"Грядут волнующие времена -
в новом тысячелетии клиницисты могут получить замену
для нефракционированного гепарина"
E. Antman, R. Handlin [1]
Гепарин относится к группе препаратов, обладающих антитромбиновой активностью, действие которых опосредуется эндогенными кофакторами, в основном антитромбином III (так называемые непрямые антитромбины). Низкомолекулярные гепарины (НМГ) получают в результате химической или ферментативной деполимеризации нефракционированного гепарина (НФГ) и они обладают рядом преимуществ перед НФГ. Так, НМГ гораздо лучше всасываются при подкожном введении, меньше связываются с белками плазмы крови, эндотелиальными клетками и макрофагами, в меньшей степени инактивируются тромбоцитарным фактором 4. Все это делает эффект НМГ более длительным и предсказуемым, позволяя вводить их подкожно 1–2 раза в сут («инсулиноподобная инъекция для коронарной болезни сердца» [1]). В настоящее время полагают, что при выборе дозы НМГ в большинстве случаев следует ориентироваться только на вес больного (дополнительное положительное влияние на эффективность лечения широкого внедрения в клиническую практику определения дозы НМГ по уровню активности против фактора свертывания Ха представляется незначительным) [2]. Для того чтобы выяснить, есть ли необходимость в лабораторном контроле при применении НМГ у больных с почечной недостаточностью и ожирением, когда дозирование препаратов с учетом веса может привести к ошибкам, нужны дальнейшие исследования [2]. Кроме того, в сравнении с НФГ НМГ обладают более комплексной антикоагулянтной активностью (блокада каскада коагуляции на более ранних этапах, угнетение высвобождения фактора фон Виллебранда, увеличение высвобождения ингибитора пути тканевого фактора), что позволяет надеяться на их более высокую эффективность.
Следует учитывать, что из–за различий в способах получения, фармакологических свойствах и особенностях биологической активности препараты НМГ рассматривают в настоящее время, как отдельные, не взаимозаменяемые лекарственные вещества [2]. Поэтому переносить результаты, полученные с одним НМГ, на другие препараты, относящиеся к этой группе, надо с особой осторожностью (если вообще приемлемо). Недопустим также механический пересчет доз различных НМГ, с ориентировки только на их анти–Ха активность [3].
При лечении ИБС необходимость в использовании гепарина возникает в период обострения заболевания [4–8]. Кроме того, антитромбины назначаются для предупреждения тромботических осложнений во время и вскоре после чрескожной реваскуляризации миокарда (ЧРМ) [9], а также при подготовке к восстановлению синусового ритма у больных с затянувшимся пароксизмом мерцательной аритмии/трепетания предсердий [10,11]. Особенностям применения НМГ в этих клинических ситуациях и будет посвящено данное сообщение.
Низкомолекулярные гепарины при обострениях ИБС
Антитромботическое лечение различных форм обострения ИБС (или острых коронарных синдромов – ОКС) начинается с назначения антитромбоцитарного агента и все, что обсуждается ниже, касается больных, получающих ацетилсалициловую кислоту. Особенности применения антитромботических препаратов с другим механизмом действия зависят от патогенетического варианта ОКС и времени, прошедшего после утяжеления симптомов заболевания.
При наличии неинвазивного свидетельства стойкой окклюзии крупной эпикардиальной коронарной артерии (стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ достаточной степени выраженности) основной целью лечения является максимально быстрое, полное и стойкое восстановление кровотока по сосуду (медикаментозное при помощи тромболитической терапии или механическое, в основном с использованием чрескожных вмешательств). Гепарин в этих случаях играет вспомогательную роль, способствуя реканализации коронарной артерии и уменьшая вероятность последующей реокклюзии. Кроме того, при общирном поражении миокарда и особенно при наличии тромба в полости левого желудочка назначение гепарина призвано уменьшить опасность тромбоэмболических осложнений.
В случаях, когда длительной окклюзии коронарной артерии не происходит, и, соответственно, стойкие подъемы сегмента ST на ЭКГ отсутствуют, цель лечения состоит в быстром, максимально полном и стойком подавлении активно идущих процессов тромбообразования, лежащих в основе утяжеления симптомов заболевания и определяющих высокий риск осложений.
Низкомолекулярные гепарины при остром коронарном синдроме с подъемами сегмента ST на ЭКГ
Результаты изучения применения НМГ в дополнение к тромболитической терапии приведены в табл. 1. Большинство исследований было выполнено с использованием эноксапарина. В целом представляется, что НМГ способст вуют более быстрой реперфузии миокарда (определяемой по ускоренному снижению сегмента ST), обеспечивают более высокую проходимость артерии, кровоснабжающей зону инфаркта миокарда (ИМ), уменьшают частоту реокклюзии и реИМ во время лечения. При этом частота серьезных кровотечений не увеличивается. В ряде исследований НМГ оказались эффективнее внутривенной инфузии НФГ [14,16–18]. Продление подкожных инъекций НМГ вплоть до 1 мес после первоначальной внутривенной инфузии НФГ обладало дополнительным положительным эффектом (привело к снижению частоты возникновения реИМ) [15].
У ряда больных с ОКС со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ тромболитическая терапия по каким–либо причинам не проводится. Нужно ли широко использовать гепарин в этой клинической ситуации, в настоящее время не ясно [2,8]. Данные, касающиеся НМГ, также не позволяют сделать определенных выводов. Так, в исследовании FAMI 1128 больных в первые 3 сут после госпитализации получали дальтепарин в дозе 120 анти–Xа ЕД/кг каждые 12 ч. Затем двойным слепым методом продолжалось введение дальтепарина 7500 анти–Xа ЕД 1 раз в сут или плацебо в течение 30 сут. Различий между группами в частоте неблагоприятных событий за этот срок не было [21]. К сожалению, на основании данного исследования ничего нельзя сказать о целесообразности использования НМГ в ранние сроки заболевания в отсутствие тромболитической терапии, а доза НМГ, выбранная для длительного лечения, скорее всего, была слишком мала. Целесообразность использования НФГ, эноксапарина и их сочетания с блокатором гликопротеинового рецептора IIb/IIIa тирофибаном у больных с острым ИМ, не подходящих для ранней реперфузионной терапии, изучается в исследовании TETAMI [22].
Быстрота реканализации коронарной артерии, кровоснабжающей зону инфаркта, остается основным фактором успеха лечения и в случаях, когда существует возможность выполнить неотложную реваскуляризацию миокарда. С этой целью предлагают одномоментное введение высоких доз гепарина, которое можно легко осуществить на догоспитальном этапе. По предварительным данным, полученным на малом числе больных (100 человек) в исследовании CHEAPER, внутривенное введение 80 мг эноксапарина в первые 12 ч после возникновения ОКС с наличием показаний для реперфузии приводило к существенно более частой быстрой реканализации коронарной артерии в сравнении с изолированным использованием ацетилсалициловой кислоты (примерно 60% против 13%, р=0,01). Хотя всем больным в среднем через 75 мин проводилась коронарная ангиография с последующей ангиопластикой примерно в половине случаев и частой установкой внутрисосудистого протеза (стента), число геморрагических осложнений оказалось небольшим [23,24].
Помимо влияния на проходимость артерии, кровоснабжающей зону инфаркта, и частоту ишемических осложнений, гепарин иногда используют у больных с высоким риском артериальных тромбоэмболий (с обширным/передним ИМ, документированным тромбом в полости левого желудочка, артериальными тромбоэмболиями в анамнезе, мерцательной аритмией) [8]. Очевидно, в этих ситуациях НМГ может служить хорошей альтернативой НФГ. При этом, как и для НФГ, назначение слишком высоких доз НМГ способно привести к увеличению числа геморрагических осложнений. Так, применение дальтепарина в дозе 150 анти–Xа ЕД/кг каждые 12 ч во время госпитализации у больных с острым передним ИМ (исследование FRAMI, 776 человек, которым в большинстве случаев проведена тромболитическая терапия стрептокиназой), наряду с уменьшением риска образования тромба в полости левого желудочка сопровождалось существенным увеличением частоты крупных и мелких кровотечений [25]. Вместе с тем у 148 больных с острым передним ИМ, не подвергнутых тромболитической терапии, была продемонстрирована равная частота возникновения тромба в полости левого желудочка в течение 10 сут использования сравнительно высокой и более низкой дозы надропарина (93 и 56 анти–Xа ЕД/кг после преварительного внутривенного введения 2850 анти–Xа ЕД) при том, что крупные кровотечения в обоих случаях отсутствовали [26].
Низкомолекулярные гепарины при остром коронарном синдроме без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ
Нестабильная стенокардия и острый ИМ без подъемов сегмента ST на ЭКГ (в последующем наиболее часто – ИМ без формирования патологических зубцов Q) относится к заболеваниям, при которых целесообразность использования НМГ не вызывают сомнений.
О высокой вероятности связи обострения ИБС с активным тромбообразованием в коронарных артериях, когда можно рассчитывать на успех активного антитромботического лечения, свидетельствует недавнее появление затяжных приступов стенокардии (или других симптомов, кажущихся связанными с ишемией миокарда) в покое (или при минимальном физическом усилии), в особенности сочетающихся с ишемическими изменениями на ЭКГ (преходящие смещения сегмента ST вверх от изоэлектрической линии, преходящие или стойкие депрессии сегмента ST более 0,05–0,1 мВ, появление инверсии зубцов Т, ‘’псевдонормализация’’ зубцов Т), а также с повышением содержания в крови биохимических маркеров, что указывает на недавно произошедший некроз миокарда (креатинфосфокиназа, ее МВ фракция и особенно сердечный тропонин Т или I).
Существуют доказательства увеличения эффективности лечения при добавлении НМГ (дальтепарина) к ацетилсалициловой кислоте в первые 72 ч после болевого приступа, послужившего поводом к госпитализации, при наличии преходящих или сохраняющихся депрессий сегмента ST на 0,1 мВ и более и/или инверсии зубцов Т на 0,1 мВ и более, по крайней мере, в двух смежных отведениях [27]. Вместе с тем современные рекомендации содержат указание назначать гепарин уже при подозрении на наличие ОКС без стойких подъемов сегмента ST [4,5]. При этом полагают, что введение гепарина (или НМГ) можно прекратить у больных низкого риска, когда новые ишемические изменения на ЭКГ отсутствовали до начала лечения, не появляются в течение 8–12 ч наблюдения и концентрация в крови сердечного тропонина при повторном определении оставалась не повышенной [5].
Сравнение внутривенной инфузии НФГ под контролем активированного частичного тромбопластинового времени и подкожных инъекций НМГ в дозе, подобранной по весу больного, в достаточно крупных исследованиях было проведено для трех НМГ – дальтепарина, надропарина и эноксапарина. Эффективность дальтепарина и надропарина в раннем (остром) периоде заболевания оказалась практически эквивалентной внутривенной инфузии НФГ, эноксапарин обладал клиническим преимуществом перед НФГ (риск неблагоприятных исходов при его использовании был ниже примерно на 20%) [28–32]. В целом, анализируя имеющиеся данные, эксперты отмечают, что в раннем лечении ОКС без стойких подъемов сегмента ST НМГ обладают явными практическими преимуществами (простота введения, более предсказуемый и длительный антикоагулянтный эффект, отсутствие строгой необходимости в лабораторном контроле) [2,4–6].
Рекомендуют придерживаться доз и сроков введения препаратов НМГ, использовавшихся в крупных исследованиях, спланированных для оценки их эффективности и безопасности (табл. 2) [6].
Продление введения НМГ более 1 нед во всех случаях в настоящее время не рекомендуется [2,4–6]. Однако когда быстро подавить ишемию миокарда не удается, а также при наличии других признаков высокого риска неблагоприятных исходов заболевания, связанных с активно идущими процессами тромбообразования в коронарных артериях (выявлении повышенного уровня сердечных тропонинов в крови, ранней постинфарктной стенокардии), инъекции НМГ предлагают продолжить, по крайней мере, в течение еще 1 нед [5]. Эти больные по современным представлениям нуждаются в раннем проведении реваскуляризации миокарда [4,5]. Результаты исследования FRISC II указывают на пользу продолжения введения НМГ (дальтепарина) по меньшей мере в течение 1–1,5 мес больным высокого риска (поступивших с приступом стенокардии в предшествуюшие 48 ч, сочетающимся с наличием депрессий сегмента ST на ЭКГ и особенно с повышенным уровнем сердечных тропонинов в крови), у которых инвазивное лечение по каким–либо причинам откладывается или невозможно [33]. Использование НМГ может служить своеобразным «мостиком» для тех, кто вынужден ждать реваскуляризации миокарда, уменьшая вероятность реактивации заболевания в этот период времени [34]. Вместе с тем дозы препаратов, которые следует использовать при длительном лечении, не ясны: с одной стороны, применение столь же высокой дозы НМГ, как и в ранние сроки заболевания, может достаточно быстро привести к существенному увеличению частоты крупных кровотечений [29], с другой – не исключено, что уменьшение дозы препарата способно свести на нет ожидаемый положительный эффект вмешательства. Не вызывает сомнений пока только доза дальтепарина для длительного введения: у женщин <80 кг и мужчин <70 кг – 5000 анти–Xа ЕД 2 раза в сут, при большем весе – 7500 анти–Xа ЕД 2 раза в сут [33]. Очевидно, в существующей ситуации решение о длительности использования НМГ и его дозе должно приниматься индивидуально с учетом ожидаемой пользы и риска от проводимого лечения.
В последнее время у больных высокого риска в острую фазу заболевания рекомендуют использовать сочетание ацетилсалициловой кислоты с более активными антитромбоцитарными агентами – блокаторами гликопротеинового рецептора IIb/IIIa [4,5]. Стандартным дополнением к этому лечению является внутривенная инфузия НФГ. Хотя сведения об использовании НМГ в данной ситуации пока немногочисленны, его добавление к ацетилсалициловой кислоте и блокатору гликопротеинового рецептора IIb/IIIa представляется безопасным как при консервативном, так и инвазивном подходах к лечению больных (в исследованиях GUSTO IV–ACS, NICE 3, ACUTE II оценено совместное применение дальтепарина с абциксимабом, эноксапарина – с абциксимабом, тирофибаном и эптифибатидом). Есть также основания надееяться, что и здесь НМГ могут оказаться эффективнее НФГ. Ожидаются результаты исследования INTERACT, продолжается исследование A to Z, в которых сопоставляются сочетания эноксапарина и НФГ с тирофибаном и эптифибатидом. Сравнение эноксапарина и НФГ при раннем инвазивном подходе к лечению больных ОКС без подъемов сегмента ST с высоким риском неблагоприятных исходов и использовании блокаторов гликопротеинового рецептора IIb/IIIa и клопидогреля при выполнении ЧРМ в соответствии с решением лечащего врача проводится в крупном исследовании SYNERGY.
Недавно появились доказательства увеличения эффективности лечения ОКС без стойких подъемов сегмента ST при добавлении к ацетилсалициловой кислоте препарата с другим механизмом антитромбоцитарного действия – клопидогреля (исследование CURE, 12 562 больных2). С первых 24 ч после появления симптомов обострения ИБС в добавление к ацетилсалициловой кислоте назначался клопидогрель (первая доза 300 мг, далее 75 мг/сут) и 56% больных получало НМГ. Об опасности такого сочетания антитромботических агентов не сообщалось.
Низкомолекулярные гепарины и чрескожная реваскуляризация миокарда
Широкое применение НМГ при чрескожной реваскуляризации миокарда (ЧРМ) (баллонная ангиопластика, стентирование коронарных артерий и др.) сдерживается невозможностью легко контролировать их антикоагулянтное действие в повседневной клинической практике и недостатком данных о безопасности использования НМГ в сочетании с инвазивным вмешательством, особенно в ситуациях, когда существует необходимость в одновременном применении блокаторов гликопротеинового рецептора IIb/IIIa [3,9]. В настоящее время при ЧРМ рекомендуют использовать внутривенное введение НФГ под контролем активированного времени свертывания крови [9]. Вместе с тем отмечают, что НФГ не является оптимальным антикоагулянтом для ЧРМ и его широкое использование стало стандартом из–за отсутствия альтернативы3.
Наряду с этим накапливаются свидетельства безопасности ЧРМ на фоне использования НМГ при отсутствии коагуло гического контроля. На небольшом количестве больных продемонстрирована возможность достигнуть достаточного стабильного уровня антикоагуляции при внутривенном болюсном введении и подкожных инъекциях НМГ, а также приемлемой частоты тромботических и геморрагических осложнений последующего чрескожного вмешательства, сопоставимой со стандартным использованием НФГ. Были изучены следующие дозы НМГ: эноксапарин подкожно 1 мг/кг за 2–8 ч до вмешательства (которому предшествовало введение препарата в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч не менее 2–х сут) [35], эноксапарин подкожно 1 мг/кг за 8–12 ч до внешательства с внутривенным введением 0,3 мг/кг перед началом ЧРМ [36], внутривенный болюс эноксапарина 1 мг/кг непосредственно перед вмешательством [37,38], 7000 ЕД ревипарина перед ангиопластикой с последующей инфузией 10500 ЕД в течение 24 ч [39]. В последнем случае у получавших ревипарин в ближайшие 24 ч было меньше острых осложнений по сравнению с внутривенной инфузией НФГ [39]. Этот результат позволяет надеяться, что при ЧРМ НМГ могут оказаться эффективнее НФГ. У больных, получавших более активное антитромбоцитарное лечение (не менее, чем в течение 3–х сут до процедуры в дополнение к ацетилсалициловой кислоте назначался тиклопидин в дозе 250 мг 2 раза в сут), исходы ЧРМ на фоне введения НФГ и эноксапарина (1 мг/кг внутривенно перед вмешательством), были одинаковыми [40]. Использование в той же ситуации дальтепарина (внутривенно 120 анти–Ха ЕД/кг, максимально – 10000 анти–Ха Ед/кг) оказалось не столь обнадеживающим: в сравнении со стандартным введением НФГ в группе дальтепарина было больше малых кровотечений и после ЧРМ чаще повышались уровни маркеров повреждения миокарда [41]. При использовании эноксапарина (Клексана) (от 30 до 60 мг подкожно в зависимости от веса дважды в сут), в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и тиклопидином на протяжении 30 дней после стентирования коронарных артерий (первая инъекция через 2 ч после процедуры) отмечена более низкая частота тромботических и геморрагических осложнений в сравнении с назначением в эти же сроки сочетания ацетилсалициловой кислоты, дипиридамола и внутривенной инфузии НФГ с переходом на непрямые антикоагулянты [42] (практическое значение этого исследования весьма ограничено, поскольку в настоящее время почти все больные, подвергнутые стентированию, в течение последующих 2–4 нед получают сочетание ацетилсалициловой кислоты с тиклопидином или клопидогрелем). Целесообразность добавления эноксапарина к современному антитромбоцитарному режиму у больных с высоким риском тромбоза при эндопротезировании коронарных артерий на большом количестве больных изучается в исследовании ATLAST.
Сочетание НМГ с блокаторами гликопротеинового рецептора IIb/IIIa, которые используются при выполнении ангиопластики/стентирования коронарных артерий высокого риска [6], также кажется достаточно безопасным и эффективным [38,43–45, исследование NICE 34]. При этом увеличения числа геморрагических осложнений в сравнении с НФГ не было отмечено и в случаях, когда в дополнение к ацетилсалициловой кислоте до ангиопластики назначали тиклопидин [46].
Активное изучение возможности использования НМГ при чрескожных вмешательствах на коронарных артериях продолжается, и можно ожидать, что после подтверждения отмеченных закономерностей в достаточно крупных контролируемых исследованиях существующие рекомендации, предписывающие в этой ситуации предпочесть НФГ, будут пересмотрены. Первые рекомендации по применению НМГ при ЧРМ уже появились5. Уже сейчас многие эксперты полагают, что лечение ОКС без подъемов сегмента ST НМГ (эноксапарином) не является препятствием для проведения ЧРМ, которую можно выполнять, не прерывая введения препарата; в случаях очень раннего чрескожного вмешательства, выполняемого в первые часы после поступления в стационар, достаточно ввести эноксапарин (Клексан) непосредственно перед началом процедуры (в дозе 0,75 и 1,0 мг/кг в зависимости от того, осуществляется инфузия блокатора гликопротеинового рецецптора IIb/IIIa или нет) [35].
С учетом простоты использования НМГ могут оказаться предпочтительными, когда после чрескожного вмешательства целесообразно более длительное использование антитромбинового агента (сохраняющийся тромб в коронарной артерии, существенная диссекция интимы) [9].
Предположения о том, что длительное введение НМГ может уменьшить частоту рестенозов после процедур ангиопластики, не подтверждаются [1]. Вместе с тем появились сообщения о менее выраженном образовании неоинтимы после установки внутрисосудистого протеза (стента) в случаях, когда вмешательству предшествовало интрамуральное введение эноксапарина [47]. При локальном введении надропарина в просвет коронарной артерии после установки стента положительного эффекта отмечено не было [49]
Низкомолекулярные гепарины и операция шунтирования коронарных артерий
В крупных исследованиях с использованием НМГ у больных с ОКС без стойких подъемов сегмента ST введение высокой дозы препаратов прекращали за 12 ч до операции шунтирования коронарных артерий [31,49]. Позднее было показано, что при отмене НМГ более чем за 12 ч до операции выраженность периоперационного кровотечения уменьшается, однако не исключено, что у больных с недавним обострением ИБС это может привести к увеличению риска ишемических событий в период существенного снижения антикоагулянтной активности гепарина [50].
Как и при других оперативных вмешательствах более низкие дозы НМГ могут использоваться для предупреждения периоперационного тромбоза вен нижних конечностей и ТЭЛА в период соблюдения постельного режима.
Низкомолекулярные гепарины при мерцательной аритмии/ трепетании предсердий
При мерцательной аритмии/трепетании предсердий необходимость в гепарине обычно возникает в период подготовки к восстановлению синусового ритма. В последнее время у больных с затяжным (длящимся более 48 ч) пароксизмом все шире используется тактика лечения, основанная на результатах чреспищеводного ультразвукового исследования сердца. При этом полагают, что в случаях, когда тромба в левом предсердии выявить не удается, кардиоверсию можно проводить без длительной (не менее 3 нед) подготовки непрямыми антикоагулянтами [9,10]. Предлагают одновременно начать введение гепарина и прием непрямых антикоагулянтов внутрь, провести кардиоверсию и отменить гепарин через несколько дней, когда международное нормализованное отношение стойко достигнет 2,5±0,5 (длительность последующего использования непрямых антикоагулятнов должна составлять не менее 4–х нед). В данной ситуации НМГ представляется хорошей альтернативой НФГ [51].
Возможность использования НМГ при указанной тактике лечения была продемонстрирована в небольших несравнительных исследованиях с дальтепарином (в дозе 100 анти–Ха ЕД/кг, но не выше 10000 анти–Ха ЕД, подкожно 2 раза в сут) [52,53]. Есть все основания надеяться, что эти положительные данные будут через некоторое время подтверждены в более крупных контролируемых исследованиях для различных препаратов НМГ.
Заключение
В сравнении с НФГ НМГ обладают рядом несомненных преимуществ, к которым, помимо простоты введения и дозирования, относится более стабильное, предсказуемое, устойчивое и комплексное антикоагулянтное действие.
При ИБС наиболее хорошо изучено использование НМГ в раннем лечении нестабильной стенокардии и ИМ без подъемов сегмента ST на ЭКГ. У больных с этой формой обострения ИБС доказана целесообразность добавления НМГ к ацетилсалициловой кислоте. Показано, что в сравнении с внутривенной инфузией НФГ НМГ (надропарин и дальтепарин), как минимум, столь же эффективны и безопасны, эноксапарин обладает клиническими преимуществами перед НФГ. Есть свидетельства целесообразности более длительного применения НМГ у больных высокого риска.
Накапливаются данные об использовании НМГ в сочетании с тромболитической терапией при остром ИМ, с внутривенной инфузией блокаторов гликопротеинового рецептора IIb/IIIa, во время процедур реваскуляризации миокарда, перед восстановлением синусового ритма при длительном пароксизме мерцательной аритмии/трепетания предсердий. В этих клинических ситуациях НМГ также представляются хорошей альтернативой НФГ.
Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
Эноксапарин натрий –
Клексан (торговое название)
(Aventis Pharma)
1. E. Antman, R. Handin. Low–Molecular–Weight Heparins. An Intriguing New Twist With Profound Implications. Circulation 1998; 98: 287–289.
2. J. Hirsh, S. Anand, J. Halperin, V. Fuster. Guide to Anticoagulant Therapy: Heparin. A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Circulation 2001; 103: 2994–3018.
3. U. Cornelli, J. Fareed. Human Pharmacokinetics of Low Molecular Weight Heparins. Sem Thormb Hemost 1999; 25 (suppl. 3): 57–61.
4. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina and Non–ST–Segment Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). JACC 2000; 36: 970–1062.
5. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000; 21: 1406–1432.
6. J. Cairns, P. Theroux, H. Lewis et al. Antithrombotic Agents in Coronary Artery Disease. In: Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. Chest 2001; 119 (suppl.): 228S–252S.
7. ACC/AHA/ACP–ASIM Guidelines for the Management of Patients With Chronic Stable Angina. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients With Chronic Stable Angina). JACC 1999; 33: 2092–2197.
8. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction). Web Version.
9. ACC/AHA Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention (Revision of the 1993 PTCA Guidelines). A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1993 Guidelines for Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty). JACC 2001; 37: 2239i–2239lxvi.
10. S. Levy, G. Breithardt, R. Campbell et al. on behalf of the Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology. Atrial fibrillation: current knowledge and recommendations for management. Eur Heart J 1998; 19: 1294–1320.
11. G. Albers, J. Dalen, A. Laupacis et. al. Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation. Chest 2001; 119: 194S–206S.
12. G. Frostfeldt, G. Ahlberg, G. Gustafsson et al. Low Molecular Weight Heparin (Dalteparin) as Adjuvant Treatment to Thrombolysis in Acute Myocardial Infarction – A Pilot Study: Biochemical Markers of Acute Coronary Syndromes (BIOMACS II). JACC 1999; 33: 627–633.
13. F. Kontny, J. Dale, U. Abildgaard et al. Randomized trial of low molecular weight heparin (dalteparin) in prevention of left ventricular thrombus formation and arterial embolism after acute anterior myocardial infarction: the Fragmin in Acute Myocardial Infarction (FRAMI) Study. JACC 1997; 39: 962–969.
14. S. Baird, S. McBride, T. Trouton, C. Wilson. Low Molecular Weight Heparin Versus Unfractionated Heparin Following Thrombolysis in Myocardial Infarction. JACC 1998; 31 (suppl. 2A): 191A.
15. A. Glick, R. Kornowski, Y. Michowich et al. Reduction of reinfarction and angina with use of low–molecular–weight heparin therapy after streptokinase (and heparin) in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1996; 77: 1145–1148.
16. A. Ross, P. Molhoek, C. Lundergan et al. Randomized Comparison of Enoxaparin Low–Molecular–Weight Heparin With Unfractionated Hepfrin Adjunctive to Recombinant Tissue Plasminogen Activator Thrombolysis and Aspirin Second Trial of Hepfrin and Aspirin Reperfusion Therapy (HART II). Circulation 2001; 104: 648–652.
17. I. Menown, S. Baird, S. McBride et al. Evaluation of low–molecular–weight heparin in patients receiving fibrinolytic therapy for myocardial infarction. Eur Heart J 2000; 21 (abstr. suppl.): 599.
18. L. Wallentin, D. Dellborg, B. Nilsson et al. The Low–Molecular–Weight Heparin Dalteparin as Adjuvant Therapy in Acute Myocardial Infarction: the ASSENT PLUS study. Clin Cardiol 2001; 24 (suppl. I): I–12–14.
19. G. Tatu–Chitoiu, M. Oprisan, O. Cismara et al. Accelerated streptokinase (0.75 MU in 10 minutes) and enoxaparin in the prehospital management of acute myocardial infarction. Eur Heart J 1999; 20 (abstr. suppl.): 517.
20. V. Kakkar, S. Iyengar, F. De Lorenzo et al. Low molecular weight heparin for treatment of acute myocardial infarction (FAMI). Indian Heart J 2000; 52: 533–539.
21. M. Cohen, F. Maritz, G, Gensini et al. The TETAMI trial: the safety and efficacy of subcutaneous enoxaparin versus intravenous unfractionated heparin and tirofiban versus placebo in the treatment of acute myocardial infarction for patients not thronbolyzed: methods and design. J Thromb Thrombolys 2000; 10: 241–246.
22. F. Esteves, J. Braga, M. Rocha et al. Comfirmation that heparins are an alternative to promote early reperfusion – the CHEAPER study. Eur Heart J 1997; 18 (abstr. suppl.): 455.
23. F. Esteves, J. Braga, M. Rocha et al. Comfirmation that heparins are an alternative to promote early reperfusion – the CHEAPER study. Am J Cardiol 1998; 31 (suppl. C): 94C.
24. F. Kontny, J. Dale, U. Abildgaard et al. Randomized trial of low molecular weight heparin (dalteparin) in prevention of left ventricular thrombus formation and arterial embolism after acute anterior myocardial infarction: the Fragmin in Acute Myocardial Infarction (FRAMI) Study. JACC 1997; 39: 962–969.
25. B. Charbonnier. Fraxiparine and prevention of left ventricular thrombosis in non–thrombolyzed myocardial infarction. FATIV Study. Arch Mal Coeur Vaiss 1997; 90: 1215–1221.
26. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) study group. Low–molecular–weight heparin during in instability in coronary artery disease. The Lancet 1996; 347: 561–568.
27. W. Klein, A. Buchwald, S. Hillis et al. Comparison of Low–Molecular–Weight Heparin With Unfractionated Heparin Acutely and With Placebo for 6 Weeks in the Management of Unstable Coronary Artery Disease. Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease Study (FRIC). Circulation 1997; 96: 61–68.
28. The FRAX.I.S. Study Group. Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of low molecular weight heparin with a 6–day treatment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non–Q–wave myocardial infarction: FRAX.I.S. (FRAxiparine in Ischemic Syndrome). Eur Heart J 1999; 20: 1553–1562.
29. M. Cohen, C. Demers, E. Gurfinkel et al. A comparison of low–molecular–weight heрarin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. N Engl J Med 1997; 337: 447–452.
30. E. Antman, C. McCabe, E. Gurfinkel et al. Enoxaparin Prevents Death and Cardiac Ischemic Events in Unstable Angina/Non–Q–Wave Myocardial Infarction. Results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11B Trial. Circulation 1999: 100: 1593–1601.
31. Antman E.M., Cohen M., Radley D. et al. Assessment of the Treatment Effect of Enoxaparin for Unstable Angina/Non–Q–Wave Myocardial Infarction. TIMI 11B–ESSENCE Meta–Analysis. Circulation 1999: 100: 1602–1608.
32. FRISC II Investigators. Long–term low–molecular–mass heparin in unstable coronary artery disease: FRISC II prospective randomized multicentre study. Lancet 1999; 354: 701–707.
33. S. Husted, R. Becker, A. Kher. A Critical Review of Clinical Trials for Low–Molecular–Weight Heparin Therapy in Unstable Coronary Artery Disease. Clin Cardiol 2001; 24: 492–499.
34. FRISC II Investigators. Invasive compared with non–invasive treatment in unstable coronary–artery disease: FRISC II prospective randomized multicentre study. Lancet 1999; 354: 708–715.
35. J. Coillet, G. Montalescot, L. Lison, et al. Percutaneous Coronary Intervention After Subcutaneous Enoxaparin Pretreatment in Patients With Unstable Angina Pectoris. Circulation 2001; 103: 658–663.
36. M. Rabah, J. Premmereur, M. Graham et al. Usefulness of intravenous enoxaparin for percutaneous coronary intervention in stable angina pectoris. Am J Cardiol 1999; 84: 1391–1395.
37. D. Kereiakes, C. Grines, E. Fry et al. Enoxaparin and abxicimab adjunctive pharmacotherapy during percutaneous coronary intervention. J Invasive Cardiol 2001; 13: 272–278.
38. K. Karsch, M. Preisack, B. Baildon et al. and REDUCE trial group. Low molecular weight heparin (reviparin) in percutaneous transluminal coronary angioplasty: Results of randomized, double–blind, unfractionated heparin and and placebo–controlled, multicenter trial (REDUCE trial). JACC 1996: 28: 1437–1443.
39. D. Dudek, P. Zymek, S. Bartus, et al. Prospective randomized comparison of enoxaparin versus unfractionated heparin for elective percutaneous coronary interventions among ticlopidine–pretreated patients. Eur Heart J 2000; 21: (abstr. suppl): 381.
40. J. Zidar. Low molecular weight heparins in coronary stenting. The ENTICES trial. Am J Cardiol 1998; 82: 29L–32L.
41. M. Cohen. Initial experience with the n of combination therapy with the low–molecular–weight heparin, enoxaparin, in combination with platelet glycoprotein IIb/IIIa blocker, tirofiban, in patients with non–ST segment elevation acute coronary syndromes. J Invasive Cardiol 2000; 12 (suppl. E): 5–9.
42. D. Kereiakes, N. Kleiman, E. Fry et al. Dalterarin in combination with abciximab during percutaneous coronary intervention. Am Heart J 2001; 141: 348–352..
43. D. Dudek, S. Bartus, P. Zymek et al. Abciximab and Enoxaparin Administration During Elective High–Risk PTCA in Patients With More Than 3 Days of Ticlopidine Pretreatment. JACC 2000; 35 (suppl A): 91.
44. R. Kiesz, P. Buszman, M. Rozek et al. Local delivery of low–molecular–weight heparin decreases restenosis rate after coronary stenting: final results of the POLONIA randomized study. Eur Heart J 2000; 21 (abstr. suppl.): 366.
45. N. Meneveau, J–P Bassand, G. Grollier et al. Local delivery of nadroparin for the prevention of neointimal hyperplasia following stent implantation: final results of the IMPRESS trial. Eur Heart J 2000; 21 (abstr. suppl.): 366.
46. S. Clark, N. Vitale, J. Zacharias, J. Forty. Effect of low molecular weight heparin (fragmin) on bleeding after surgery. Ann Thorac Surg 2000; 69: 762–764.
47. A. Camm. Atrial fibrillation: is there a role for low–molecular–weight heparin? Clin Cardiol 2001; 24 (suppl. 3): 115–119.
48. A. Roijer, J. Eskilsson, B. Olsson. Transoesophageal echocardiographyguided cardioversion of atrial fibrillation or flutter: selection of a low–risk group for immediate cardioversion. Eur Heart J 2000; 21: 837–847.
49. H. Bechtold, H. Sawitzki, D. Guzenhauser, D. Janssen. Anticoagulation with low–molecular–weight heparin dalteparin in atrial fibrillation. Eur Heart J 2000; 21 (abstr. suppl.): 8.
