Патофизиологические аспекты блокаторов кальциевых каналов в лечении сердечно–сосудистых заболеваний

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 15.10.2007 стр. 1494
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Шилов А.М., Галанова А.С., Осия А.О. Патофизиологические аспекты блокаторов кальциевых каналов в лечении сердечно–сосудистых заболеваний // РМЖ. 2007. №20. С. 1494

Современная кардиология – наука, занимающаяся фундаментальными исследованиями механизмов функционирования сердечно–сосудистой системы (ССС) в норме и патологии. Она использует в своем развитии достижения молекулярной кинетики биологических процессов на уровне клеточных и субклеточных структур, позволяющих понимать процессы сопряжения возбуждения–сокращения–расслабления миокарда и энергетику, обеспечивающую эти процессы, тоническое состояние сосудистой системы и морфологию структуры сосудистой стенки. В настоящее время без выяснения на клеточном и молекулярном уровнях сократительной способности и внутриклеточных энергетических процессов невозможно решать практические вопросы патогенеза поражения сердечной мышцы и особенностей нарушения метаболизма миокарда при его ишемии, наметить рациональные пути лечения и эффективные методы предупреждения развития сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ).

Кальций играет важную роль в регуляции функционирования сердца как насоса. Йоны кальция могут проникать в миокардиальные клетки и выходить из них с помощью нескольких механизмов обмена и через сарколемальные «кальциевые насосы». Кальциевый ток имеет важное значение для поддержания продолжительности потенциала действия, в генерации активности водителя ритма, в стимуляции сокращений миокардиальных и гладкомышечных клеток, т.е. в положительном хронотропном и инотропном эффектах и генезе экстрасистолий. Особого внимания заслуживают механизмы входа ионов кальция через клеточную мембрану – сарколемму.
Ионы кальция – Са2+, по закону «единообразия действия», играют ключевую роль в функции клеток различных органов и систем, в регуляции генерируемой частоты ритма возбуждения пейсмекерных клеток, скорости проведения возбуждения в специализированных клетках сердца и сократительной функции миоцитов – структурных клеточных единиц ССС.
Кинетика ионов кальция (Са2+) внутри клетки через механизмы обмена (каналы) и функционирование «кальциевых насосов» контролируется тремя клеточными мембранными системами: сарколеммой, саркоплазматическим ретикулумом (СПР) и митохондриями (рис. 1). Особого внимания заслуживают механизмы входа Са2+ через сарколеммальные потенциалзависимые и рецепторнооперативные каналы. По упрощенной модели Hodgkin–Huxley, каждый канал в мембране имеет двое «ворот» (входные и выходные), контролирующих открытие и закрытие для прохождения Са2+–тока, и их гипотетическая схема представлена на рисунке 2.
Кальциевые каналы высокоселективны для ионов Са2+. Канал представлен как мембранная «пора» на поверхности клеточной мембраны, содержащая на входе отрицательно заряженные участки, величина и плотность заряда действуют как «селективный фильтр» для различных катионов, внутри имеются вольтаж–чувствительные образования (сенсоры), определяющие открытие и закрытие канала на всем протяжении в зависимости от знака вольтажа (положительный или отрицательный), на выходе – ворота канала. Отрицательные заряды на наружной и внутренней поверхностях клеточной мембраны играют роль связывания катионов, формируют трансмембранный потенциал и, модулируя вольтажно–сенсорный компоненет каналов, контролируют величину Са2+–тока.
Поступление избыточного количества Са2+ или нарушение его выведения из клетки сопровождается нарушением специфической функции клетки (проведение, сокращение), что интегрально приводит к дефекту насосной деятельности сердца или подъему АД (рис. 3).
В настоящее время выделяют три типа кальциевых каналов: L–тип – медленные каналы, Т–тип – быстрые каналы, N–тип – обнаруживаются в окончаниях сенсорных нейронов и блокируются только кадмием.
L–кальциевые каналы (медленные каналы) преимущественно локализованы в кардиомиоцитах и миоцитах сосудистой стенки. В сердечно–сосудистой системе они участвуют в поддержании электрической и механической активности кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (ГМКС). Это единственный из трех указанных типов кальциевых каналов, который блокируется органическими соединениями (дигидропиридиновыми, фенилалкиламиновыми, бензотиазепинамино­выми ан­та­гонистами кальциевых каналов).
Т–кальциевые каналы (быстрые каналы) в основном расположены в проводящей системе сердца и нейронах, которые практически не блокируются неорганическими антагонистами кальциевых каналов. В последнее время большие надежды возлагаются на новый специфический блокатор Т–кальциевых каналов – мибе­фра­дил.
Кальциевый ток имеет важное значение для поддержания продолжительности потенциала действия клеток возбуждения и сокращения, в генерации активности водителя ритма, в стимуляции инотропного эффекта миоцитов (стимуляция сокращения миокарда и гладкомышечных клеток), а также в положительном хронотропном влиянии на миокард и в генезе экстрасистолий. Кальциевый ток в нормальных физиологических условиях изменяется под влиянием нейротрансмиттеров: адреналин его увеличивает (поддерживает каналы в открытом состоянии), ацетилхолин – уменьшает (закрывает каналы).
Кальциевый ток блокируется неорганическими ионами (что не имеет клинического значения) и органическими соединениями, получившими название «антагонисты кальцевых каналов», которые используются при лечении больных ИБС, АГ, МС и профилактике инсультов. Кальциевые каналы обнаружены в миокарде предсердий, желудочков, в проводящей системе сердца, а также в гладкомышечных клетках внутренних органов и клетках скелетной мускулатуры.
Блокаторы кальциевых каналов (БКК) занимают одно из ведущих мест в клинической практике лечения артериальной гипертонии (АГ). БКК на протяжении более 35–летнего периода их применения в терапии ССЗ показали высокую гипотензивную и профилактическую эффективность в развитии мозговых инсультов. В США один из представителей этого класса – амлодипин – входит в десятку наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов.
В настоящее время в клинической практике используются БКК двух поколений. Первое поколение БКК, к которому относятся нифедипин, верапамил и дилтиазем, характеризовалось коротким периодом действия, наличием отрицательного инотропного влияния на миокард, замедлением атриовентрикулярной проводимости, отсутствием или недостаточной тканевой специфичностью, что снижало их терапевтическую ценность в клинической практике.
БКК по своему химическому строению представ­ля­ют весьма разнообразную группу препаратов лекар­ственных средств, общими свойствами которых являются конкурентный антагонизм в отношении кальциевых каналов. БКК, представляя собой гетерогенную группу органических соединений, в настоящее время по своей химической структуре подразделяются на две основные подгруппы: дигидропиридиновые БКК (ДПБКК) и недигидропиридиновые БКК (НДПБКК).
ДПБКК специфично связываются с L–типом кальциевых каналов (медленные), которые в основном расположены в гладкомышечных клетках сосудов, на уровне артериол.
НДПБКК специфично связываются с L–типом кальциевых каналов, расположенных в кардиомицитах, клетках синоатриального и атриовентрикулярного узлов.
Кроме того, все БКК можно подразделять по длительности фармакологического действия: А – короткодействующие препараты (дилтиазем, верапамил, нифедипин, никардипин); Б – специальные лекарственные формы, увеличивающие длительность действия оригинально короткодействующих препаратов (в частности, широко применяемые формы нифедипина ГИТС, верапамила, дилтиазема); В – длительнодействующие препараты (амлодипин, лицидипин, лерканидипин).
Гетерогенность химических структур БКК первого поколения определяет различия тканевой и сосудистой специфичности, места их антагонистического связывания на кальциевых каналах. Нифедипин относится к дигидропиридиновым БКК и является мощным периферическим артериолярным вазодилататором с рефлекторной стимуляцией симпатической системы (тахикардия); за ним по вазодилатирующему эффекту следует верапамил – фенилалкиламиновый БКК и дилтиазем – бензотиазепиновый БКК.
Все три препарата оказывают отрицательный инотропный эффект на миокард, по выраженности которого верапамил стоит на первом месте. Коэффициент преимущественного влияния на ГМКС/кардиомицит распределен следующим образом: у нифедипина – 14, у дилтиазема – 7, у верапамила – 1,4.
Наличие побочных (нежелательных) эффектов у БКК первого поколения явились побудительным моментом в генерации новых БКК, лишенных этих отрицательных моментов.
При создание препаратов группы БКК второго поколения, фармакологи руководствовались следующими положениями:
•?Новые препараты должны быть близки по своей химической структуре к прототипам – предшественникам, но обладать большей тканевой специфичностью для определенных клеток и длительностью действия (амлодипин, нисолдипин, фелодипин);
•?Пролонгирование фармакологического эффекта препаратов первого поколения за счет создания лекарственных комплексов с контролируемым началом фармакологического действия, длительным высвобождением и хронотерапевтическим эффектом (нифеди­пин ГИТС – гастро–кишечная терапевтическая система, верапамил SR или COER–24 – медленно высвобождающаяся система c контролируемым началом).
•?Новые соединения, по химической структуре не повторяющие прототипов первого поколения, но тем не менее по своему фармакологическому месту приложения и клиническому эффекту удовлетворяющие критериям включения их в группу БКК (флузипирилен НОЕ 166, эмопомил – S) [3].
В настоящее время созданы новые БКК с высокой специфичностью в отношении Са2+ каналов и тканевой селективностью. Новые препараты превосходят свои прототипы (БКК I поколения) силой, продолжительностью действия и органо–тканевой селективностью, типичным представителем которых является амлодипин (Амловас) – ДПБКК.
В исследованиях TOMHS длительностью 4 года в группе больных с монотерапией амлодипином получена в 82,5% высокая АД–снижающая активность (достижение целевого уровня АД), по сравнению с 67–77% при монотерапии другими гипотензивными препаратами (ацебуталол, хлорталидон, эналаприл).
В исследованиях Systolic Hypertensionin Europen, в которое было включено 4695 пациентов старше 60 лет с изолированной систолической АГ (САД=160–210 мм рт.ст.), на фоне применения БКК (нитрендипин 10–40?мг/сут.) в течение 2 лет констатировано снижение частоты развития всех инсультов на 42%, нефатальных инсультов – на 44%, частоты внезапной сердечной смерти – на 26%. Аналогичные результаты получены в исследовании Systolic Hypertensionin in China – частота инсультов снизилась на 38% и на 37% всех сердеч­но–со­судистых осложнений [2].
В международном исследовании INSIGHT (Inter­vention as a Goal in Hypertension Treatment) у 6321?больного с АГ и наличием сопутствующих факторов риска сердечно–сосудистых осложнений (сахарный диабет, гиперхолестеринемия, ИБС и др.) изучалось влияние нифедипина ГИТС в дозе 30–60 мг и диуретика амилорида. На монотерапии производными дигидропиридинов (нифедипин ГИТС) в 70% случаев удалось достичь целевого уровня АД, что подтверждает выраженный АД–снижающий эффект ДПБКК [7].
По данным исследований ALLHAT и VALUE, амлодипин на фоне режима антигипертензивной терапии достоверно снижал частоту развития ИМ на 19% у больных АГ с многочисленными сопутствующими факторами риска [7,8,10].
В 2004 году досрочно было закончено ASCOT–BPLA (Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm) сравнительное исследование двух режимов антигипертензивного лечения (амлодипин 5/10 мг/сут. с иАПФ – периндоприлом 4/8 мг/сут.; атенолол 50/100 мг/сут. с тиазидным диуретиком 1,25/2,5 мг/сут.) среди 19 257 пациентов с уровнем САД?160 мм рт.ст. и ДАД?100 мм рт.ст. В подгруппе пациентов, получавших комбинацию «амлодипин/пе­риндоприл», отмечено достоверное снижение общей летальности на 14%, на 23% достоверно реже отмечалось развитие инсультов и зарегистрировано снижение сердечно–сосудистой смертности на 24%. В подгруппе больных, получавших комбинацию «атено­лол/ди­урети­ки», на 23% достоверно чаще отмечено развитие новых случаев СД по сравнению с подгруппой комбинации «амлодипин/периндоприл» [2,8].
Все больше накапливается данных о наличии у БКК второго поколения антисклеротических свойств, предположительно, не связанных с влиянием на уровень АД. В экспериментальных (культуры эндотелиальных клеток) и клинических исследованиях было показано, что амлодипин улучшает функцию эндотелия с увеличением образования оксида азота – эндотелий–зависимого фактора релаксации (ЭЗФР), обладает антиоксидант­ными свойствами, что способствует уменьшению отложения холестерина в стенке сосуда [1–3]. В исследованиях PREVENT выявлено, что на фоне приема амлодипина отмечено уменьшение величины отношения толщины интим/медиа (показатель, характеризующий структурные изменения стенки сосудов) по сравнению с группой больных ИБС, получавших плацебо [2,6,8,10].
В исследовании CAMELOT (Comparison of Amlo­dipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) был проведен анализ лечения 1991 пациента с ИБС и нормальным уровнем АД, которые были разбиты на три рандомизированные группы в зависимости от вида лечения: амлодипин – 10 мг/сут., эналаприл – 20 мг/сут. и плацебо. К концу 24–месячного периода лечения в группе пациентов с амлодипином отмечено статистически достоверное снижение на 31% (по сравнению с группой плацебо) неблагоприятных сердечно–сосу­дистых событий: по­втор­ная госпитализация из–за стенокардии, нефатальный ИМ, коронарная реваскуляризация, новые или по­втор­ные инсульты, заболевания периферических артерий, внезапная сердечная смерть. Среди больных, которым было проведено внутрикоронарное ультразвуковое исследование (284 пациента), в подгруппе с амлодипином отмечено отсутствие прогрессирования атеросклеротического процесса (стабилизация величины отношения интим/медия), в то время как в подгруппе с эналаприлом и плацебо зарегистрировано прогрессирование окклюзирующего процесса (увеличение величины отношения интим/медия) [2,7,8,10].
Сочетания АГ, инсулинорезистентности и дислипидемии (компоненты метаболического синдрома – МС) у одного больного повышают требования к медикаментозной терапии, которая, положительно влияя на один из компонентов МС, не должна усиливать выраженность другого. Препа­ра­ты выбора при лечении АГ и МС должны обладать высоким антигипертензивным потенциалом, способностью улучшить метаболизм глюкозы, не ухудшить ИР тканей, нормализовать липидный спектр крови, ограничить влияние на сердечно–сосудистую систему нейрогуморальных факторов, уменьшить задержку натрия и воды [4,6,8].
В целом, БКК существенно не влияют на основные показатели метаболизма глюкозы, а также на липидный спектр крови и пуриновый обмен, что делает их применение безопасным при лечении АГ у больных МС. В крупных проспективных клинических исследованиях ALLHAT и VALUE была констатирована высокая гипотензивная эффективность амлодипина с одновременным благоприятным влиянием на сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность при АГ. Кроме того, в нескольких клинических исследованиях (PREVENT, ELSA, INSIGHT) отмечено позитивное влияние БКК на атеросклеротические процессы вне зависимости от гипотензивного эффекта [2,7,9,10].
В настоящее время высокая вариабельность АД рассматривается как независимый фактор риска поражения органов–мишеней (инсульты), определяющий неблагоприятный прогноз заболевания. Существует сильная положительная связь вариабельности АД с массой миокарда, уровнем креатинина сыворотки, тяжестью ретинопатии, частотой инсультов.
При лечении АГ, являющейся компонентом МС, необходимо учитывать не только патогенетические механизмы и особенности клинического течения, но и влияние гипотензивных препаратов на углеводный и липидный обмены. «Идеальным» препаратом было бы средство, сочетающее в себе высокую антигипертензивную активность и положительное влияние на углеводный и липидный обмены.
В 4–недельном рандомизированном двойном слепом исследовании (181 пациент с умеренной гипертензией) амлодипин в дозе 5 мг в сутки показал аналогичную гипотензивную эффективность по САД и ДАД, как и ирбесартан (блокатор АТ1–рецепторов), но при этом сохранял метаболическую нейтральность [5,9].
По результатам исследований PREVENT, INSIGHT, ELSA Европейские общества кардиологов и АГ внесли свои рекомендации – при наличии признаков атеро­склеротического поражения сонных артерий у больных с АГ необходимо назначать БКК, в частности амлодипин [2,6,7,8,10].
Показано, что БКК второго поколения благоприятно влияют на почечную функцию: они увеличивают почечный кровоток и вызывают натрийурез. Не так однознач­но влияние этих препаратов на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), вутрипочечную гипертензию и вегетативный гемостаз [3,5,8,10].
В настоящее время многие страны мира переходят на использование дженериковых препаратов для улучшения показателей фармакоэкономики – современной науки о возможностях качественного лечения большего числа пациентов за счет реально доступного экономического подхода к терапии.
Существующая дискуссия об использовании в программе лечения АГ оригинальных препаратов или дженериков (generic – родовой, сходный) в настоящее время постулирует: «Мы должны назначать эффективный, безопасный и качественный препарат, и неважно, генерический он или оригинальный». В США до 70% лекарственных средств, используемых в клинической практике, являются хорошими, качественными дженерическими препаратами.
Дженерик, созданный на основе GMP–производ­ства в соответствии со строгим контролем качества, является удачной бюджетной альтернативой при использовании для широких слоев населения. Этим требованиям полностью соответствует препарат Амловас (фармацевтическая компания «Юник Фарма­сьютикал»).
Особого внимания заслуживают компании, разрабатывающие бренд для дженериков, обеспечивая тем самым их узнаваемость, а значит, имеющие все основания и способные отвечать за высокое качество таких препаратов [2].
Таким образом, обзор многочисленных проспективных исследований об эффективности лечения АГ, собственный первоначальный опыт коррекции уровня АД при МС свидетельствуют о гипотензивной и органопротективной эффективности БКК с метаболической нейтральностью. Дигидро­пиридиновые блокаторы кальциевых каналов второго поколения – амлодипин (Ам­ловас), обладая выраженным антигипертензивным эффектом, способствуют нормализации гликемического и липидного спектра крови у больных с признаками метаболического синдрома.





Литература
1. Аметов А.С. Демидова Т.Ю., Косых С.А. Гемодинамические и клинические эффекты фармакологической модуляции синтеза оксида азота в сосудистом эндотелии у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией. Российский кардиологический журнал. 2004. №5, 39 – 46.
2. Карпов Ю.А., Буза В.В. Антагонисты кальция и лечение артериальной гипертонии. РМЖ. 2005. Т13, №19, 1258 – 1261.
3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств. 2–е издание. 2002. 108 – 134.
4. Мамырбаева К.М., Мычка В.Б., Чазова И.Е. Артериальная гипертензия и метаболический синдром. Consilium. 2004.Т6,№5,3–7.
5. Остроумова О.Д., Головина О.В., Ролик Н.Л. и др. Возможности комбинированной антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ и дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Фарматека. Ежегодный сборник избранных научно–медицинских статей. 2006. 52 – 58.
6. Стаценко М.Е., Землянская М.М. Возможности органопротекции и улучшения качества жизни у больных метаболическим синдромом и артериальной гипертензией при терапии препаратом амлотоп (амлодипин). Фарматека. 2006. №13, 70 –75.
7. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. and all. Morbidity and mortality in patients ramdomized to double–blind treatment with a long–action calcium–chennel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS stady: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet. 2000. 356, 366 – 372.
8. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. and all. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet. 2004. 263, 2021 – 2031.
9. Neutel J.M., Smith D.H.G., Reilly P.A. The efficacy and safety of telmisartan compared to amlodipine in patients with severe hypertension. Int. J. Clin. Pract. 1999. 53 (3), 1–4.
10. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high–risk hypertensive patients ramdomized to ACE inhibitor or calcium–chennel blocker vs diuretic (ALLHAT).JAMA. 2002. 288, 2982 – 2997.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak