Отдаленные результаты коронарного стентирования: роль антиагрегантной терапии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 25.09.2008 стр. 1419
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Буза В.В., Карпов Ю.А., Самко А.Н., Левицкий И.В., Лопухова В.В. Отдаленные результаты коронарного стентирования: роль антиагрегантной терапии // РМЖ. 2008. №21. С. 1419

За последние годы в лечении больных стабильной и нестабильной стенокардией появились не только новые направления медикаментозной терапии, но и значительно расширились возможности инвазивных вмешательств [1,2]. Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) стали одной из самых массовых медицинских процедур. Широкое применение ЧКВ в клинической практике диктует необходимость разработки адекватного медицинского сопровождения не только до и во время, но и что не менее важно после выполнения мероприятий по восстановлению проходимости коронарных артерий. Тромбозы и рестенозы после манипуляций на коронарных артериях стали одной из наиболее актуальных проблем. По результатам клинических исследований была сформирована схема медикаментозного лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБС) после ЧКВ в виде обязательного назначения антиагрегантов и статинов, а также b–блокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в зависимости от клинической ситуации. Появление стентов с лекарственным покрытием (СЛП) привело к значительному снижению частоты развития внутристентового рестеноза в течение первых 6–12 месяцев после имплантации. Активная антиагрегантная терапия была направлена на снижение риска развития тромбоза коронарных артерий.

Согласно современным рекомендациям ацетилсалициловая кислота (АСК) показана больным с любыми формами ИБС [1–3]. В случае проведения ЧКВ важность его приема трудно переоценить. Первые данные по эффективности АСК у больных при проведении ЧКВ (баллонная ангиопластика) появились еще до широкого внедрения стентов. В 1988 г было показано, что комбинация АСК и дипиридамола снижает частоту развития инфаркта миокарда с образованием Q зубца (Q–ИМ) во время процедуры [4]. В последующем с учетом отсутствия повышения риска осложнений при отмене дипиридамола его назначение более не рекомендовалось.
В 1986 г. был имплантирован первый интракоронарный стент, что породило новую проблему – тромбоз стента (ТС), частота которого до появления двойной антиагрегантной терапии достигала 9% [5]. Тромбоз стента развивается наиболее часто в течение первого месяца после стентирования и, как правило, заканчивается Q–ИМ или смертью пациента. С постепенным совершенствованием технологии стентирования и обязательного приема двойной антиагрегантной терапии (АСК + тиенопиридин) в течение 1 месяца, с последующим продолжением приема АСК без ограничений по времени частота развития ТС снизилась до приемлемых 1% [6]. С учетом важности приема АСК, в случае известной аллергии на него, во время ЧКВ обязательно применение антагонистов IIb/IIIa рецепторов. Существуют также различные протоколы десенсибилизации к АСК, позволяющие преодолеть аллергические реакции [7].
Если необходимость приема АСК во время и после проведения ЧКВ не вызывает сомнения, то доза, которая обеспечивает оптимальное соотношение эффективности/безопасности в настоящее время окончательно не установлена. Уже в дозе 30 мг/сут. АСК ингибирует продукцию тромбоксана А2, что и является основным механизмом снижения частоты развития тромботических осложнений. Таким образом, использующаяся в клинической практике доза 75 мг/сут. обеспечивает практически максимальное фармакодинамическое действие [8]. Согласно последним рекомендациям американских экспертов [AHA/ACC/SCAI, 2007 г.] [2] во время проведения процедуры прием АСК обязателен, однако ее доза и продолжительность приема этой дозы зависит как от типа стента, так и от риска кровотечения у данного больного. Длительность приема клопидогрела также зависит от указанных двух факторов.
С учетом важности приема двойной антиагрегантной терапии рекомендуется отложить элективные операции до окончания курса приема клопидогрела. В случае невозможности отложить операцию, рекомендовано продолжить терапию АСК во всех возможных случаях, а прием тиенопиридинов возобновить как можно скорее [9].
В последнее время в связи с появлением данных указывающих на возможное увеличение частоты развития поздних тромбозов после имплантации СЛП особое внимание уделяется приверженности к антиагрегант­ной терапии. Наиболее частой причиной отмены препарата является развитие разнообразных желудочно–кишечные расстройств, вследствие раздражающего влияния АСК на слизистую оболочку желудка, которые могут проявляться различными ощущениями дискомфорта в области живота, изжогой, тошнотой и т.д. Длительный, без ограничения по времени прием АСК, предъявляет повышенные требования к переносимости. Этот вопрос можно решить с помощью создания более безопасных форм. Невсасывающиеся антациды часто применяются при лечении язвенной болезни. Важно отметить, что гидроокись магния не влияет на всасываемость АСК. Применение Кардиомагнила в клинической практике позволит улучшить переносимость АСК, что является особенно важным при длительной терапии.
Прекращение приема антиагрегантов является важным фактором развития поздних тромбозов у больных с голометалическим стентом (ГМС). В одном исследовании среди пациентов с ангиографически документированным поздним ТС ни у одного больного, продолжавших прием двойной антиагрегантной терапии, тромбоз не развился. В другом 9–месячном исследовании, где было зарегистрировано 14 подострых и 15 поздних тромбозов, самым важным фактором риска развития указанных событий было преждевременное прекращение приема антиагрегантов, что повышало риск его развития в 90 раз [10].
Преждевременное прекращение приема двойной антитромбоцитарной терапии также оказалось значимым фактором риска подострого и позднего тромбоза в регистре пациентов, которым был имплантирован СЛП в месте бифуркации сосуда – повышение риска в 17 раз [11]. Анализ крупного регистра из 4666 пациентов, которым проводилось стентирование в одном из госпиталей США, Eisenstein [12] продемонстрировал, что длительный прием тиенопиридинов не влияет у пациентов с ГМС на частоту смерти и ИМ. Однако у пациентов с имплантированными СЛП прием клопидогрела более 6 и 12 месяцев привел к значительному снижению как смерти, так и комбинированной точки смерть/ИМ.
Кроме того, несмотря на прием двойной терапии, у части пациентов достаточного антиагрегантного эф­фекта не наблюдается вследствие неадекватной дозы, лекарственного взаимодействия, различия в эффекте препарата на рецепторном уровне, увеличения вклада других путей активации тромбоцитов. В некоторых исследованиях был продемонстрирован важный вклад в патогенез ТС резистентности к клопидогрелу [13]. В группе больных, которым проводилось плановое ЧКВ (в 75% использовались СЛП) повышенная агрегация тромбоцитов до процедуры стентирования приводила к увеличению частоты ишемических событий в течение последующих 12 месяцев. При этом достаточно часто встречается комбинированная резистентность к АСК и клопидогрелу. У АСК–резистентных лиц в 47,4% случаев отмечалась также резистентность к клопидогрелу. Это может быть причиной развития ТС, несмотря на прием анти­агрегантной терапии. В одном из исследований у 14 из 61 пациентов (23%) поздний ТС развился, несмотря на прием двойной антиагрегантной терапии, в то время как только 26% (16 пациентов) не получали ан­ти­агрегантов на момент развития позднего ТС [14]. У 31 па­циентов поздний ТС развился на фоне приема АСК и у подавляющего большинства (97%) произошел после окончания рекомендованного срока приема клопидогрела.
По данным исследования CHARISMA, более длительная двойная антиагрегантная терапия не приводит к снижению ишемических событий среди больных с атеротромбозом и лиц с факторами риска его развития [15]. Такая терапия сопровождалась повышенным риском кровотечений. В исследовании CREDO, где включались пациенты с плановым ЧКВ (использовались ГМС) разницы по комбинированной конечной точке смерть/ИМ между группами клопидогрел и плацебо (все получали АСК) во временном промежутке 1 и 6 ме­ся­цев отмечено не было [16]. Таким образом, вопрос о более длительном приеме клопидогрела после ЧКВ, чем рекомендуется в настоящее время, остается открытым.
Одним из возможных путей преодоления поздних ТС является использование более мощных, чем клопидогрел, ингибиторов агрегации тромбоцитов, например, прасугреля. В исследовании TRITON–TIMI 38 в общей популяции 13608 больных с острым коронарным синдромом (ОКС) умеренного и высокого риска применение прасугреля привело к более значительному снижению риска ишемических событий по сравнению с клопидогрелом, хотя и сопровождалось увеличением риска кровотечений [17]. Отдельно были проанализированы 12844 пациента, которым в ходе исследования проводилось стентирование. Среди них 5743 пациентам был имплантирован СЛП, а у 6461 пациента использовались только ГМС. На фоне прасугреля снизилась частота развития сердечно–сосудистых осложнений, нефатального ИМ, острых нарушений мозгового кровообращения у больных с ОКС как при имплантации ГМС, так и СЛП. Применение прасугрела снизило также частоту развития определенного ТС по классификации ARC [18,19] независимо от типа стента, однако при этом отмечалось более частое развитие кровотечений.
Мы провели собственное исследование по оценке влияния типа стента на отдаленный прогноз пациента и анализ проводимой лекарственной терапии. В исследование на ретроспективной основе последовательно бы­ли включены больные с острыми и хроническими формами ИБС, которым в отделе эндоваскулярных методов исследования ФГУ РКНПК Росмедтехнологий с марта 2002 года по сентябрь 2004 года проводилось по показаниям ЧКВ с имплантацией ГМС или СЛП, в качестве которого был выбран стент, покрытый сиролимусом (СПС).
Из исследования исключались больные, если у них присутствовал один или более ниже перечисленных критериев: 1) развитие во время процедуры стентирования или первичной госпитализации смерти и других сердечно–сосудистых осложнений, 2) наличие выявленного при первичной госпитализации во время коронароангиографии стеноза ствола левой коронарной артерии >=50%, 3) проведение первичной ангиопластики со стентированием по поводу острого ИМ с подъемом сегмента ST.
Эндоваскулярное лечение проводили с применением стандартной техники стентирования. По усмотрению эндоваскулярного хирурга проводили как прямое стентирование (без предилатации), так и стентирование с предилатацией. В зависимости от клинической ситуации до процедуры применялась либо нагрузочная доза клопидогрела 300–600 мг либо клопидогрел назначался в течение 5 дней до плановой процедуры в дозе 75 мг/сут. В случае тиклопидина использовалась доза 500 мг/сут. Все больные до процедуры получали либо нагрузочную дозу АСК 325 мг, либо принимали его в дозе от 75 мг в течение не менее 5 дней до стентирования. В начале процедуры внутривенно вводился гепарин с учетом массы пациента под контролем активированного частичного тромбопластинового времени или активированного времени свертывания. После процедуры назначался постоянный прием АСК в дозе 75–325 мг/сут., а также клопидогрела в дозе 75 мг/сут. или тиклопидина в дозе 500 мг/сут. в течение срока, рекомендованного лечащими врачами с учетом одобренных на момент проведения стентирования клинических рекомендаций.
Всего согласно критериям включения/исключения в исследование вошли 613 больных, 338 из них был имплантирован СПС и 275 – ГМС. Среднее время наблюдения составило 41±0,53 месяцев. При анализе учитывались клинические, ангиографические характеристики пациентов. Согласно полученным результатам применение СПС не приводит к увеличению частоты развития смерти, ИМ, других сердечно–сосудистых осложнений. Частота развития позднего тромбоза остается низкой и достоверно не различается от таковой в группе ГМС. Через 3,5 года сохраняется преимущество СПС в плане снижения потребности в повторной реваскуляризации миокарда. Никаких признаков феномена позднего рестенозирования выявлено не было.
Особое внимание в нашей работе уделялось оценке лекарственной терапии, которую реально принимали больные. В группе СПС отмечалось значительно более частое использование в момент проведения первичной процедуры блокаторов IIb/IIIa рецепторов (25% против 12%, р=0,002). В таблице 1 представлены данные по приему лекарственных препаратов на момент завершения исследования. В обеих группах приверженность к терапии, которая влияет на прогноз пациентов с ИБС, на момент завершения исследования была относительно высокой: частота приема статинов составляла 70%, b–блокаторов более 80%.
В группе СПС 87% пациентов и 92% в группе ГМС продолжали принимать АСК в течение более 3 лет, что больше, чем по данным одного из исследований, в котором около 14% больных прекратили прием антиагрегантов уже в течение первого месяца [20]. Подавляющее большинство (95%) пациентов принимали АСК в дозе 100 мг, а 2% более высокую дозу – 150 мг/сут. Только 3% пациентов ис­поль­зовали АСК в неадекватной дозе 50 мг/сут. Прак­тически все больные из группы тиенопиридинов использовали клопидогрел – на долю тиклопидина приходилось менее 1,5%. Это значительно меньше, чем в За­пад­ной Европе, где частота использования тиклопидина достигает 10%. Пациенты в группе СПС принимали тиенопиридины в течение более длительного времени (8,7 против 7,1 месяцев, p=0,013). Распреде­ле­ние частоты приема тиенопиридинов по месяцам указано на рисунке 1.
Частота назначения других лекарственных препаратов в обеих группах достоверно не различалась (табл. 1).
По данным многофакторного анализа оказалось, что применение прямого стентирования повышает риск развития суммы доказанного и вероятного позднего тромбоза СПС в 3,3 раза. При приеме тиенопиридинов после процедуры более 2–х месяцев риск развития позднего тромбоза снижается в 5 раз для обоих типов стентов. В других исследованиях также было отмечено неблагоприятное влияние преждевременного прекращения приема тиенопиридинов (т.е. <3–х месяцев для СПС и <6 месяцев для СПП).
Таким образом, согласно нашим данным в случае высокой приверженности пациентов к приему АСК, даже при средней длительности приема клопидогрела около 8 месяцев (это меньше, чем в настоящее время рекомендовано после имплантации СЛП), снижение частоты развития рестенозов после имплантации СПС не сопровождается увеличением частоты развития поздних ТС. Антиагрегантная терапия, включая без ограничений по времени прием АСК (Кардиомагнил), остается важнейшим компонентом успешной лекарственной терапии после ЧКВ.



Литература
1. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J 2006; 27: 1341–1381.
2. Smith, Jr, John W. Hirshfeld, Jr, Alice K. Jacobs, Douglass A. Morrison, and DavidWriting on Behalf of the 2005 Writing Committee, Spencer B. King, III, Sidney C.ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention,Practice Guidelines, 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update theAmerican College of Cardiology/American Heart Association Task Force on2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary InterventionJ. Am. Coll. Cardiol. 2008;51;172–209.
3. Expert Consensus Document on the use of antiplatelet agents. The Task Force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2004; 25:166–81.
4. Schwartz L, Bourassa M, Lesperance J, et al. Aspirin and dipyridamole in the prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. N Engl J Med 1988; 318: 1714–19.
5. Windecker S, Meier B. Late coronary stent thrombosis. Circulation. 2007; 116(17): 1952–65.
6. Moreno R, Fernandez C, Hernandez R. Drug–eluting stent thrombosis: Results from a pooled analysis including 10 randomized studies. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 954–959.
7. Silberman S, Neukirch–Stoop C, Steg PG. Rapid desensitization procedure for patients with aspirin hypersensitivity undergoing coronary stenting. Am J Cardiol 2005; 95:509–10.
8. Patrono C, Rodriguez LAG, Landolfi R, et al. Low–dose aspirin for the prevention of atherothrombosis. N Engl J Med 2005; 353: 2373–2383.
9. Grines CL, Bonow RO, Casey DE Jr., et al. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronaryartery stents: a science advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for CardiovascularAngiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 734 –9.
10. Jaffe R, Strauss BH. Late and very late thrombosis of drug–eluting stents: evolving concepts and perspectives.J Am Coll Cardiol. 2007; 50(2): 119–27.
11. Chieffo A, Aranzulla TC, Colombo A.Drug eluting stents: focus on Cypher sirolimus–eluting coronary stents in the treatment of patients with bifurcation lesions.Vasc Health Risk Manag. 2007; 3(4): 441–51.
12. Eisenstein EL, Anstrom KJ, Kong DF, et al. Clopidogrel use and long–term clinical outcomes after drug–eluting stent implantation. JAMA 2007; 297: 159–168.
13. Gurbel PA, DiChiara J, Tantry US.Antiplatelet therapy after implantation of drug–eluting stents: duration, resistance, alternatives, and management of surgical patients. Am J Cardiol. 2007; 100(8B): 18M–25M.
14. Daemen J, Serruys PW.Does prolonged clopidogrel therapy improve outcome in patients with drug–eluting or bare–metal stents? Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007; 4(6): 302–3.
15. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events.N Engl J Med. 2006; 354(16): 1706–17.
16. Steinhubl SR, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 2411–20.
17. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, Riesmeyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM; TRITON–TIMI 38 Investigators.Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007; 357(20): 2001–1.
18. Donald E. Cutlip, MD; Stephan Windecker, MD; Roxana Mehran, Clinical End Points in Coronary Stent TrialsA Case for Standardized Definitions Circulation. 2007;115:2344–2351.
19. Буза В.В., Лопухова В.В., Левицкий И.В., Самко А.Н., Карпов Ю.А. Поздние тромбозы после имплантации коронарных стентов с лекарственным покрытием Кардиология 2007; 47(6): 85–87.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak