA 2004; 292:490–5.
132. Kiechl S, Schett G, Wenning G, et al. Osteoprotegerin is a risk factor for progressive atherosclerosis and cardiovascular disease. Circulation 2004; 109:2175–80.
133. Yano K, Tsuda E, Washida N, et al. Immunological characterization of circulating osteoprotegerin/osteoclastogenesis inhibitory factor: increased serum concentrations in postmenopausal women with osteoporosis. J Bone Miner
Res 1999; 14:518–27.
134. Bekker PJ, Holloway D, Nakanishi A, Arrighi M, Leese PT, Dunstan CR. The effect of a single dose of osteoprotegerin in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2001; 16:348–60.
135. Horowitz M. Matrix proteins versus cytokines in the regulation of osteoblast function and bone formation. Calcif Tissue Int 2003; 72:5–7.
136. Kato M, Patel MS, Levasseur R, et al. Cbfa1–independent decrease in osteoblast proliferation, osteopenia, and persistent embryonic eye vascularization in mice deficient in Lrp5, a Wnt coreceptor. J Cell Biol 2002; 157:303–14.
137. He X, Semenov M, Tamai K, Zeng X. LDL receptor–related proteins 5 and 6 in Wnt/b–catenin signaling: Arrows point the way. Development 2004; 131:1663–77.
138. Patel MS, Karsenty G. Regulation of bone formation and vision by LRP5. N Engl J Med 2002; 246:1572–3.
139. Johnson ML, Harnish K, Nusse R, Van Hul W. LRP5 and Wnt signaling: A union made for bone. J Bone Miner Res 2004; 19:1749–57.
140. Koay MA, Woon PY, Zhang Y, et al. Influence of LRP5 polymorphisms on normal variation in BMD. J Bone Miner Res 2004; 19:1619–27.
141. Gong Y, Slee RB, Fukai N, et al. LDL receptor–related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development. Cell 2001; 107:513–23.
142. Toomes C, Bottomley HM, Jackson RM, et al. Mutations in LRP5 or FZD4 underlie the common FEVR locus on chromosome 11q. Am J Hum Genet 2004; 74:721–30.
143. Boyden LM, Mao J, Belsky J, et al. High bone density due to a mutation in LDL–receptor–related protein 5. N Engl J Med 2002; 346:1513–21.
144. Little RD, Carulli JP, Del Mastro RG, et al. A mutation in the LDL receptor–related protein 5 gene results in the autosomal dominant high–bone–mass trait. Am J Hum Genet 2002;70:11–19.
145. Babij P, Zhao W, Small C, et al. High bone mass in mice expressing a mutant LRP5 gene. J Bone Miner Res 2003; 18:960–74.
146. Mao J, Wang J, Liu B, et al. Low–density Lipoprotein Receptor–Related Protein–5 binds to Axin and regulates the canonical Wnt Signaling pathway. Mol Cell 2001; 7:801–9.
147. Pisson KI, Brennan J, Monkley S, Avery BJ, Skarnes WC. An LDL–receptor–related protein mediates Wnt signaling in mice. Nature 2000; 407:535–8.
148. Fujino T, Asaba H, Kang MJ, et al. Low–density lipoprotein receptor–related protein 5 (LRP5) is essential for normal cholesterol metabolism and glucose–induced insulin secretion. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:229–34.
149. Magoori K, Kang MJ, Ito MR, et al. Severe hypercholesterolemia, impaired fat tolerance and advanced atherosclerosis in mice lacking both LDL receptor–related protein 5 (LRP5) and apolipoprotein E. J Biol Chem 2003; 278:11331–6.
150. Hussain MM, Strickland DK, Bakillah A. The mammalian low–density lipoprotein receptor family. Annu Rev Nutr 1999; 19:141–72.
151. Song Y, Stampfer MJ, Liu S. Meta–analysis: Apolipoprotein E genotypes and risk for coronary heart disease. Ann Intern Med 2004; 141:137–47.
152. Novaro GM, Sachar R, Pearce GL, Spreecher DL, Griffin BP. Association between apolipoprotein E alleles and calcific valve disease. Circulation 2003; 108:1804–8.
153. Cauley JA, Zmuda JM, Yaffe K, et al. Apolipoprotein E polymorphism: a new genetic marker of hip fracture risk. The study of osteoporotic fractures. J Bone Miner Res 1999; 14:1175–81.
154. Barnes PJ, Karin M. Nuclear factor–kB—a pivotal transcription factor in chronic inflammatory disease. N Engl J Med 1997; 336:1066–71.
155. Ghosh S, Karin M. Missing pieces in the NF–kB puzzle. Cell 2002; 109:S81–96.
156. Karin AA, Lin A. NF–kB at the crossroads of life and death. Nat Immunol 2002; 3:221–7.
157. Kanters E, Pasparakis M, Gijbels MJJ, et al. Inhibition of NF–kB activation in macrophages increases atherosclerosis in LDL receptor–deficient mice. J Clin Invest 2003;112:1176–85.
158. Kaden JJ, Bickelhaupt S, Grobholz R, et al. Receptor activator of nuclear factor kappaB ligand and osteoprotegerin regulate aortic valve calcification. J Mol Cell Cardiol 2004; 36:57–66.
159. Ozes ON, Mayo LD, Gustin JA, Pfeffer SR, Pfeffer LM, Donner DB. NF–kB activation by turmour necrosis factor requires the Akt serine–threonine kinase. Nature 1999; 401:82–5.
160. Hambrecht R, Adams V, Erbs S, et al. Regular physical activity improves endothelial function in patients with coronary artery disease by increasing phosphorylation of endothelial nitric oxide synthase. Circulation 2003;
107:3152–8.
161. Rajala MW, Scherer PE. Mini–review: The adipocyte—at the crossroads of energy homeostasis, inflammation, and atherosclerosis. Endocrinology 2003; 144:3765–73.
162. Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2548–56.
163. Hamerman D. Molecular–based therapeutic approaches in treatment of anorexia of aging and cancer cachexia. J Gerontol Med Sci 2002; 57A:M511–18.
164. Ducy P, Amling M, Takeda S, et al. Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay: a central control of bone mass. Cell 2000; 100:197–207.
165. Reid IR. Leptin deficiency—Lessons in regional differences in the regulation of bone mass. Bone 2004; 34:369–71.
166. Hamrick MW, Pennington C, Newton D, Xie D, Isales C. Leptin deficiency produces contrasting phenotypes in bones of the limb and spine. Bone 2004; 34:376–83.
167. Takeda S, Elefteriou F, Lavasseur R, et al. Leptin regulates bone formation via the sympathetic nervous system. Cell 2002; 111:305–17.
168. Ren J. Leptin and hyperleptinemia – from friend to foe for cardiovascular function. J Endocrinol 2004; 181:1–10.
169. Cock TA, Auwerx J. Leptin: cutting the fat off the bone. Lancet 2003; 362:1572–4.
170. Pasco JA, Henry MJ, Sanders KM, Kotowicz MA, Seeman E, Nicholson GC. b–adrenergic blockers reduce the risk of fracture partly by increasing bone mineral
density: Geelong Osteoporosis Study. J Bone Miner Res 2004; 19:19–24.
171. Thomas T, Burguerra B. Is leptin the link between fat and bone mass? J Bone Miner Res 2002; 17:1563–9.
172. Hamrick MW. Leptin, bone mass, and the thrifty phenotype. J Bone Miner Res 2004; 19:1607–11.
173. Ahima RS. Body fat, leptin, and hypothalamic amenorrhea. N Engl J Med 2004; 351:959–62.
174. Scariano JK, Garry PJ, Montoya GD, Chandani AK, Wilson JM, Baumgartner RN. Serum leptin levels, bone mineral density and osteoblast alkaline phosphatase
activity in elderly men and women. Mech Ageing Dev 2003; 124:281–6.
175. Dennison EH, Syddall HE, Fall CH, et al. Plasma leptin concentration and change in bone density among elderly men and women: The Hertfordshire Cohort Study. Calcif Tissue Int 2004; 74:401–6.
176. Douchi T, Yamamoto S, Oki T, et al. Difference in the effect of adiposity on bone density between pre– and postmenopausal women. Maturitas 2000; 34:261–6.
177. Sader S, Nian M, Liu P. Leptin. A novel link between obesity, diabetes, cardiovascular risk, and ventricular hypertrophy. Circulation 2003; 108:644–6.
178. Staiger H, HaЁring H–U. Adipocytokines: fat–derived humoral mediators of metabolic homeostasis. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005; 113:67–79.
179. Chandran M, Phillips SA, Ciaraldi T, Henry RR. Adiponectin: More than just another fat cell hormone? Diabetes Care 2003; 26:2442–50.
180. Kontogianni MD, Dafni UG, Routsias JG, Skopouli FN. Blood leptin and adiponectin as possible mediators of the relation between fat mass and BMD in perimenopausal women. J Bone Miner Res 2004; 19:546–51.
181. Lechnik L, Register TC, Hsu FC, et al. Adiponectin as a novel determinant of bone mineral density and visceral fat. Bone 2003; 33:646–51.
182. Diez JJ, Iglesias P. The role of the novel adipocyte–derived hormone adiponectin in human disease. Eur J Endocrinol 2003; 148:293–300.
183. Kumada M, Kihara S, Ouchi N, et al. Adiponectin specifically increased tissue inhibitor of metalloproteinase–1 through interleukin–10 expression in human macrophages. Circulation 2004; 109:2046–9.
184. Pischon T, Girman CJ, Hotamisligil GS, Rifai N, Hu FB, Rimm ER. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. JAMA 2004; 291:1730–7.
185. Kubota N, Terauchi Y, Yamauchi T, et al. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation. J Biol Chem 2002; 277:25863–6.
186. Zayzafoon M, Gathings WE, McDonald JM. Modeled microgravity inhibits osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells and increases adipogenesis. Endocrinology 2004; 145:2421–32.
187. Ott SM. Diet for the heart or the bone: a biological tradeoff.Am J Clin Nutr 2004; 79:4–5.
188. Thompson RB. Foundations for blockbuster drugs in federally sponsored research. FASEB J 2001; 15:1671–6.
189. Mundy G, Garrett R, Harris S, et al. Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins. Science 1999; 286:1946–9.
190. Werner N, Nickenig G, Laufs U. Pleiotropic effects of HMG–CoA reductase inhibitors. Basic Res Cardiol 2002; 97:105–16.
191. Halcox JPJ, Deanfield JE. Beyond the laboratory: clinical implications for statin pleiotropy. Circulation 2004; 109:II–42–II–48.
192. Liao JK. Isoprenoids as mediators of the biological effects of statins. J Clin Invest 2002; 110:285–8.
193. SchoЁnbeck U, Libby P. Inflammation, immunity, and HMG–CoA reductase inhibitors. Statins as anti–inflammatory agents? Circulation 2003; 109: II–18–II–26.
194. Sowers JR. Effects of statins on the vasculature: implications for aggressive lipid management in the cardiovascular metabolic syndrome. Am J Cardiol 2003; 91(4A):14B–22B.
195. Kureishi Y, Luo Z, Shiojima I, et al. The HMG–CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals. Nature Med 2000; 6:1004–10.
196. Blake GJ, Ridker PM. Are statins anti–inflammatory? Curr Control Trials Cardiovasc Med 2000; 1:161–5.
197. McInnes IB, McCarey DW, Sattar N. Do statins offer therapeutic potential in inflammatory arthritis? Ann Rheum Dis 2004; 63:1535–7.
198. Armour KE, Armour KJ, Gallagher ME, et al. Defective bone formation and anabolic response to exogenous estrogen in mice with targeted disruption of endothelial nitric oxide synthase. Endocrinology 2001; 142:760–6.
199. Aguirre J, Buttery L, O’Shaughnessy M, et al. Endothelial nitric oxide synthase gene–deficient mice demonstrate marked retardation in postnatal bone formation, reduced bone volume, and defects in osteoblast maturation and
activity. Am J Pathol 2001; 158:247–57.
200. Edwards CJ, Russell RGG, Spector DT. Statins and bone: myth or reality? Calcif Tissue

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak