Предварительное лечение аторвастатином улучшает результаты чрескожных оперативных вмешательств у больных с острыми коронарными синдромами.Результаты рандомизированного исследования ARMYDA–ACS

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 03.11.2007 стр. 1719
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Патти Г., Пашери В., Колонна Г. Предварительное лечение аторвастатином улучшает результаты чрескожных оперативных вмешательств у больных с острыми коронарными синдромами.Результаты рандомизированного исследования ARMYDA–ACS // РМЖ. 2007. №23. С. 1719

Исследование ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) показало [1], что предварительное лечение аторвастатином в течение 7 дней снижает риск развития инфаркта миокарда во время проведения чрескожных оперативных вмешательств (ЧОВ) у пациентов со стабильной стенокардией на 81%. Этот эффект может быть частично объяснен ослаблением активации эндотелия [2]. Эффективность аторвастатина у пациентов с острыми коронарными синдромами (ОКС), которым проводятся ранние ЧОВ, не изучена. В то же время данные исследований [3] показывают, что у больных с ОКС, которые уже получали статины до операции, отмечается меньшая частота некроза миокарда во время вмешательства и более высокая выживаемость при отсутствии кардиологических осложнений в течение 6 месяцев после него. Следует отметить, что пациенты, включенные в эту работу, получали различные препараты из группы статинов в разных дозах. Кроме того, длительноть приема была неизвестна, и данные не были подтверждены в рандомизированных исследованиях.

В связи с этим группа исследователей из ARMYDA [1,2,4,5] провела рандомизированное, плацебо–кон­тролируемое исследование, в котором оценивалось действие предварительного лечения определенным препаратом из группы статинов на клинические исходы в течение 30 дней после ЧОВ у больных с ОКС.
Методы
Обследованные больные и дизайн исследования. Исследование ARMYDA–ACS (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage During Angioplasty– Acute Coronary Syndromes) является многоцентровым, рандомизированным, проспективным, двойным слепым и проводится в трех итальянских клиниках (университете Campus Bio–Medico в Риме, больнице Vito Fazzi в Лечче и университете La Sapienza в Риме) (рис. 1). Критериями включения являлись наличие ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST), которые были направлены для проведения ранней (до 48 часов от начала заболевания) коронарной ангиографии. К критериям исключения относились инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, ОКС без подъема сегмента ST при наличии факторов повышенного риска, указывающих на необходимость выполнения экстренной коронарной ангиографии [6], повышение уровня печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы), фракция выброса левого желудочка менее 30%, почечная недостаточность при уровне креатинина более 3 мг/дл, наличие в анамнезе заболеваний печени или мышц, а также лечение статинами ранее или на момент поступления. В период с 3 января 2005 г. по 21 декабря 2006 г. был предварительно обследован 771 пациент, соответствовавший критериям включения, 451 из них был исключен в связи с приемом статинов, 41 – в связи с наличием необходимости в экстренном вмешательстве, 43 – в связи с маленькой фракцией выброса, 30 – в связи с наличием противопоказаний к лечению статинами (заболевания печени или мышц) и 15 – в связи с наличием почечной недостаточности. Под­ходящие для исследования больные (n=191) были рандомизированы на получение плацебо или аторвастатина (нагрузочная доза 80 мг, в среднем, за 12 часов до коронарной ангиографии, в дальнейшем еще 40 мг примерно за 2 часа до операции). Пациенты были разделены на группы с применением электронной программы, данные которой были разосланы во все 3 центра. После коронарной ангиографии 20 пациентов (по 10 из каждой группы), которым не выполняли ангиопластику, были исключены из исследования (8 получали медикаментозное лечение, а 12–ти были проведены открытые оперативные вмешательства). Таким образом, в окончательный анализ был включен 171 пациент (86 получали аторвастатин и 85 – плацебо) со значительным поражением коронарных сосудов, которое было причиной клинических проявлений и по поводу которого сразу после ангиографии были выполнены ЧОВ.
Все операции проводились по стандартной методике. В соответствии с протоколом пациенты получали перед операцией ацетилсалициловую кислоту (АСК) (100 мг/сут.) и клопидогрел в дозе 600 мг (не позднее чем за 3 часа до операции) [4].
Решение о необходимости назначения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa принимал оперирующий хирург. До операции пациенты также получали гепарин в форме внутривенной инфузии с целью достижения показателя времени свертывания более 300 с (при отсутствии лечения ингибитором гликопротеина IIb/IIIa) и от 200 до 300 с при наличии подобного лечения. Операцию считали успешной при уменьшении сужения до 30% и менее от просвета сосуда. После ЧОВ больные принимали АСК постоянно в дозе 100 мг в сутки, клопидогрел – в течение не менее 6 месяцев в дозе 75 мг/ сут. Кроме того, после операции все пациенты получали аторвастатин в дозе 40 мг/ сут. независимо от того, что они принимали до вмешательства.
У 171 пациента до и через 8 и 24 часа после ЧОВ брали анализ крови на креатинкиназу МВ, тропонин I и миоглобин, в дальнейшем исследования проводили при наличии симптомов, указывающих на ишемию миокарда. Уровни креатинкиназы МВ, тропонина I и миоглобина оценивали с помощью системы Access 2 (Beckman Coulter, Brea, California) [7]. В качестве верхних границ нормальных значений были приняты показатели на уровне 99‰ в здоровой популяции % с погрешностью менее 10% согласно совместным рекомендациям European Society of Cardiology и American College of Cardiology [8]. Нормальными являлись значения ?4 нг/мл для креатинкиназы МВ, ?0,08 нг/мл для тропонина I и 80 нг/мл для миоглобина. Также была оценена концентрация С–реактивного белка (СРБ) до и через 8 и 24 часа после вмешательства. Уровень СРБ изучали с применением ультрачувствительной системы Kriptor (Brahms, Hennigsdorf/Berlin, Germany) с пределом измерения 0,06 мг/л. Повторное обследование через 1 ме­сяц было проведено амбулаторно. Все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании. Иссле­дование было одобрено местными контролирующими органами и не спонсировалось какими–либо организациями.
Оценивавшиеся исходы. Основным исходом, оценивавшимся в рамках исследования ARMYDA–ACS, являлось развитие тяжелых сердечно–сосудистых ос­ложнений (ТССО) (смерть, инфаркт миокарда, реваскуляризация сосудов) в течение 30 дней после операции. У пациентов с нормальными уровнями креатинкиназы МВ до операции диагноз инфаркта миокарда устанавливали при повышении концентрации этого фермента более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы согласно рекомендациям Совместного комитета European Society of Cardiology/American College of Cardiology по переоценке критериев установки диагноза инфаркта миокарда в условиях клинических исследований, включающих оперативные вмешательства на сердце [1,8]. У пациентов с повышенными исходными значениями креатинкиназы инфаркт миокарда устанавливали при увеличении концентрации данного фермента более чем в два раза по сравнению с исходной [9]. Рева­скуляризация сосудов включала выполнение аор­то–ко­ронарного шунтирования или повторное ЧОВ.
Вторичными оценивавшимися исходами в настоящем исследовании являлись: 1) любое повышение маркеров повреждения миокарда (креатинкиназа МВ, тропонин I, миоглобин) выше верхней границы нормы после операции и 2) изменения концентрации СРБ.
Статистический анализ. Учитывая, что ожидаемая частота ТССО в течение 30 дней составляла 13% в группе плацебо [4] и согласно результатам исследования ARMYDA [1] можно было предположить снижение риска развития ТССО на 81% среди получавших аторвастатин (при n=171 статистическая значимость – 80%, альфа – 0,05). Это улучшение сходно с отмеченным в работе, свидетельствующей о значительном снижении частоты ТССО после ЧОВ по поводу острого коронарного синдрома у пациентов, уже получающих статины (отношение шансов 0,20) [3]. Количественные показатели в группах сравнивались с применением t теста для значений с нормальным распределением и теста Mann– Whitney в других случаях. Показатели частоты сравнивали с применением теста Fisher, если частота не превышала 5%, или же с помощью теста chi–square (скорректированного по Yates). Значения отношения шансов и 95%–го доверительного интервала при оценке риска развития исходов рассчитывали с применением логистической регрессии. При использовании одновариантной модели сначала оценивали следующие параметры: возраст, пол, центр, в котором был включен больной, применение b–бло­каторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, наличие диабета, дислипидемии, артериальной гипертензии, курения, фракцию выброса левого желудочка, форму поражения сосудов (A/B1 vs. B2/C), наличие вмешательства на нескольких сосудах, длину стента, диаметр стента, применение прямого стентирования, длительность балонного расширения и применение высокого давления для последующего расширения. Пока­затели со значениями p<0,15 были в дальнейшем включены в многовариантный анализ. Анализ выживаемости без осложнений был проведен по методу Kaplan–Meier. Значения представлены в форме среднее ± стандартное отклонение (СО). Все расчеты проведены с применением программы SPSS 12.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois), достоверными считали значения р<0,05.
Результаты
Обследованная группа. Демографические и клинические характеристики пациентов, получавших аторвастатин и плацебо представлены в таблицах 1 и 2, соот­ветственно. Обе группы были сходны по возрасту, полу, наличию факторов сердечно–сосудистого риска, клиническим проявлениям заболевания, функции левого желудочка, уровням креатинина крови, среднему времени, прошедшему от начала заболевания до вмешательства и медикаментозного лечения, форме поражения сосудов, особенностям операции, применению стентов, их диаметру и длине, а также по введению ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa во время операции. Следует отметить, что больные, получавшие ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa значительно чаще страдали сахарным диабетом, имели инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, поражения в области бифуркации и большую протяженность бляшек, кроме того у них чаще выполнялось вмешательство на нескольких сосудах. Эти препараты вводили запланированно в 60% случаев и незапланированно в 40%. Операция была успешной у 171 пациента, у 4–х (по 2 из каждой группы) имело место нарушение восстановления микроциркуляции в пораженном миокарде, устраненное на фоне внутри­коронарного введения нитратов и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa. Ни у одного из пациентов не было отмечено существенного (>2 мм) уменьшения диаметра соседних сосудов во время операции. Повышение уровня печеночных ферментов отмечалось у одного пациента, получавшего аторвастатин, который в дальнейшем был отменен у данного больного.
Первичные конечные точки. Основные оценивавшиеся исходы устанавливались на 30–й день после операции (табл. 3). В общей сложности смерть, инфаркт миокарда и реваскуляризация сосудов имели место у 5% пациентов (4 из 86) в группе аторвастатина и у 17% (14 из 85) в группе плацебо (p<0,01). Наиболее частым ТССО в течение первого месяца был инфаркт миокарда (5% vs. 15%, p<0,04). Ни один больной не умер, острая окклюзия сосуда, связанная с рассечением его стенки, выявлена у 1 пациента (2%) из группы плацебо на следующий день после операции и была успешно излечена в результате повторного вмешательства и установки стента, у данного больного не было повышения уровня креатинкиназы МВ, достаточного для установки диагноза инфаркта миокарда. Кривые Kaplan–Meier подтвердили существенно лучшую выживаемость без осложнений в течение 30 дней у больных, получавших аторвастатин (рис. 2).
Вторичные конечные точки. Количество пациентов с повышением уровней сердечных маркеров до операции было сходным в обеих группах (креатинкиназа МВ 5% vs. 8%, p=0,52; тропонин I 35% vs. 33%, p=0,92; миоглобин 29% vs. 26%, p=0,77). После ЧОВ количество больных с повышением уровня креатинкиназы МВ и тропонина I было значительно меньшим среди получавших аторвастатин (креатинкиназа MB 7% vs. 27%, p=0,001, тропонин I 41% vs. 58%, p=0,039); в то же время различий в количестве пациентов с повышением уровня миоглобина после операции между группами отмечено не было (45% vs. 42%, p=0,81). Распре­деление значений концентраций креатинкиназы МВ и тропонина I в обеих группах представлено на рисунке 3.
Уровни СРБ в группах не различались как до (7,8±18 мг/л среди получавших аторвастатин vs. 4,8±13 мг/л среди получавших плацебо, p=0,21), так и после ЧОВ (10±8 мг/л vs. 7,5±13 мг/л, p=0,13), однако среднее процентное увеличение концентрации СРБ по сравнению с исходными значениями было достоверно меньшим в группе аторвастатина (63±114% vs. 147±274%, p=0,01).
Многовариантный анализ. Многовариантный анализ (рис. 4) показал, что предварительное лечение аторвастатином являлось независимым прогностическим фактором снижения риска развития ТССО в течение 30 дней (отношение шансов 0,12, 95%–й доверительный интервал от 0,05 до 0,50; p=0,004) у пациентов с необходимостью введения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa во время операции (и больных с фракцией выброса левого желудочка менее 40%) был повышен риск осложнений. Лечение бета–блокаторами или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента до ЧОВ не приводило к снижению риска развития осложнений.
Обсуждение
ARMYDA–ACS является рандомизированным исследованием, показавшим, что кратковременное предварительное лечение аторвастатином снижает частоту сердечно–сосудистых осложнений у пациентов с ОКС, которым выполняются ранние ЧОВ, и прежде всего это обусловлено значительным снижением частоты развития инфарктов миокарда.
Проведенные ранее рандомизированные исследования показали, что длительное лечение статинами улучшает прогноз у пациентов с гиперхолестеринемией и со стабильной стенокардией [10,11], в то же время данных об эффектах статинов при ОКС существенно меньше. Исследования, проведенные среди больных с острым инфарктом миокарда, показали, что назначение статинов в течение 24 часов от начала заболевания позволяет существенно снизить риск развития ранних осложнений, уменьшает размеры инфаркта и повышает выживаемость [12,13]. Нерандоми­зи­ро­ванные исследования раннего назначения статинов у пациентов с различными ОКС дали противоречивые результаты. В нескольких работах [14,15] было показано снижение числа сердечно–сосудистых осложнений, однако проведенный недавно анализ (n=12365 пациентов) не выявил каких–либо преимуществ в отношении смертности, развития инфаркта миокарда или его рецидивирования в течение 90 дней наблюдения [16]. Кроме того, ме­та–анализ, включивший 12 рандомизированных исследований по сравнению эффективности раннего (первые 14 дней) назначения статинов и плацебо (или стандартного лечения) по снижению частоты осложнений в течение 4–х месяцев, показал, что статины не снижают частоту смерти, инфаркта миокарда или инсульта, хотя отмечалась тенденция к снижению частоты нестабильной стенокардии [17]. Следует отметить, что этот мета–анализ преимущественно включал пациентов, получавших консервативное лечение без оперативных вмешательств в ранние сроки.
Рандомизированной исследование ARMYDA показало клиническую эффективность предварительного ле­чения статинами пациентов с выполненными ЧОВ. Однако это исследование включало пациентов только со стабильной стенокардией и по протоколу (предварительное лечение аторвастатином в течение недели) в нем не могли участвовать больные с нестабильной стенокардией, нуждающиеся в раннем инвазивном лечении. В связи с этим группа авторов ARMYDA разработала исследование ARMYDA–ACS, целью которого было определение, приводит ли введение нагрузочной дозы аторвастатина к улучшению клинических исходов у пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST) и выполненными ЧОВ. Многовариантый анализ показал снижение риска развития ТССО в течение первого месяца на 88% среди больных, получавших препарат. Данный показатель значительно превышает таковые в других крупных исследованиях по изучению применения больших доз статинов при ОКС (следует отметить, что больным в этих работах не проводили ранних ЧОВ). Речь идет об исследованиях MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering; снижение риска первичных конечных точек на 16%) [18], A to Z (от Aggrastat до Zocor; снижение риска на 25%) [19] PROVE– IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy; снижение риска на 28%) [20], в которых период наблюдения был более длительным, чем в настоящей работе. Наше исследование показало снижение на 70% частоты инфаркта миокарда. Согласно этим данным 10?пациентов должны получать аторвастатин для того, чтобы был предотвращен один случай инфаркта. Следует отметить, что мы отметили существенное уменьшение степени поражения согласно уровням сердечных маркеров после операции (креатинкиназы МВ и тропонина I).
Возможные механизмы протективного действия аторвастатина не вполне ясны, однако маловероятно, чтобы они были связаны со снижением уровня холестерина [21]. Экспериментальные данные указывают на существование различных, не связанных с жировым обменом эффектов аторвастатина, таких как улучшение эндотелиальной функции [22], расширение мелких коронарных сосудов [23], а также прямое антитромботическое действие [24]. Болюсное введение аторвастатина также снижало размеры инфаркта в экспериментальном исследовании у мышей, оказывая прямое защитное действие на миокардиоциты [25]. И, наконец, проспективный субанализ пациентов из исследования ARMYDA показал существенное снижение выраженности послеоперационного повышения молекул адгезии среди получавших аторвастатин [2]. Кроме того, противовоспалительное действие статинов подтверждено данными, полученными как in vitro [26], так и in vivo [27]. У пациентов с ОКС аторвастатин существенно снижал уровень СРБ в период острой фазы [28,29] и уменьшал в дальнейшем выраженность воспаления [30]. В настоящем исследовании аторвастатин не снижал послеоперационного роста значений СРБ среди всех обследованных, однако подобный эффект имел место среди пациентов с исходным повышением этого маркера. Это поазывает на то, что противовос­палительные эффекты аторвастатина более выражены у пациентов с исходной склонностью к воспалению. Наше исследование включало пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, нуждавшихся в инвазивном лечении, в связи с чем полученные результаты не могут быть непосредственно перенесены на пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST или же на больных с нестабильной стенокардией, получающих медикаментозное или открытое оперативное лечение. И, наконец, пациенты, уже принимавшие статины, были исключены согласно дизайну исследования, и неясно, будет ли у этих больных иметь место подобный положительный эффект. Следует отметить, что при исследованиях ишемии и реперфузии на животных протективный эффект аторвастатина в отношении повреждения миокарда угасал при длительном лечении, однако он мог быть возобновлен при введении больших доз препарата непосредственно перед развитием ишемии с последующей реперфузией [31].
В исследовании ARMYDA–ACS лишь 24% пациентов получали лечение антагонистами гликопротеина IIb/IIIa, что связано с принципами лечения, применявшимися в тех центрах, где проводили данную работу. В то же время все пациенты получали 600 мг клопидогрела перед операцией. Эффективность аторвастатина не была связана с применением ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa; при этом у пациентов, нуждавшихся в данных препаратах, была отмечена значительно более высокая частота развития осложнений в течение 30 дней, что, по–видимому, связано с наличием у них большего числа факторов риска. С другой стороны, 5%–я частота встречаемости инфаркта миокарда среди больных, получавших лечение аторвастатином в исследовании ARMYDA–ACS, аналогичная таковой у менее тяжелых больных из исследования ARMYDA может объясняться протективным действием более высоких доз клопидогрела [4].
Таким образом, настоящее исследование показывает, что кратковременное предварительное лечение аторвастатином перед ЧОВ улучшает клинический исход у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без подъема сегмента ST. Если эти данные будут подтверждены в более масштабных рандомизированных исследованиях, они могут стать основанием для применения больших доз статинов у пациентов с ОКС и ранним инвазивным лечением.

Реферат подготовлен В.В. Иремашвили по материалам статьи Patti G, Pasceri V, Colonna G. et al.
«Atorvastatin Pretreatment Improves Outcomes
in Patients With Acute Coronary Syndromes Undergoing
Early Percutaneous Coronary Intervention».
Journal of the American College of Cardiology,
2007, Vol. 49, No.12.











Литература
1. Pasceri V, Patti G, Nusca A, Pristipino C, Richichi G, Di Sciascio G, ARMYDA Investigators. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: results from the ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) study. Circulation 2004;110:674 –8.
2. Patti G, Chello M, Pasceri V, et al. Protection from procedural myocardial injury by atorvastatin is associated with lower levels of adhesion molecules after percutaneous coronary intervention: results from the ARMYDA–CAMs (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty—Cell Adhesion Molecules) sub–study. J Am Coll Cardiol 2006;48:1560 –6.
3. Chang SM, Yazbek N, Lakkis NM. Use of statins prior to percutaneous coronary intervention reduces myonecrosis and improves clinical outcome. Catheter Cardiovasc Interv 2004;62:193–7.
4. Patti G, Colonna G, Pasceri V, Lassandro Pepe L, Montinaro A, Di Sciascio G. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from the ARMYDA–2 (Antiplatelet Therapy for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) study. Circulation 2005;111:2099 –106.
5. Patti G, Chello M, Candura D, et al. Randomized trial of atorvastatin for reduction of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery: results of the ARMYDA–3 (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Dysrhythmia After Cardiac Surgery) study. Circulation 2006;114:1455– 61.
6. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA, et al., the Task Force on the Management of Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST–segment elevation. Eur Heart J 2002;23:1809 –40.
7. Uettwiller–Geiger D, Wu AH, Apple FS, et al. Multicenter evaluation of an automated assay for troponin I. Clin Chem 2002;48:869 –76.
8. Alpert JS, Thygesen K, Antman E, Bassand JP. Myocardial infarction redefined—a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 2000;36:959 –69.
9. Fox KAA, Poole–Wilson PA, Henderson RA, et al. Interventional versus conservative treatment for patients with unstable angina or non–ST–elevation myocardial infarction: the British Heart Foundation RITA 3 randomised trial. Randomized Intervention Trial of unstable Angina. Lancet 2002;360:743–51.
10. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383– 89.
11. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;333: 1301–7.
12. Stenestrand U, Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1–year survival. JAMA 2001;285:430 –6.
13. Fonarow GC, Wright RS, Spencer FA, et al. Effect of statin use within the first 24 hours of admission for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality. Am J Cardiol 2005;96:611– 6.
14. Aronow HD, Topol EJ, Roe MT, et al. Effect of lipidlowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. Lancet 2001;357:1063– 8.
15. Spencer FA, Allegrone J, Goldberg RJ, et al. Association of statin therapy with outcomes of acute coronary syndromes: the GRACE study. Ann Intern Med 2004;140:857– 66.
16. Newby LK, Kristinsson A, Bhapkar MV, et al. Early statin initiation and outcomes in patients with acute coronary syndromes. JAMA 2002;287:3087–95.
17. Briel M, Schwartz GG, Thompson PL, et al. Effects of early treatment with statins on short–term clinical outcomes in acute coronary syn–dromes: a meta–analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006;295:2046 –56.
18. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285: 1711–8.
19. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs. a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. Phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004;292:1307–16.
20. Ray KK, Cannon CP, McCabe CH, et al. Early and late benefits of high–dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes. Results from the PROVE IT–TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol 2005;46:1405–10.
21. Ray KK, Cannon CP. Early time to benefit with intensive statin treatment: could it be the pleiotropic effects? Am J Cardiol 2005;96: 54F–60F.
22. Wassmann S, Faul A, Hennen B, Sheller B, Bohm M, Nickenig G. Rapid effect of 3–hydroxy–3–methylglutaryl coenzyme A reductase inhibition on coronary endothelial function. Circ Res 2003;93:e98 – 103.
23. Hinoi T, Matsuo S, Tadehara F, Tsujiyama S, Yamakido M. Acute effect of atorvastatin on coronary circulation measured by transthoracic Doppler echocardiography in patients without coronary artery disease by angiography. Am J Cardiol 2005;96:89 –91.
24. Sanguigni V, Pignatelli P, Lenti L, et al. Short–term treatment with atorvastatin reduces platelet CD40 ligand and thrombin generation in hypercholesterolemic patients. Circulation 2005;111:412–9.
25. Bell RM, Yellon DM. Atorvastatin, administered at the onset of reperfusion, and independent of lipid lowering, protects the myocar–dium by up–regulating a pro–survival pathway. J Am Coll Cardiol 2003;41:508 –15.
26. Pasceri V, Cheng JS, Willerson JT, Yeh ET. Modulation of C–reactive protein–mediated monocyte chemoattractant protein–1 induction in endothelial cells by anti–atherosclerotic drugs. Circulation 2001;103: 2531–4.
27. Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM, PRINCE Investiga–tors. Effect of statin therapy on C–reactive protein levels: the pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA 2001;286:64 –70.
28. Correia LC, Sposito AC, Lima JC, et al. Anti–inflammatory effect of atorvastatin (80 mg) in unstable angina pectoris and non–Q–wave acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2003;92:298 –301.
29. Macin SM, Perna ER, Farias EF, et al. Atorvastatin has an important acute anti–inflammatory effect in patients with acute coronary syndrome: results of a randomized, double–blind, placebo–controlled study. Am Heart J 2005;149:451–7.
30. Kinlay S, Schwartz GG, Olsson AG, et al., Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. High–dose atorvastatin enhances the decline in inflammatory markers in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL study. Circulation 2003;108:1560 –6.
31. Mensah K, Mocanu MM, Yellon DM. Failure to protect the myocardium against ischemia/reperfusion injury after chronic atorvastatin treatment is recaptured by acute atorvastatin treatment: a potential role for phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten? J Am Coll Cardiol 2005;45:1287–91.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak