Позиция сартанов в лечении АГ на основе доказательств по результатам клинических исследований

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 30.11.2011 стр. 1614
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Карпов Ю.А. Позиция сартанов в лечении АГ на основе доказательств по результатам клинических исследований // РМЖ. 2011. №26. С. 1614

Развитие эффективных терапевтических стратегий, направленных на снижение сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности, является ключевым приоритетом для любой превентивной программы [1]. Говоря о концепции выделения лиц с более высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений, мы в первую очередь обращаем внимание на людей с повышенным артериальным давлением (АД), поскольку в «чистом» виде, без присутствия других факторов риска, количество которых во многом зависит от длительности периода повышенного АД и полноты проведенного обследования, это состояние встречается относительно редко. В этой связи выделение индивидуумов с артериальной гипертонией (АГ) и дополнительными факторами риска и применение у них наиболее эффективных антигипертензивных препаратов представляется важнейшей задачей.

Для длительной антигипертензивной терапии рекомендуется использовать препараты длительного действия с 24–часовым контролем АД при однократном приеме. Преимущества таких препаратов – в большей приверженности больных к лечению, меньшей вариабельности АД и, как следствие, более стабильном контроле АД. В перспективе такой подход к терапии АГ должен эффективнее снижать риск развития сердеч­но–сосудистых осложнений и предупреждать органные поражения.
На выбор препарата оказывают влияние многие факторы, наиболее важными из которых являются:
•  наличие у больного факторов риска;
•  поражение органов–мишеней;
•  ассоциированные клинические состояния, поражения почек, метаболический синдром, сахарный диабет (СД);
•  сопутствующие заболевания, при которых необходимо назначение или ограничение применения антигипертензивных препаратов различных классов;
•  предыдущие индивидуальные реакции больного на препараты различных классов;
•  вероятность взаимодействия с лекарствами, которые пациенту назначены по другим поводам;
•  социально–экономические факторы, включая стоимость лечения.
При выборе антигипертензивного препарата необ­ходимо в первую очередь оценить эффективность, вероятность развития побочных эффектов и преимущества лекарственного средства в определенной клинической ситуации.
Как отмечается в новых рекомендациях Россий­ского медицинского общества артериальной гипертонии / Всероссийского научного общества кардиологов (РМОАГ/ВНОК), назначение того или иного антигипертензивного препарата в качестве препарата первого выбора должно основываться на результатах крупных клинических исследований, в которых доказаны высокая эффективность и безопасность применения именно этого препарата у пациентов с подобной клинической ситуацией. В настоящее время для лечения АГ наряду с ингибиторами ангиотен­зинпревра­щающего фермента (АПФ), антагонистами кальция (АК), β–адреноблокаторами и диуретиками рекомендованы блокаторы ангиотензиновых рецепторов AT1 (БАР).
Блокаторы ангиотензиновых
рецепторов – механизм действия
Основной механизм действия препаратов этого класса – блокада рецепторов ангиотензина II (АII) 1 типа, что препятствует реализации большинства его нежелательных эффектов. В действии АII на сосуды различают два механизма – прессорный и депрессорный. Первый опосредуется при влиянии АII на рецепторы 1 типа и приводит к вазоконстрикции, задержке натрия и жидкости, увеличению симпатической активности, снижению тонуса блуждающего нерва, клеточной пролиферации и положительному инотропному эффекту. Депрессорное действие АII реализуется при стимуляции рецепторов 2 типа за счет вазодилатации, особенно выраженной в сосудах головного мозга и почек, натрий­уретического действия, антипролиферативного эффек­та, активации кининогена, высвобождения оксида азота и простагландина I2.
В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов рецепторов АТ1 лежат прямой механизм и два косвенных. Первый связан с ослаблением эффектов АII в условиях селективной блокады АТ1–рецепторов. Второй обусловлен реактивной гиперактивацией ренин–ангиотензиновой системы (РАС) в условиях блокады АТ1–рецепторов и дополнительной стимуляцией АТ2–рецепторов. Анти­гипер­тензивная эффективность БАР не зависит от активности РАС, пола и возраста пациента. У препаратов этого класса нет «ускользания» антигипертензивного эффекта, т.к. их действие не зависит от пути образования ангиотензина II.
Если первоначально наиболее привлекательными были низкая частота нежелательных эффектов, сопоставимая с плацебо, и удобство применения, то по мере изучения и накопления клинического опыта стало понятно, что, максимально защищая органы–мишени (органопротекция), БАР улучшают выживаемость в первую очередь у больных АГ с высоким риском развития осложнений – выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка (ГЛЖ), нарушением почечной функции, СД, сердечной недостаточностью, цереброваскулярным поражением [4].
Такая высокая репутация класса БАР, отмеченная в Российских рекомендациях по АГ 2010 г., основывается на результатах клинических исследований у больных АГ различного течения, с органными поражениями и сопутствующими заболеваниями [4].
Доказательства клинической
эффективности БАР
Исследование MARVAL. Микроальбуминурия (МАУ) является независимым фактором риска развития сердечно–сосудистых заболеваний. Активация РААС является ключевым этапом развития и прогрессирования диабетического поражения почек [11]. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов, уменьшая потери белка с мочой, оказывают в первую очередь нефропротективное действие. В одном из первых исследований the MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan (MARVAL) у 332 больных СД 2 типа и МАУ изучалось влияние валсартана в дозе 80 мг против амлодипина в дозе 5 мг на величину экскреции белка с мочой в течение 24 нед. [12]. В конце исследования у пациентов, принимавших валсартан, наблюдалось достоверно большее (на 44%) снижение экскреции белка с мочой, чем у пациентов, получавших терапию амлодипином (8%). Поскольку снижение АД было одинаковым в обеих группах, антипротеинурический эффект валсартана был АД–независимым.
Ренопротективные эффекты ингибиторов АПФ и БАР у больных с диабетическим поражением почек были обобщены в мета–анализе 127 рандомизированных исследований с включением 73 514 больных [13]. В этом исследовании были подтверждены нефропротективные преимущества, однако указывается, что вероятнее всего они связаны с АД–снижающим действием препаратов. Что касается воздействия препаратов, блокирующих активность РААС, включая БАР, в другом мета–анализе в подгруппах больных с СД и без него, участвующих в клинических исследованиях влияния антигипертензивной терапии на риск развития сердечно–сосудистых событий, то дополнительного, более выраженного эффекта в сравнении с другими классами препаратов не выявлено [14]. Следует иметь в виду, что эти данные были получены в подгруппах больных в мета–анализах и к ним необходимо относиться осторожно.
Исследование ROADMAP. Большое значение для понимания нефропротективных свойств сартанов имеют результаты недавно завершившегося исследования ROADMAP [24]. В этом исследовании изучалась эффективность терапии олмесартаном с целью предупреждения развития МАУ у больных СД 2 типа (исходно без микроальбуминурии) по сравнению с плацебо. Было рандомизировано 4449 больных СД 2 типа (средний возраст – 58 лет) с исходным АД 136/81 мм рт. ст. (антигипертензивная терапия при включении у 65,3% больных). В обеих группах больных на протяжении 6 лет наблюдения был достигнут одинаковый уровень контроля АД, при этом было показано, что олмесартан снизил риск развития МАУ.
Таким образом, одними из наиболее эффективных антигипертензивных препаратов в отношении как профилактики развития, так и замедления прогрессирования почечной дисфункции являются БАР [2].
Исследование LIFE. Первым и чрезвычайно важным исследованием, подтверждающим огромные возможности класса cартанов, стало исследование LIFE [7]. В нем приняли участие 9193 пациента в возрасте от 55 до 80 лет с диастолическим АД 95–115 мм рт.ст. и/или систолическим АД 160–200 мм рт.ст. и наличием ЭКГ критериев ГЛЖ. Больные с высоким риском осложнений при рандомизации получали либо лозартан 50 мг, либо атенолол 50 мг с возможностью присоединения в дальнейшем других препаратов для достижения целевого уровня АД. В течение последующего 5–летнего наблюдения у больных, принимавших лозартан, по сравнению с группой больных, принимавших атенолол, наблюдалось 13–процентное снижение риска основных сердечно–сосудистых событий (первичная конечная точка) без различий в риске развития инфаркта миокарда (ИМ), но с 25–процентным различием в частоте инсультов. Эти данные были получены на фоне более выраженной регрессии ГЛЖ по данным ЭКГ в группе больных, получавших лозартан.
В исследовании LIFE была продемонстрирована высокая эффективность БАР при первичной профилактике инсультов у больных АГ. В других исследованиях (SCOPE, MOSES) было показано, что БАР могут снижать риск развития повторных церебральных событий.
Исследование SCOPE. В это исследование были включены больные пожилого возраста (70–89 лет), страдавшие АГ, которым назначали БАР кандесартан либо плацебо с возможностью добавления других антигипертензивных препаратов по усмотрению лечащего врача [4]. Межгрупповые различия по частоте возникновения первичных конечных точек (комбинированная частота ИМ, инсультов и сердечно–сосудистой смертности) (при снижении на 10,9% в пользу кандесартана) не достигли порога статистической значимости, однако снижение частоты нефатальных инсультов на 27,8% было достоверным (р=0,04).
Исследование MOSES. Это было первым сравнительным испытанием гипотензивных средств, применявшихся для вторичной профилактики нарушений мозгового кровообращения, в котором БАР эпросартан сравнивался с антагонистом кальция нитрендипином [5]. Задачей исследования была проверка гипотезы о том, что при одинаковом уровне АД терапия эпросартаном обеспечит более эффективное снижение риска цереброваскулярных эпизодов, чем терапия нитрендипином за счет дополнительных протективных свойств препарата, блокирующего активность ренин–ангиотензиновой системы, реализуемых независимо от снижения АД. Всего в исследование было включено около 1,5 тыс. больных АГ с эпизодом цереброваскулярного события в анамнезе, разделенных на 2 группы – принимавших эпросартан и нитрендипин. При среднем сроке наблюдения около 2,5 года и одинаковом контроле за уровнем АД риск развития кардиоваскулярных событий оказался достоверно меньше у больных, получавших лечение БАР.
Исследование VALUE. В него было включено более 15 000 больных АГ >50 лет с высоким сердечно–сосудистым риском, которым назначали лечение на основе либо валсартана, либо амлодипина [15]. Обе схемы терапии были эффективны в снижении АД, хотя отмечалось несколько большее снижение в группе амлодипина с различием между группами 1,5/1,3 мм рт.ст. после года лечения. При 5–летнем наблюдении частота развития основных сердечно–сосудистых событий (первичная конечная точка) составила 10,4% в группе амлодипина и 10,6% в группе валсартана (различие недостоверно). Среди вторичных конечных точек в группе амлодипина было достоверно меньше случаев ИМ, отмечалась тенденция к снижению случаев фатальных и нефатальных нарушений мозгового кровообращения, в то время как валсартан снизил количество госпитализаций в связи с развитием сердечной недостаточности.
Дополнительные преимущества, которые были получены в исследовании VALUE с помощью терапии, основанной на валсартане и на амлодипине соответственно, стали основой для создания комбинации этих двух высокоэффективных и хорошо переносимых препаратов в виде многоцелевой терапии.
Исследование JIKEY HEART. В японском исследовании JIKEY HEART у 3081 больного с АГ и высоким риском осложнений (сопутствующие ИБС, ХСН, СД или множественные факторы риска, средний возраст – 65 лет, ИМТ – 24 кг/м2) присоединение к проводимой базовой терапии (67% – АК, 35% – ингибиторы АПФ, 32% – β–блокаторы и др. препараты) валсартана в дозе 40–160 мг способствовало снижению АД с 139/81 до 132/78 мм рт.ст. [16]. Исследование было многоцентровым проспективным открытым; группой сравнения были больные, получавшие все необходимые препараты, но без БАР.
За 3,1 года наблюдения лечение валсартаном сопровождалось уменьшением риска развития событий первичной суммарной конечной точки (сердечные, церебральные и почечные осложнения). Основной эффект заключался в значительном снижении риска развития инсульта (на 40%) по сравнению с группой больных, у которых АД было выше уровня 132/78 мм рт.ст., но достигалось благодаря применению других препаратов (кроме БАР).
Благоприятный
метаболический профиль БАР
В недавно завершившихся клинических исследованиях применение БАР ассоциировалось со значительно меньшим риском развития СД как промежуточной конечной точки по сравнению с другими классами препаратов. В настоящее время неизвестно, обладают ли препараты, влияющие на активность ренин–ангиотензиновой системы, дополнительным антидиабетогенным действием, или у них отсутствует диабетогенное действие, как у диуретиков и β–блокаторов, и в меньшей степени – у антагонистов кальция [1].
В исследовании LIFE [3] было отмечено, что среди больных, получавших лечение на основе лозартана, частота возникновения случаев СД 2 типа была значительно меньше, чем у получавших лечение на основе атенолола. Следует отметить, что в ранее упоминавшемся исследовании VALUE [6] риск развития новых случаев СД у больных в группе БАР по сравнению с группой АК оказался достоверно меньше. Огромный по выборке больных (22 клинических исследования с включением более 160 тыс. больных) мета–анализ 2007 г. показал, что ассоциация антигипертензивных препаратов с риском развития СД – самая низкая для БАР и ингибиторов АПФ, далее – антагонистов кальция, β–блокаторов и диуретиков [20].
Сартаны в составе
комбинированной терапии
Результаты современных клинических исследований подчеркивают важность достижения целевых уровней АД у больных АГ, что предполагает необходимость назначения комбинации антигипертензивных препаратов. В новых рекомендациях РМОАГ/ВНОК назначение комбинации двух гипотензивных препаратов рассматривается как альтернатива монотерапии уже в начале лечения [2].
Применение комбинированной терапии должно отвечать следующим условиям:
•  препараты должны иметь взаимодополняющее действие;
•  должно достигаться улучшение результата при их совместном применении;
•  препараты должны иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций.
В соответствии с Российскими рекомендациями по АГ комбинации делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные. Все преимущества комбинированной терапии в полной мере реализуются только в рациональных комбинациях антигипертензивных препаратов. К ним относятся: ингибиторы АПФ + диуретик; БАР + диуретик; ингибиторы АПФ + АК; БАР + АК; дигидропиридиновый АК + β–адреноблокаторы; АК + диуретик; β–адреноблокатор + диуретик. Для комбинированной терапии АГ могут использоваться как нефиксированные, так и фиксированные комбинации препаратов, причем последние являются более перспективными.
Комбинация препаратов, блокирующих активность РАС (ингибиторы АПФ, БАР) и диуретиков, является наиболее популярной в терапии АГ благодаря высокой АД–снижающей эффективности, защите орга­нов–ми­ше­ней, хорошей безопасности и переносимости, а также привлекательным фармакоэкономическим показателям. Препараты потенцируют действие друг друга за счет взаимодополняющего влияния на основные звенья регуляции АД и блокирования контррегуляторных механизмов. Снижение объема циркулирующей жидкости вследствие салуретического действия диуретиков приводит к стимуляции РАС, чему противодействуют ингибиторы АПФ и БАР.
У больных с низкой активностью ренина плазмы ингибиторы АПФ обычно недостаточно эффективны, и добавление диуретика, приводящего к повышению активности РАС, позволяет ингибитору АПФ реализовать свое действие. Это расширяет круг больных, отвечающих на терапию, и целевые уровни АД достигаются более чем у 80% пациентов. Ингибиторы АПФ предотвращают гипокалиемию и уменьшают негативное влияние диуретика на углеводный, липидный и пуриновый обмен. Данная комбинация хорошо зарекомендовала себя в многочисленных клинических испытаниях и одобрена международными и отечественными рекомендациями [1,2,8,9].
В последнее время появляется все больше исследований с использованием комбинаций БАР с АК. Допол­нительным преимуществом этой комбинации является лучшая переносимость лечения. Как указывалось ранее в Европейских рекомендациях по АГ, фиксированная комбинация АК и БАР может в значительной степени повысить эффективность лечения больных с этим заболеванием [1].
Послесловие к клиническим
исследованиям
Для БАР доказано положительное влияние на сос­тояние органов–мишеней и снижение риска развития сердечно–сосудистых событий, отмечена самая высокая приверженность пациентов к лечению за счет высокой эффективности и наилучшей среди всех классов снижающих АД препаратов переносимости лечения. За последние годы показания к применению БАР существенно расширились. К ранее имевшимся показаниям назначения БАР (кашель при приеме ингибиторов АПФ, а затем нефропатия при СД типа 2, диабетическая МАУ, протеинурия, ГЛЖ) добавились такие, как ХСН, перенесенный ИМ, мерцательная аритмия, метаболический синдром и СД.
Одним из наиболее часто используемых в клинической практике БАР является валсартан (Нортиван, «Гедеон Рихтер», Венгрия). Применение Нортивана у пациентов с артериальной гипертензией приводит к снижению АД без изменения ЧСС. У большинства пациентов после приема разовой дозы препарата начало антигипертензивного действия наблюдается в течение 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в течение 4–6 ч и сохраняется в течение 24 ч. Валсартан не влияет на концентрацию общего холестерина, триглицеридов, глюкозы натощак и мочевой кислоты в сыворотке крови, что обусловливает его эффективность у пациентов с сопутствующей патологией.
Заключение
Активация ренин–альдостерон–ангиотензиновой системы имеет огромное значение как один из основных механизмов развития АГ и поражения орга­нов–ми­шеней, а в дальнейшем – и сердечно–сосудистых ослож­нений. Блокада РАС с помощью БАР сопровождается не только снижением АД до целевого уровня у больных АГ, но и уменьшением числа сердечно–сосудистых, церебральных (в том числе повторных инсультов) и почечных осложнений и улучшением прогноза. Блока­торы ангиотензиновых рецепторов занимают важное место среди других терапевтических стратегий в лечении больных с сердечно–сосудистыми и почечными заболеваниями, отличаясь сочетанием высокой эффективности и безопасности. Препараты, блокирующие активность этой системы, находят все более широкое применение в клинической практике.
Для усиления АД–снижающего действия БАР рекомендуются в комбинации с диуретиками и особенно АК, что способствует достижению у большего числа больных АГ контроля за уровнем АД и улучшению прогноза.

Литература
1. Staessen J.A., Li Y., Thijs L. et al. Blood pressure reduction and cardiovascular prevention: An update including the 2003–2004 secondary prevention trials. // Hypertens Res 2005; 28: 385–407.
2. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al. For the Prospective Studies Collaboration. Age–specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: A meta–analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. // Lancet 2002; 360: 1903–1913.
3. EI Fakiri F., Bruijnzeels M.A., Hoes A.W. Prevention of cardiovascular disease: focus on modifiable cardiovascular risk. // Heart 2006; 92 (6): 741–745.
4. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. // J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
5. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D. et al. The relevance of tissue angiotensin– converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. // Am J Cardiol 2001; 88 (Suppl L): 1–20.
6. Dahlоf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. // Lancet 2002; 359: 995–1003.
7. Life–invegtigation.
8. Viberti G., Wheeldon N.M. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure–independent effect. // Circulation 2002; 106: 672–678.
9. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Effect of inhibitors of the rennin–angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta–analysis. // Lancet 2005; 366: 2026–2033.
10. Turnbull F., Neal B., Algert C. et al. Effects of different blood pressure–lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. // Arch Intern Med. 2005; 165: 1410–1419.
11. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. // Lancet 2004; 363: 2022–2031.
12. Mochizuki S., Dahlof B., Shimizu M. et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study) a randomized, open–label, blinded endpoint morbidity–mortality study. // Lancet 2007; 369: 1431–1439.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak